SU1648248A3 - Способ разделени смеси @ - и @ -энантиомеров 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола - Google Patents
Способ разделени смеси @ - и @ -энантиомеров 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола Download PDFInfo
- Publication number
- SU1648248A3 SU1648248A3 SU884356076A SU4356076A SU1648248A3 SU 1648248 A3 SU1648248 A3 SU 1648248A3 SU 884356076 A SU884356076 A SU 884356076A SU 4356076 A SU4356076 A SU 4356076A SU 1648248 A3 SU1648248 A3 SU 1648248A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- enantiomers
- receptors
- mixture
- enantiomer
- separation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title abstract 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims abstract 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001067541 Lorma Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических веществ, в частности разделени смеси d- и 1-энантиомеров 4- - Јl - (2,3-диметилфенил ) этил -1 Н-имида- зола, вл ющихс селективными сильнодействующими стимул торами (-рецептора . Цель - получение более активных энантиомеров указанного вещества. Разделение рацемата ведут обработкой его оптически активной ()-винной кислотой с последующей фракционной кристаллизацией. Эти услови позвол ют получить d- и 1-стереоизомеры, имеющие более высокие, чем рацемат, селективность и потенцию Јг -рецепторов . 1 з.п. ф-лы, 7 табл.
Description
Изобретение относитс к способу получени новых оптических изомеров 4- - JJ -(2,3-диметилфенил)этил -1Н-имида- зола (медетомидина), который известен как селективный сильнодействующий стимул тор -рецептора.
Цель изобретени - получение d- и 1-энантиомеров медетомидина, значительно повышающих &2-селективность и потенцию $2 РеЦепт°Ров по сравнению с рацематом медетомидина.
Пример. 14 г медетомидина (основание ) раствор ют в 50 мл метанола. 10,5 г (+)-винной кислоты раствор ют в 50 мл метанола. Растворы смешивают и растворитель упаривают до объема 50 мл. Смесь помещают в лед ную баню и получают 9 г осадка белого цвета. Осадок суспендируют в 25 мл этанола, смесь подвергают в течение
14 мин воздействию ультразвука и отфильтровывают , Осадок раствор ют в смеси 20 мл абсолютного спирта и 60 мл метанола при нагревании на паровой бане. 5 г осадка (степень ротации +55°) получают после охлаждени . После перекристаллизации из 60 мл метанола получают 4,1 г продукта со степенью ротации +60°. Перекристаллизацию повтор ют до тех пор,пока степень ротации не перестает возрастать . Тартрат d-энантиомера раствор ют в воде, раствор подщелачивают и d-энантиомер раствор ют в органическом растворителе, например ди- хлорметан или диэтиловый эсЪир. Степень ротации d-энантиомера в Лорме основани равна +75 . 1-знантиомер может быть выделен из маточного раствора , d- и 1-энантиомеры медетоми
дина вл ютс селективными и сильнодействующими стимул торами о -рецепторов .
Адренергические рецепторы вл ютс физиологически важными св зующими участками, специфичными по отношению к норадреналину и адреналину и расположены на поверхности клеточных мембран . Адреноцепторы симпатической нервной системы классифицируют как два различных субтипа - альфа (00 и бета (А) рецептора, которые далее могут быть подразделены на субгруппы, а именно #, и о(ги f}, и /}2 Среди этих рецепторов ft,, (Ьги в основном локализуютс постсинаптически на поверхности, например, гладкой мышцы и, таким образом, вли ют на контрактацию или релаксацию гладкой мышцы в это же врем О -рецепторы в основном локализуютс пресинапти- чески на окончани х норадренергиче- 1ских нервов. Если (Xg -рецепторы сти- |мулируютс норадреналином в физиоло- гических услови х, то освобождение норадреналина приводит к понижению активности (2 РеДепт°Р°в т.е. в данном случае наблюдаетс отрицательна обратна св зь. Этот феномен от- рицательной обратной св зи может быть также вызван некоторыми синтетическими о 2 стимУл т°Рами подобными меде- томидину, и некоторыми близкими ему производными.
R экспериментах на животных предлагаемые d- и 1-энантиомеры, особенно d-энантиомер, показали себ ,как вещества, значительно повышающие -селективность и потенцию -рецепт ров по сравнению с рацематом (т.е. медетомидином), d-энантиомер может иметь значение в качестве, например, препарата, обладающего седативно- анальгетическим действием, антидепрессанта , ср едства, понижающего давление . Кроме того, он может быть использован в качестве фармакологического инструмента при изучении физиологии и фармакологии #2-адреноцеп- тов.
Фармакологическую активность предлагаемых соединений определ ют следующим образом.
Стимулирование альфа -2 in vitro.
-стимулирование определ ют на изолированных, электрически стимулируемых препаратах, выделенных из сосудов мышей. В данной модели (-сти
мул тор способен блокировать мышечную контрактацию, индуцированную электричеством , благодар активации -адреноцепторов пресинаптических и, таким образом, привод к снижению вли ни секреции на двигательный нерв. В качестве образца используют известные Йг-стимул торы: детомидин, медетомидин и клонидин. Результаты приведены в табл.1, в которой эффект стимулировани -рецептора представлен выражением рР2 (отрицательный логарифм мол рной концентрации соединени , вызывающей 50% максимума инги- бировани ).
Результаты, представленные в табл.1, показывают, что d-энантиомеру медетомидина принадлежит верхний предел активности стимулировани (Xj-рецепторов . По сравнению с другими препаратами d-энантиомер про вл ет повышенную активность в стимулировании --рецепторов.
Таблица 1
Соединение
(-стимулирование in vicro (сосуды из р1)2-мьппей)
9,3
6,0 (частичный
стимул тор)
9,0
8,5
8,5
#г WJ -селективность. Селективность d-энантиомера как .стимул тора й/г-рецепторов изучают в опытах по св зыванию рецепторов с использованием мозговых мембран крыс. Способность d-изомера и базисных со- |едннений конкурировать с Н-клониди- ном (дл Лг-рецепторов) и с % (tff- -празосином (дл 0(t -рецепторов) изучают по известной методике. Результаты этого тестировани представлены в табл.2, в которой способность изученных препаратов конкурировать с 3Н-клонидином и Н-празосином за св зывание выражена величиной 1С 50 (мол рна концентраци конкурирующего лиганда, необходима дл замещени 50% радиактивного лиганда).
Таблица
наполовину самопроизвольна подвр ж- .ность у мышей.
Таблица 4
1,2
46 3,3
3,7
6,4
55019 45849
189975 16700
232 6200
4129 5060
65 969
Приведенные в табл.2 результаты свидетельствуют об экстремальной селективности энантиомера как стимул тора (Х -рецепторов в сравнении с ме- детомидином и другими базисными соединени ми .
Седативно-анальгетические эффекты
Седативно-анальгетические свойств . предлагаемых препаратов изучают путем тестировани спонтанной подвижности и мышечных судорог у мышей . Спонтанную подвижность мышей и крыс измер ют с использованием прибора , определ ющего Ahimex-активност Тестируемые соединени ввод т за 30 мин до 2-минутных периодов измерени интраперитониально.
При изучении воздействи соединений на мышечные судороги соединени и соль ввод т крысам под лопатку и через 45 мин ввод т 1 мл 1%-ной уксусной кислоты интраперитониально.. Число судорог записывают через каждые 25 мин (Kascer et al., Tred. Proc. 1j3, 412, 1959). Результаты приведены в табл.3 и 4.
ветствует дл изученных соединений той концентрации,при которой падает
Примеча ние. КП-- соответствует дл изученных соединений той концентрации, при которой происходит падение судорожных сокращений, вызываемое у мышей уксусной кислотой, в два раза.
Результаты, приведенные в табл.3 и 4, свидетельствуют о том, что d- -энантиомер обладает, по сравнению с рацеметом (медетомидином) и другими родственными препаратами, повышенными седатично-анальгетическими свойствами . Седативно-анальгетический эффект медетомидина обусловлен d-энантиоме- ром.
Анксиолитический эффект
Анксиолитическое действие предлагаемых соединений изучают по известной методике: изучаетс способ экспло- рации свободных и св занных лап у крысы в подвешенном t-лабиритне. увеличивают относительную эксп- лорацию свободных лап. Крысу помещают в центр с-лабиринта и в течение 5 мин 40 записывают число открытых и закрытых (свободных и св занных) выходов. Результаты приведены в табл.5.
Таблиц
45
Результаты, приведенные в табл.5, свидетельствуют о том, что d-энанти
7164
омер в тесте с подвешенным t-лаби- ринтом обнаруживает анксиолитическое действие.
Чувство тревоги (состо ние страха), св занное с симптомами отвода, вызы- ваетс норадренергической сверхактивностью . Вследствие этого такие симп- ,томы можно легко устранить (излечить) с помощью лекарственных препаратов, снижающих уровень норадреналина, например клонидина. Эксперименты, проведенные на крысах, показывают, что d-энантиомер способен снижать выделение норадреналина и, таким образом, укрепл ть симпатический нерв как периферической , так и центральной нервной системы. Это продесмонтировано путем измерени после введени с1 энаитиомера CSF-концентраций MHPG- SO/j (основного метаболита центрального норадреналина) у крыс. Результаты приведены в табл,6.
Таблица
CSF MHPO-SOf, % к контролю (4 ч после введени d-энантиомер а)
100 -10 -20 -30 -65
Антигипертензивный эффект.
Способность предлагаемых соединений понижать давление изучают следующим образом.
Крыс Sprague-Dauleg нормального веса вначале подвергают анестезии с помощью уретана. После этого бедерную артерию св зывают полиэтиленовой труб кой с датчиком кров ного давлени .После этого тестируемое соединение ввод т в бедерную вену и регистрируют с помощью записывающего устройства давление крови и частоту пульса. Антигипертензивный эффект d-энантиоме- ра на анастезированных крысах приведен в табл.7.
i
Результаты, представленные в
табл.7, показывают, что d-энантиомер обладает рко выраженным антигиперТаблица 7
-
5
5
0
0
5
0
45
0
5
тензивным и брадикардическим действием .
d- и 1-энантиомеры и их нетоксичные , фармацевтически приемлемые кислые соли присоединени или смеси на их основе можно вводить парэнтераль- но, внутривенно или орально. Эффективное количество соединени сочетают с подход щим фармацевтически приемлемым носителем. Эффективное количество - такое количество, которое приводит к желательному эффекту, не вызыва побочных влений. Точное количество , используемое в конкретных ситуаци х , зависит от многочисленных факторов: метод введени , тип млекопитающего , услови ,в которых используетс производное и другие, а также от структуры производного.
Фармацевтически приемлемые носители , которые используютс с предлагаемыми соединени ми, могут быть жидкими , твердыми и обычно выбираютс в зависимости от планируемого способа введени лекарства. Так, например, твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, а жидкие носители включают воду, сироп, оливковое и арахисовое масла. Дл тех, кто работает в области приготовлени лекарственных препаратов, хорошо известны и другие подход щие носители. Сочетание производного и соответствующего носител может привести к созданию большого числа разнообразных фармацевтически приемлемых форм: таблетки, капсулы, растворы, пыльца , эмульсии и порошки.
Claims (2)
1. Способ разделени смеси d- и 1-энантиомеров 4- 1-(2,3-диметилфе- нил )этил Т-1Н-имидазола9 отличающийс тем, что рацемический 4-JJ-(2,3-диметилфенил)-1-этил -имидазол обрабатывают оптически актив-
2. Способ поп.1, о т л и ч а - ной кислотой с последующим разделе- ю щ и и с тем, что в качестве нием смеси диастереоизомерных солей оптически активной кислоты испольпутем фракционной кристаллизации.5 3УЮТ (+)-винную кислоту.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LV930435A LV5241A3 (lv) | 1987-07-16 | 1993-05-28 | enantiomeru maisijuma sadalisanas metode 4-Ú1-(2,3-dimetilfenil)etil¾-1h-imidazola d- un l- |
| LTRP761A LT2214B (lt) | 1987-07-16 | 1993-07-07 | 4-(1-(2,3-dimetilfenil) etil) -h-imadazolo d-ir 1-enantiomeru misinio atskyrimo budas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716803A GB2206880B (en) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Optical isomers of an imidazole derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1648248A3 true SU1648248A3 (ru) | 1991-05-07 |
Family
ID=10620775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884356076A SU1648248A3 (ru) | 1987-07-16 | 1988-06-28 | Способ разделени смеси @ - и @ -энантиомеров 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910214A (ru) |
| EP (1) | EP0300652B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0625138B2 (ru) |
| KR (1) | KR940007311B1 (ru) |
| CN (1) | CN1022323C (ru) |
| AT (1) | ATE71941T1 (ru) |
| AU (1) | AU600839B2 (ru) |
| BG (1) | BG60473B2 (ru) |
| CA (1) | CA1337659C (ru) |
| CY (2) | CY1787A (ru) |
| DD (1) | DD281807A5 (ru) |
| DE (2) | DE3867945D1 (ru) |
| DK (1) | DK165788C (ru) |
| ES (1) | ES2038757T3 (ru) |
| FI (1) | FI95375C (ru) |
| GB (1) | GB2206880B (ru) |
| GR (1) | GR3003878T3 (ru) |
| HK (1) | HK56094A (ru) |
| HU (1) | HU198693B (ru) |
| IE (1) | IE60456B1 (ru) |
| IL (1) | IL87076A0 (ru) |
| LU (1) | LU91010I2 (ru) |
| NL (1) | NL300117I2 (ru) |
| NO (2) | NO170579C (ru) |
| NZ (1) | NZ225362A (ru) |
| PT (1) | PT88013B (ru) |
| SU (1) | SU1648248A3 (ru) |
| UA (1) | UA5560A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA885134B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2743999C2 (ru) * | 2016-07-22 | 2021-03-01 | Юниверсите Де Руан | Способ разделения солей баклофена |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2215206B (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| US5124157A (en) | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB2281206A (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-01 | Orion Yhtymae Oy | Use of dexmedetomidine |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| IN187238B (ru) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| US5866579A (en) | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| US6716867B1 (en) | 1998-04-01 | 2004-04-06 | Orion Corporation | Use of dexmedetomidine for ICU sedation |
| AU778522B2 (en) | 1999-10-29 | 2004-12-09 | Orion Corporation | Treatment or prevention of hypotension and shock |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
| NZ568694A (en) | 2005-11-09 | 2011-09-30 | Zalicus Inc | Method, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| JP5479086B2 (ja) | 2006-03-16 | 2014-04-23 | トリス・フアルマ・インコーポレーテツド | 薬剤−イオン交換樹脂複合体を含有する放出調節製剤 |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| WO2010065547A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation delivery methods and devices |
| US8555875B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-15 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| CA2762107A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Recro Pharma, Inc. | Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
| CN102464619A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
| US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| WO2013069025A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Neon Laboratories Ltd. | "process for the preparation of dexmedetomidine" |
| RU2692245C2 (ru) | 2011-12-11 | 2019-06-24 | Рекро Фарма, Инк. | Интраназальные композиции дексмедетомидина и способы их применения |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| ITMI20120311A1 (it) * | 2012-02-29 | 2013-08-30 | Edmond Pharma Srl | Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato |
| ES2717469T3 (es) | 2012-08-15 | 2019-06-21 | Tris Pharma Inc | Comprimido masticable de metilfenidato de liberación prolongada |
| NZ706990A (en) * | 2012-10-15 | 2017-12-22 | Orion Corp | A veterinary method of alleviating noise aversion |
| TWI629066B (zh) | 2013-10-07 | 2018-07-11 | 帝國製藥美國股份有限公司 | 使用右美托咪啶經皮組成物用於治療注意力不足過動症、焦慮及失眠的方法及組成物 |
| ES2847936T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-08-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina |
| RU2646512C2 (ru) | 2013-10-07 | 2018-03-05 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина и способы их применения |
| CN105175339B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-01-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定的方法 |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI844786A0 (fi) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-07-16 GB GB8716803A patent/GB2206880B/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-14 FI FI882819A patent/FI95375C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-06-28 UA UA4356076A patent/UA5560A1/uk unknown
- 1988-06-28 SU SU884356076A patent/SU1648248A3/ru active
- 1988-07-08 ES ES198888306250T patent/ES2038757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE8888306250T patent/DE3867945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 EP EP88306250A patent/EP0300652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE2003199005 patent/DE10399005I2/de active Active
- 1988-07-08 AT AT88306250T patent/ATE71941T1/de active
- 1988-07-11 AU AU18941/88A patent/AU600839B2/en not_active Expired
- 1988-07-11 NZ NZ225362A patent/NZ225362A/xx unknown
- 1988-07-11 DK DK386288A patent/DK165788C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-12 IL IL87076A patent/IL87076A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 DD DD88317936A patent/DD281807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 CA CA000572086A patent/CA1337659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 HU HU883708A patent/HU198693B/hu unknown
- 1988-07-15 NO NO883155A patent/NO170579C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 KR KR1019880008937A patent/KR940007311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 IE IE217488A patent/IE60456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 ZA ZA885134A patent/ZA885134B/xx unknown
- 1988-07-15 PT PT88013A patent/PT88013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 US US07/219,637 patent/US4910214A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-16 CN CN88104440A patent/CN1022323C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-16 JP JP63177959A patent/JPH0625138B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-21 GR GR920400299T patent/GR3003878T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98380A patent/BG60473B2/bg unknown
- 1994-05-24 HK HK56094A patent/HK56094A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY178795A patent/CY1787A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-14 LU LU91010C patent/LU91010I2/fr unknown
- 2003-03-03 NL NL300117C patent/NL300117I2/nl unknown
- 2003-07-01 NO NO2003004C patent/NO2003004I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400006C patent/CY2004006I2/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Грингатейн Дж. Хими аминокислот и пептидов. - Мир, 1965, с.64-66. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2743999C2 (ru) * | 2016-07-22 | 2021-03-01 | Юниверсите Де Руан | Способ разделения солей баклофена |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1648248A3 (ru) | Способ разделени смеси @ - и @ -энантиомеров 4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1Н-имидазола | |
| Doxey et al. | Selectivity of blocking agents for pre-and postsynaptic alpha-adrenoceptors. | |
| CH616674A5 (ru) | ||
| US6313172B1 (en) | Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity | |
| SU1598869A3 (ru) | Способ получени транс-3,4-изомеров производных 4-(3-оксифенил)-пиперидина | |
| FI67543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| US7335803B2 (en) | Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity | |
| SK282653B6 (sk) | Deriváty (R)-(-)-metylfenyloxazolidinónu, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| MX2013003002A (es) | Profarmacos de ester de [3-(1-(1h-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil ]metanol. | |
| CH673652A5 (ru) | ||
| Judy et al. | Effect of l-dopa on sympathetic nerve activity and blood pressure in the spontaneously hypertensive rat. | |
| WO2000037452A1 (de) | Sulfonyloxazolamine als therapeutische wirkstoffe | |
| DE2034640C3 (de) | l-p-(7-Trifluormethyl-4-chinolyl) -amino-benzoyl-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Bluthochdruck | |
| US4110463A (en) | Imidazole-2-carbamates | |
| JP4761683B2 (ja) | 置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピランおよびベンゾチオピランならびにそのａｍｐａ増強剤としての使用 | |
| FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
| MURAMATSU et al. | DJ-7141, a new alpha-2 agonist with only a mild hypotensive action | |
| CA3213395A1 (en) | Compositions and methods for treating polycythemia | |
| JPS60123418A (ja) | 血管拡張剤 | |
| SU1299506A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина | |
| JPH06510060A (ja) | スピロ環式ベンゾピランイミダゾリン類 | |
| JPS62242673A (ja) | てんかんおよび不安状態の予防および治療用２，４，６−トリス−第三ブチルアミノ−１，３，５−トリアジン | |
| CH573919A5 (en) | 4-nitropyrazole-5-carboxamidines and 4-nitropyrazole-5-yl - 1,2,4-oxadiazoles - with psychosedative, analgesic and muscle relaxan |