SU1299506A3 - Способ получени фармацевтически приемлемых солей транс-4 @ -5 @ -пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- @ /и @ / пиразоло /3,4- @ / хинолина - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  производных, полициклических азотсодержащих гетероциклических систем, в частности фармацевтических солей транс-4аК-5- -н.пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагид- ро-1 Н (или 2Н)-пиразЬло 3,4-g хшюли- на (ИХ), которые обладают биологической активностью и могут.быть использованы в медицине. Дл вы влений активности среди соединений указанного класса были получены новые ПХ. Их синтез ведут из транс-ё1-5-н,пропил- -4, 4а, 5 ,.6,7 ,8-, 8а, 9-октагидро-1Н (или 2Н)-пиразоло 3,4-§ хинолина и 1,1 эквивалента В-(-)-5-винной кислоты в среде С -Сц-алканола при кип чении с последующим вьзделением ПХ в виде соли винной кислоты и ее фракционной кристаллизацией или при не- . обходимости ее обрабатьшают избытком основани  и затем перевод т в другую фармацевтически приемлемую соль. Испытани  ПХ показывают, что они обладают лучшей rnnoTjeH3nBHoA активностью и меньшей токсичностью, чем известные - перголид или апомерфеит. 3 табл. а (О С ю со ы

Description

Изобретение относитс  к способу получени  фармацевтически приемлемых солей транс-4аВ-5-н-пропил-4,4а,5,6, 7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоле 3 4 В хинолина - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретени  - способ получени  новых производных пиразоло

зН-8

хинолина, обладающих низкой

токсичностью и более высокой гипотензивной активностью.

Пример. Один эквивалент TpaHc-dl-5-H-nponHn-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н) пиразоло 3,4-gl хинолина раствор ют в метаноле, К нему добавл ют 1,1 эквивалента В-(-)-8-винной кислоты и полученный

Как показала рентгенограмма соли ;В-(-)-Е-трет-бутилоксикарбонилфенил- глицина, абсолютна  конфигураци  неактивного транс-(+)стереоизомера

раствор кип т т в течение 10 мин.

После охлаждени  до комнатной темпе- 20  вл етс  4а5-конфигурацией. По мето- ратуры образующийс  кристаллический ду исключени  активный изомер-трансосадок вьщел ют фильтрованием. После 4aR- или 4ар8ао6, или.4аК, 8aR или п тикратной перекристаллизации полу- транс-(-)-изомер.

ченного осадка из метанола (0,1 г со- ot-(+)-Тартрат транс-(+)-4а5(-4,4а, ли винной кислоты на 1 мл метанола) получают кристаллический транс-4аК-5- -н-пропил-4,4а,5,6,7,8,За,9-октагид- ро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-g хинолина, В-(-)-3-тартрата с т.пл. 201-201°С; (oi-) () - 95,5°С, выход 10%,

Указанную соль раствор ют в воде, а водный раствор делают сильно основ5 ,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1Н- пиразоло з,4-g хинолина)(+)-5 (R-PrO).

Это соединение получают точно так 30 же, как описано выше, с использованием 1,1 эквивалентаоС-(+)-винной кислоты; т.пл. 200,5-201,5°С; об

гв

()

95,6

ным, добавл   14 н.водной гидроокиси аммони .Щелочные водные слои экстрагируют трижды равным объемом смеси растворителей 3:1 хлороформ: изопро- . панол. Органические экстракты объедин ют , объединенные экстракты промывают насьщ1енным водным хлористым- натрием, а затем сушат.

После выпаривани  растворител  получают бесцве.тное твердое вещество, содержащее тpaнc-4aR-5-н-пpoпил-4,4а, 5,6,7,8,За,9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-вЗхинолин: И gl, (СН,ОН) -147,85 ; () 473,93°; УФ .к.с 221; е 3,700; ЯМР (CDCl) - (0):G 1,2 (1Н,м), 1,5 (2Н, k), 1,7 (4Н, с), 1,9 (1,H,g),

()

95,6

эг В-(-)-(трё.т-Бутилоксикарбонил)ф нилглицинова  соль транс-(+)-(4aS -4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-про пил-1Н-пиразоло 3,4-g хинолина. об-(+)-Тартрат соединени  (+)-5

40 (R-PrO) раствор ют в воде, а раст делают сильно щелочным с помощью концентрированного раствора Водную смесь экстрагируют смесью CHClg (изопропиловый спирт). Орган

45 ческие экстракты объедин ют, промы вают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над сульфатом натри  После выпаривани  растворител  остаетс  бесцветное твердое соединен

2,3 (5Н, м), 2,6 (4Н, м), 3,1 (2H,k), 50 Это твердое соединение раствор ют 7, 3 (2Н, в).

абсолютированном этаноле и прибавл ют 1,1 эквивалента 0-(-)-трет-бу тилоксикарбонилфенилглицина. Раств кип т т в течение 10 мин и оставл 

Этот твердай продукт раствор ют в метаноле и добавл ют один эквивалент

0,2 н. водной сол ной кислоты. Лету-55 сто ть при комнатной температуре,

чую составл ющую удал ют выпаривани-Кристаллы собирают вакуумным фильтем в вакууме, а оставшуюс  соль (гид-рованием и сушат в вакуумном эксикарохлорид ) кристаллизуют из смеси ме-торе, т.пл. 192-194 С; (2

танол/эфир 1:10. Полученный таким 3,79 .

O

образом транс-4аК-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9-одтагидро-1Н(и 2Н) пира- з.оло з,4-2 хинолингидрохлорид плавитс  около 280°С с разложением (Л) () -120,6%

Рассчитано, %: С 61,04; Н 5,67; С1 13, 86; N 16,43.

С,,,Н ,N з НС

Найдено, %: С 61,30; Н 5,51; С1 14,14; N 16,62.

Неактивный транс-(+)- или транс- -4a-S изомер получают, осуществл   контактирование TpaHC-dl-рацемата с некоторым избытком o6-(+)-R винной кислоты.

Как показала рентгенограмма соли ;В-(-)-Е-трет-бутилоксикарбонилфенил- глицина, абсолютна  конфигураци  неактивного транс-(+)стереоизомера

0  вл етс  4а5-конфигурацией. По мето- ду исключени  активный изомер-транс4aR- или 4ар8ао6, или.4аК, 8aR или транс-(-)-изомер.

ot-(+)-Тартрат транс-(+)-4а5(-4,4а,

5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1Н- пиразоло з,4-g хинолина)(+)-5 (R-PrO).

Это соединение получают точно так же, как описано выше, с использованием 1,1 эквивалентаоС-(+)-винной кислоты; т.пл. 200,5-201,5°С; об

гв

()

95,6

В-(-)-(трё.т-Бутилоксикарбонил)фе- нилглицинова  соль транс-(+)-(4aS)- -4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-про- пил-1Н-пиразоло 3,4-g хинолина. об-(+)-Тартрат соединени  (+)-5

(R-PrO) раствор ют в воде, а раствор делают сильно щелочным с помощью концентрированного раствора . Водную смесь экстрагируют смесью CHClg (изопропиловый спирт). Органические экстракты объедин ют, промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над сульфатом натри . После выпаривани  растворител  остаетс  бесцветное твердое соединение.

Это твердое соединение раствор ют

абсолютированном этаноле и прибавл ют 1,1 эквивалента 0-(-)-трет-бу- тилоксикарбонилфенилглицина. Раствор кип т т в течение 10 мин и оставл ют

312

Соединение кристаллизуетс  в виде бесцветных пластинок и имеет пространственную группу Р2, где две молекулы наход тс  в элементарной  чейке , имеющей размеры а-9,55710,002, b 6,68010,001, с 20,795tO,003 А и |i 91,44tO,02 . Плотность, рассчитанна  дл  (М.в. 470,6), равна 1,18 г/см . Интенсивности 1959 отдельных рефлексов измер ли на четьфехугловом дифрак- тометре с помощью медного излучени  Kei. С помощью рентгеноструктурного анализа структуру определ ют пр мыми способами и уточн ют по методу на- именьших квадратов до значени  R 0,054.

Проведены биологические испытани 

производных пиразолохинолина, полученных предлагаемым способом.

Взрослых самцов спонтанного ги- пертензивных крыс (SHR) Taconic Farms, Germantown, New Jork весом приблизительно 300 г анестезировали пентабарбиталом натри  60 мг/кг внутрибрюшинно. В трахею вводили канюлю и SHR респирировали комнатным, воздухом. Пульсации артериального давлени  крови измер ли из канюли- рованной сонной артерии с помощью трансдьсера Статама (Р23 1 D). Среднее артериальное давление рассчитывали как диастелическое кров ное давление плюс 1/3 пульсационного давле- ни . Скорость сердечных сокращений контролировали кардиотахометром, который регулировалс  пульсом систолического давлени . Раствор, препарата вводили внутривенно через катетер, расположенный в феморальной вене. Давление артериальной крови и скорость сердечных сокращений записывали на многоканальном осциллографе (Бекман, модель R 511А). Дл  уравновешивани  препарат оставл ли 15 мин после операции.

В табл . 1 приведены результаты эк перимента с D-(-)-S тартратом транс- -4aR-5-н-пpoпил-4,4а,5,6,7,8,8а,9- -октагидро-2Н(и 1Н)-пиразоло 3,4-g хинолина плюс соответствующий энанти ометр и родственный TpaHc-dl-раце- мат в виде гидрохлоридной соли (каждый из препаратов вводили внутривенно группам из четьфех SHR в сери х уровней доз).

Таблица 1

Гипотензивным действием обладают лево/или TpaHc-4aR стереоизомеры тран c-dl-5-н-пpoпил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-g хинолина. Транс-с11-5-н-Пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н) пи- разоло 3,4-5 хинолин блокирует выделение норэпинефрина из периферических симпатических нервнЬк окончаний. В эксперименте SHR покалывали, про- .вод  стальной пруток через правую орбиту и вниз по всей длине позвоночника . Пруток оставл ли в положении во врем  длительности эксперимента . Немедленно после укалывани  SHR вентилировали комнатным воэдух ом, поступающим из респиратора (Гарвард, модель 680, объем обмениваемого воздуха 1 мл/100 г веса тела, 60 цикл/мин). Укальюающил пруток использовали дл  стимул ции полного симпатического выхода из позвоночника. Участки прутка , которые располагались в церви- кальном и сакральном участках позвоночника были изолированы. Симпатический выход стимулировали волновой пульсацией (50 В, длительность 1 мс на 30 с) с частотами 0,25, 1,4 и 8 Гц, подаваемыми из стимул тора (Грасс, модель S44), Прокалывающий пруток служит стимулирующим электродом , а игла, введенна  в правую hindlitnb мускулатуру - другим электродом , Сокращени  скелетной мускулатуры предотвращали введением d-тубо- курарина (1 мг/кг, внутривенно). Изменени  в диастолическом кров ном давлении, вызьшаемые электрической стимул цией симпатического выхода, контролировали из канюлированной сонной артерии. Тестовые препараты вводили внутривенно в двух уровн х Доз группам из четырех SHR.

В табл.2 показано, что электрости мул ци  симпатического выхода или

Повышение, диастолического кров ного давлени , мм.рт.ст., продуцируемое алектростимул цией симпатических выходов

т,

0,25 .Гц1 Гц4 Гц8 Гц

34i372±3lists129±7

14±247i2105±8115±9

10±126±465i889112

Йовьшение диастолического кров ного давлени , мм рт.ст., продуцируемое экзогенным норепинефином

TpaHc-dl-Рацемат, мкг/кг, внутривенно;0 ,01 мкг/кг Ор 1 мкг/кг 1 мкг/кг 10 мкг/кг

8t1

7±1

10±1

-внутривенное введение экзогенного норэпинефрина продуцируют ожидаемую эазоконстрикторную реакцию у контрольных проколотых SHR, что видно по возрастанию диастолического кров ного давлени . Предварительна  обработка других SHR TpaHC-dl-рацематом снижала неврогенные вазоконстриктор- ные реакции в зависимости от дозы.

O -Такое снижение было селективным в

том, что тестовый препарат не вызывал сопутствующего антагонизма сравнительных вазоконстрикторных реакций за счет введени  экзогенного нор5 эпинефрина. Таким образом, данные табл.1 и 2 указывают на то, что дозы TpaHc-dl-рацемата (и по смыслу, транс-4аК изомера, активного компонента рацемата), которые  вл ютс 

0 гипотензивными у интактных SHR, привод т к селективному ингибированию вьщелени  норэпинефрина из периферических симпатических нервных окончаний .

Таблица 2

рина из периферических симпатических окончаний, которые.иннервируют артериальные мускульные волокна.

Проведенные испытани  показали, что производные пиразоло з,4-§1хино- лина формулы I, полученные в услови  предлагаемого способа, обладают более высокой гипотензивной активностью , чем известные соединени . При этом установлено, что они малбтоксич ны. Введенные в дозе 400 мк на 1 кг они не привод т к гибели животных, оШ5о 800 мг/т, в то врем  как дп  перголида и апоморфеита мг/кг

50

р е т е

н и  

Claims (1)

1. Формула изо

   Способ получени  фармацевтически приемпемых солей транс-4аК-5-н-щ)о- пил-А, 4а, 5, 6,7,8, 8а, 9 октагидро-1Н (и 2Н)ш1разоло з,4-§ хинолина форму- лы I

   Составитель В.Волкова Редактор И.Шулла Техред Л.Сердюкова Корректор А.Т ско

   Заказ 905/63 Тираж 372Подписное

   ВНИИПИ Государственного комитета СССР

   по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5

   Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул. Проектна , 4

   OCD

   HI

   н СзНт

   отличающийс  тем, что транс-б1-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-1Н(и 2Н)пиразоло 3,4-6 хинолин ввод т во взаимодействие с 1,1 эквивалентом В-(-)-8-винной кислоты в алканоле при кап чении и целевой продукт выдел ют в виде соли винной кислоты с последующей фракционной кристаллизацией и в случае необходимости последнюю обрабатывают избытком основани  и полученный продукт перевод т в другую фармацевтически приемлемую соль.