JPS5982386A - 新規な降圧剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 法に関する。

現在．ヒトにおける高血圧を下げるのに多少なりとも有
効である製品が多数市販されている（例えば、アメリカ
合衆国特許Ｎ［Ｌ．２，ｎ１θ２９には．市販品ヒドラ
ｌトン（Ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）　、　／　（　２Ｈ
　）−フタルアシノン・ヒドラゾンが記載されており参
照のこと）。しかし、これらの製品は全て，起立性降圧
作用や頻脈などのような種々の好ましくない副作用を有
する。従って，好ましくない副作用が殆んどない新規の
降圧剤が引き続き必要とされている。

驚くべきことに本発明に従って．アメリカ合衆国特許Ｎ
ａＩｌ−．／９＆ｇ＃．実施例スに記載されたラセミ型
の化合物の／立体異性体が降圧性を有するという非常に
興味ある知見を得た。ここで、このアメリカ合衆国特許
は，上記の化合物がプロラクチン阻害剤であり．本発明
で提供する新規な異性体で今回見出されたのとは全く違
う有用性であるパーキンソン病の治療に有効であると教
示して（゛ることは注意しなければならない。

従って，本発明によれば下記に示す互変異性の立体異性
体は有効な降圧剤である。

上記の立体異性体は，３−ｎ−プロピルーグ。

ｔｌ−ａβ．３．乙．７．１．ざａα．９〜オクタヒド
ロー／Ｈ（または、２Ｈ）ピラゾロ［　３．　’Ａ　−
　ｇ　］キノリン。

トランス−（−）−、５−ｎ−プロピルル−ｇ．ｇａ．
３．乙。

７、ｇ．ざａ，９−オクタヒドロ−　／　Ｈ　（または
２Ｈ）ピラゾロ［３．’ｌ−ｇ］キノリン，　４ｔａＲ
，、５’ａＲ　−３　−　ｎ一ブロピルーｊ，≠ａ，５
，乙．７，ざ．ざａ．９一オクタヒドロー／Ｈ（ｔたは
，２Ｉ（）ピラゾロ［３。

”　　ｇ］キ／’Ｊンｔたは）５ンス　ｇａＲ−３−ｎ
−ブロピル−４Ｚ．ｇａ，５．乙．７．Ｊ．Ｉａ．ター
オクタヒドロ−／Ｈ（まｔこは．２Ｈ）ピラゾロ［　３
．　’Ａ−ｇ］キノリンのいづれの命名でも表わされ得
る。

本発明はまた。上記式１ａもしくはＩＩ）で表わされる
１ヘランスーゲａＲ−３−ｎ−プロピオン酸。

’ｌ−ａ、３．乙、７．ざ、、ｒａ、９−オクタヒドロ
−／　Ｈ（または氾）１）ピラゾロＩＩ３＋−ｇ］キノ
リンまたはその製薬」二許容される塩の互変異性体混合
物０）有効風を高血圧哺乳動物に投与することにより該
動物の血圧を低下させることを特徴とする。哺乳動物に
おける動脈筋線維を刺激する末梢交感神経末端からのノ
ルエピネフリンの遊離を阻害する新規の方法をも提供す
る。

上記の一組の互変異性体（ＩａおよびＩｂ　）を次のよ
うにして光学的に純粋な形で製造し得る。

（ａ）１〜ランス−ｄβ−３−ｎ−プロピル−ｔ、グａ
。

タ、乙、７．１．ｇａ、？−オクタヒドロ−／Ｈ（まｔ
こは、）Ｈ）ピラゾロ［３，’Ｉ　−ｇ　］キノリンを
過剰量の式 ％式％ ［式中　Ｂ２は水素まｔコは一訂Ｒ３を表わし　ｇｊは
Ｃ７−Ｃ５アルキル、フェニルまたは置換フェニルヲ表
イつす。　］ で表オツされる光学活性酒石酸と反応させ。

（１））　　（ａ）　テ生成するトランス−立体異性体
の酒石酸塩を分取し。

（Ｃ）　　酒石酸塩の混液を分別再結晶して所望のトラ
ンス−ｇａＲ−酒石酸塩を得て。

（ｄ）酒石酸塩の水溶液を過剰量の塩基と反応させ。

（ｅ）　　生成するトランス−４ＺａＲ−３−ｎ−プロ
ピル−ｇ、＋ａ　、５　、乙、７．１．Ｉｈ、９−オク
タヒドロ−／Ｈ（または、２Ｈ）ピラゾロ［Ｊ、４ｔ−
ｇ］キノリンの遊離塩基を単離し。

（ｆ）要すれば、得られた遊離塩基を塩化して製薬上許
容される塩を得る。

式ＩＩ　　　ＨＯＯＣ−（ＣＨＯＲ）、−ＣＯＯＨ［Ｒ
′！は水素または斗−Ｒ３を表わし、Ｒ３はＣ，−Ｃ３
アルキルまたはメチル、クロロまたはメトキシなどの基
で置換されていてもよいフェニルを表わす。］で表わさ
れる光学活性酒石酸を上記の方法に用いる。この酸は勿
論の）−←）型である。式■の試薬の好ましいものは、
Ｒ：２が水素であるかＲ３がメチル。

フェニルまたはｐ−トリルの場合である。特ニ好ましい
式１１の試薬はＤ−（→−８−酒石酸である。

本反応は、Ｃ，−ＣＩＩアルカノール（好ましくはメタ
ノール）などの溶媒を用いて約５０°Ｃから還流温度ま
でで行い得る。

塩（例えば、ピラゾロ［３，’ｌ　−ｇ　］キノリン・
Ｄ−１−１−８−酒石酸塩）の遊離塩基への転換は。

塩を水に溶解して過剰量の塩基（ＮａＯＩ−１，Ｎａ、
２Ｃｏ３゜ＮＴ（、ＯＨ）を加えることにより容易に為
し得る。ピラゾロ［３，’Ａ　−ｇ　］キノリンは塩基
性溶液に不溶であり分離するのでこれを水非混和性有機
溶媒で抽出する。この有機層を分取し乾燥する。異なる
種類の塩を製造しようとする場合は、その非毒性酸／当
ｇ１を含有する溶液を添加し、得られる塩を沖過または
蒸発により単離し得る。または、乾燥させｔコ有機抽出
物から溶媒を除去して遊離塩基を残渣として得て、この
遊離塩基を適当な溶媒に溶解し、所望の非毒性酸を溶液
として加えてもよい。

」二記の構造の化合物は、アルキル化されたキノリン環
窒素および水素を有しないピラゾロ窒素（７位またはユ
位）Ｑ〕２つの塩基性群を含有する。

キノリン環窒素の方がより塩基性であるので直ちに酸イ
」加塩を形成する。鉱酸などの強無機酸またはｐ−）ル
エンスルホン酸などの強有機酸は過剰量用いると二基を
形成する。

従って１式Ｉａまたはｌｂで表わされる化合物の製薬上
許容される塩には、脂肪族モノおよびジカルボン酸。フ
ェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸おまびア
ルカンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スル服シ酸
などの有機酸から誘導される塩と共に、塩酸、硝酸、リ
ン酸、硫酸。

臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸から
誘導されるモノまたはシ塩が包含される。

このような製薬上許容される塩には、硫酸゛塩、ピロ硫
酸塩１重硫酸塩、亜硫酸塩１重亜硫酸・塩、硝酸塩、リ
ン酸塩、−水素り゛ン酸塩５６．二水素りン酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩
、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、キ酸塩、
イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スルホン
酸塩。

セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸
塩、ブチン−１ｌｌ−−ジ酸塩、ヘキシン−Ｘ乙＝−ジ
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒＩ・ロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フクル酸塩。

テレフタル酸塩、ペンセンスルホン酸塩、トルエンスル
ポン酸塩、クロロペンセンスルホン酸塩。

キシレンスルポン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩。

乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩。

リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−／−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩などの塩が包含される。

本発明の好ましい塩は一塩酸塩であり、これは例えば、
遊離塩基のエタノール溶液にｌ当量の塩化水素を加えて
エタノールを蒸発させ、塩を再結晶することにより製造
できる。二塩酸塩などの二基を製造しようとする場合は
、塩酸力スを遊１１１ｉ塩基の溶液中に飽和する時点ま
で導入してｊｍをン戸１１′！し得る。

以下に実施例を示して本発明化合物の製法を詳述する。

（以下金白） 実施例／ ｌ当量のトランス−ｄ／Ｊ　　−３−１１−プロピルー
グ、ゲ＋１．ｊ、乙、７．１．ｆａ、フ　−オクタヒド
ロー／Ｈ（または、２Ｉ（）ピラゾロ［Ｊ、ｇ”−ｇｌ
キノリノをメタノールに溶解した。ここに／　　／１０
　当量のＤ−（＝）−８−酒石酸を加え、溶液を約１０
分間沸騰するまで加熱した。室温まで冷却すると結晶性
沈澱が生成するのでこれを戸数した。この沈澱をメタノ
ール（メタノール１ｍｌにつｂ　酒石酸塩Ｏｉ　９）か
ら５回再結晶すると、結晶性トランス−ＩＡａＲ−３−
ｎ−プロピル−ｖ、ｇａ：ｔ、乙、７．１．ｆＦＬ、９
−オクタヒトロ−／■（（または２Ｈ）ピラゾロ［３゜
グーｆＩ］キノリン・Ｄ−（−）−８−酒石酸塩（融点
、２０／　〜、２θ氾°Ｃ１［ａ］ｓ′（Ｈ，２０）−
一９孜ｊ０）を得た。最終の再結晶は平面偏光の回転を
実質的に変化させないことからこの得られＩこ塩は光学
的に充分純粋であった。

上記の塩を水に溶解し、水溶液を／ｇＮ水酸化アンモニ
ウム水溶液で強塩基性にした。アルカリ性水層を同容量
のクロロホルム／イソプロパツール（３：／）混合溶媒
で３回抽出した。この有機抽出物を合し、塩化す１ヘリ
ウム飽和水溶液で洗浄して乾燥し、溶媒を蒸発させてト
ランス−／Ｉ−ａＲ−３−ｎ−ゾロビＪＬ／　−％、４
／、ａ　、　３　、乙、７．、Ｓ’、、ｒｆｌ、？　−
オクタヒ１、ロー／■Ｉ（またはスＩ（）ピラゾロ［３
゜グーｇ］キノリンを含有する無色の固体を得た。

これをメタノールに溶解し、正確にｌ当量のθ氾Ｎ塩酸
水溶液を加えた。揮発性成分を真空下に蒸発除去し、得
られる塩酸塩をメタノール／エーテル混合溶射から結晶
化した。このようにして製造したｌ・ランス−４ａＲ−
ｊ；−ｎ−プロピル−ｐ　、　１７−ａ、　。

タ、乙、７．ｇ、ど）ｌ、９−オクタヒトロー／ＩＩ（
まｊこは２■（）ピラゾロ［３，’Ａ　−ｇ　］キノリ
ン・塩酸塩は分解を伴なって約２ｇθ°Ｃで融解しｔ、
−、ＩＩα」ル６（）−Ｉ２０）ニー／２０乙０ 元素分析 計算値：Ｃ１乙／θグ；Ｈ，Ｊ：乙７；Ｃ１，／３．ｇ
乙Ｎ、／乙ｑ３ 実測値：Ｃ９乙７３０ｉＨ，ＪＪ／　；（４，／グ／グ
Ｎ、／乙乙ユ 不活性なトランス−（」−）−またはトランス−ケルε
−異性体は、トランス−ｔｌｌ−ラセミ体を少過剰量の
ｒ、　−（−＋−）−Ｒ−？石酸と接触させることによ
り製造する。

不活性なトランス−（−１−）−立体異性体の絶対的配
置は、そのＤ　−（−）−Ｒ，−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルフェニルグリシン塩のＸ線回析により４ａＳ配置
であることが分った。従って、活性な異性体はトランス
−ｇａＲ−、ｉ７ａβ、　ｆａａ　−、ｇａＲ、ＪａＲ
−またはｌ・ランス−（−）−１性体である。

本発明はまた。上記で定義した式Ｉａ　　もしくはＩｂ
　で表イ〕される互変異性体またはその製薬上許容され
る塩を活性成分として製薬上許容される担体と共に含有
する医薬組成物に関する。

治療に用いる場合は、前記式ｉａまたはＩｂの薬物の非
毒性酸との製薬上許容される塩を動脈筋線維を刺激する
末梢交感神経末端からのノルエピネフリンの遊離を阻害
するので、血圧がもつと低い方が好ましい高血圧咄乳動
物に経口的まｔ、−は非経［」的に投＋うする。非経口
投与の場合、薬物、　ｌ−ランス−４ｔａＲ−３−ｎ−
プロピル−ＩＡ、ｌＡａ、３．乙。

７、ざ、ざａ、９−才クタヒド口−２Ｈ（または／Ｈ）
−ヒラソロ［３，ｇ　−ｇ　］イソキノリンノ水溶塩を
等張塩溶液に溶解して静脈内投与する。１＋Ｈｊ；乳動
物の体重／　ｌｃｑ当りθｊ〜３０θ１１１０　ｇの薬
用ｈ↓で。

ノルエピネフリンの遊離を阻害することにより自発性高
血圧ラット（ＳＨＲ）の血圧を降下させるのに有効であ
ることが見出される。経口投与の場合。

本薬物の製薬上許容され得る塩をテンブンなどの標＜（
（的な製剤用賦形剤と混合して、活性な本薬物０／〜１
３ｍｇづつを含有するようにカプセル中に充填する。θ
／〜３　ＩＩＩ　／　ｋｇの薬用量、で、交感神経末端
からのノルエピネフリンの遊離を阻害することによりＳ
ＨＲにおいて乙時間に亘り血圧を降Ｆさせるのに有効で
あった。従って１日用量約θ／〜約／３ＭＱ／ｋｑの範
囲内で７日３〜ｊ回経ロ投与するとよい。

池の経口用剤型である懸濁剤、エリ卑シル剤および錠剤
も利用でき、標準的方法で製造し得る。

動脈筋線維を刺激する末梢交感神経末端からのノルエピ
ネフリンの遊離を阻害することにより自発性高血圧ラッ
トの血圧を降下させる本発明用途に関する効果は１次の
実験により示される。

自然発生性高血圧の雄成熟うツ１−（ＳＨＲ）（Ｔａｃ
ｏｎｉｃ　Ｆａｒｍｓ　、　ＧｃｒｍａｎＬｏｗｌ、　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　）、体重約３θθ１をベントバルヒ
゛クール・ブートリウム（乙０’Ｉｇ／　／ｃｇ　、腹
腔内投与）で麻酔し、気管にカニユーレを挿入して室内
の空気で呼吸させた。脈動している動脈の血圧をスター
タム（５ｔａｌ；ｈａ…）のトランスＦ　ニー−＋Ｊ−
−（Ｐ、１３　　ＩＤ）を用いてカニユーレを挿入した
頚動脈から測定した。平均動脈圧を拡張期血圧に脈搏圧
のろを加えたものとして計算した。心搏数は収縮期圧脈
搏を記録する長期心搏計により追跡した。薬物溶液は大
腿静脈に挿入しｔＪカテーテルを通じて静脈内投与した
。動脈圧および心搏数は多チャンネル・オシログラフ（
Ｂｃｃｋ…Ｂｎ。

Ｍｏｄｅｌ　Ｉ１３　／　ＩＡ　）で記録した。標本が
平衡化するのに術後／！；分間経過した。

１ぐ記の第１表に、トランス−／ＡａＲ−３−ｎ−プロ
ピル−’ｌ−、４ｔ＋１，３．乙、７．ｌ１ｉ９−オク
タヒドローユＨ（または／Ｈ）ピラゾロ［３，’ｌ−−
ｇ　］キノリン・Ｄ−（−’）−８−酒石酸ならびにズ
」照のために対応する１−ランス−ｔａＳ−鏡体異性体
および元ノドランスーｄ７１−ラセミ体・塩酸塩を用い
た」二記実験の結果を示す。各薬物は一連の投与量にお
いてＩＩＩ）″グ匹のＳ　Ｉ（Ｒに静脈内投与した。

第１表 トランス−３−ｎ−プロピル−グ、ゲａ　、　３　、乙
、７゜ざ、ざａ　＋　９−オクタヒドロ−，２Ｈ（およ
び／Ｉ（）ピラゾロ［３，ｇ　−ｇ　］キノリン異性体
ならびにラセミ体の相対的活性 トランス−Ｉｆ　ａ　Ｒθ／　　　　−７７：ｌ−／乙
／　　　　　−／’Ａ３±／乙 ／θ　　　　−２５ノ±２／ ／θ０　　　　−３＆乙十グ３ トランスーゲ＋ｌｓ　　　　　　θ／　　　　−と５±
θｇ／　　　　　　　　　−５／−ｊ二θｇ１０　　　
−　　ｊθ±０３ １θＯ−ｌＡ乙±０３ １０θθ　　　　　　−乙、グ±／／ トランス−ｄｌｌ　　　　　　／　　　　−／　２．７
±２２／θ　　　　−，２２ｊ±０７ ／θθ　　　　−３６２，０±２／ １０θθ　　　−３２，２士乙？ トランス−ｄ　Ａ　　　５　　ｎ−プロピルーグ、グａ
、３゜乙、７．ざ、とａ　＋　９−オクタヒドロ−／Ｈ
（まｊこは氾■）ピラゾロ［３，’ｌ　−ｇ　］キノリ
ンの降圧作用は全てレボまたはｌ・ランス−ｇａＲ立体
異性体によるものであることは明らかである。

トランス−ｄ７！−３−ｎ−プロピル−ｇ、ｌ！ａ、５
＋乙、７．、ｒ、、ｒａ、９−オクタヒドロ−／　Ｉ（
（まｔこはλＨ）ピラゾロ［３，’Ａ　−ｇ　］キノリ
ンが末梢交感神経末端からのノルエピネフリンの遊離を
阻害することをより直接的に証明するものとして次の実
験がある。本実験に際して、　５Ｉ（Ｒの右眼窩からを
柱全般に亘ってスチール棒を通すことにより脳を髄を穿
刺しｔＪ。この棒は実験中そのまま保持した。穿刺後直
ちに、げつ歯頚用マスク（Ｈ＋１ｒｙａｒｄ　Ｍ（Ｘ１
０１６ｇ０石−同量は体重／θθｇ当り／ｎｉで乙θ回
７／分）を通じてＳＨＲに室内の空気を供給した。芽刺
棒はを権からの交感神経刺激全体を刺激するのに用いた
。頚髄および仙髄部分の棒は絶縁しｔＪｏ交感神経刺激
は刺激器（Ｇｒａｓｓ　、　ＭαＩｃ１Ｓグｊ）から出
る周波数０２３　、　／　、グおよびｉＨ２の方形波（
ｊ０ホルト、７２９秒持続で３０秒間）により誘起した
。右後肢の筋組織中に挿入した剣は普通の電極であるが
穿刺棒は刺激電極として機能した。

骨格筋の塁縮はｄ−ツボクラリンの投与（静脈内投与て
／ｍｇ／ｋｑ）により阻止し？ｙｏ電気的交感神経刺激
により起こる拡張期血圧の増加をカニユーレを挿入した
頚動脈から追跡した。被験薬物はス種の用量について１
群を匹のＳＨＨに静脈内投与した。

下記の第２表は、電気釣交感神経刺激または外因性のノ
ルエピネフリンの静脈内投与がそれぞれ穿刺５Ｘ−ＩＲ
対照群において、拡張期血圧の増加を以って示される予
想通りの血管収縮神経応答を引き起こすことを示してい
る。他の５）ＩＲをトランス−＋Ｊ］−ラセミ体で予め
処理しておくと、神経起因性の血管収縮神経応答は用量
依存的に弱まった。この減弱は、外因性ノルエピネフリ
ンの投与による対応する血管収縮神経応答に対して本被
験薬物が何の付随する拮抗作用も引き起こさないという
点において特異的である。従って、第１〜ノ表のテーク
−を合わせると、無処置ＳＨＲの血圧を下げるＩ・ラン
ス−ｄ／−ラセミ体（暗に、ラセミ体の活性成分でＪ）
るトランス−ｊａＲ−異性体）を投与すると末梢交感神
経末端からのノルエピネフリンの遊証が特異的に阻害さ
れることを示している。

第２表 ！・ランス−ｄＡ　　３　　ｒ＋−ブロピル−グ、グａ
　、　３　、乙。

７．１．ｇａ、９−オクタヒトロー／Ｈ（または、２１
１）ビラソロ［Ｊ、ｇ−ｇ］キノリンにより起こる神経
起因性血管収縮神経応答の特異的拮按（以下余白） 鮒、　静脈内投与 トランス−ｇａ、Ｒ−３−ｎ−プロピル−ｔｌ、７１ａ
。

タ、乙、７．１．ｇ＝ｚ、９−オクタに１〜ローｌ■■
（′：＋。

ｔＪは２１１）ピラゾロ［３，グーｙ］キノリンがアド
レナリン性σ受容体活性を持たないことは。

血圧上昇を引き起こす血管収縮神経活性（またはその欠
如）を穿刺５ｌ（Ｒにおける基準血圧の上昇としで示し
得る次の実験により表わされる。

１−ランス−ｄ　７Ｉ−５−ｒｌ−プロピル−１１，’
ｌｒＬ、３゜乙、７．、！？ＪＦＬ、９−オクタｉニド
ａ　−／　Ｈ（ま１コは、２Ｈ）ピラゾロ［３，４’　
−ｇ　］キノリンおよびトランス−佑ｌＲ−立体異性体
の血管収縮神経効果の尺度として血圧に与える影響をノ
ルエピネフリンを対照物質として用いて決定した。トラ
ンス−心−５−１１−プロピル−ゲ、グａ、３．乙、７
．１．ざａ　、　９　−オクタｌニドロー／Ｈ（まｔこ
は２Ｈ）ピラ゛プロ「３．グーｇ」キノリンの７−メチ
ルメルカプトメチル誘導体に加えて２種類の他のドーパ
５ン作用薬（市１＋ａｍｉｎｃ　ａｇｏｎｉｓｔｓ　）
、ペルゴ１月：　（ｐｃｒｇｏｌｉｄｅ　）およびジル
コ１〜リル（］ｃｒｇｏＬｒｉｌｅ）も用いた。下記の
第３表に比較結果を示す。表中、第１欄は被験化合物乞
を、第２欄は用量を、第３欄は拡張期血圧の変化を表わ
す。各薬物、各用量についてｊ匹の穿刺ＳＨＲラットを
用いｔ：。

第３表 １・ランス−ｄｐ−３−ｎ−プロピルリーグ、なａ　、
　３　、乙。

７、Ｊ’＋、！ｒ”＋９−オクタヒトロー／Ｈ（マ：’
、＝ｕ、２Ｈ）ピラゾロ［３，ｇ−ｇ　］キノリン、ト
ランスーグａＲ−立体異性体および関連化合物の血圧へ
の相対的効宋 まｆ、：　、　Ｊ−記のチータから、トランス−グミ、
Ｒ−立体異性体はノルエピネフリンのように心搏数を増
加させないと予想されるが、この仮説は実験に」：り支
持されｔＪ。

第２，３表で示したチーターから明らかなように。

トランス−佑ｈＲ３−ｎ−プロピル−ｔ、／、をンｌ、
５゜乙、７．１．ｇ＋１．．９−オクタヒドロ−／　Ｉ
Ｉ　（まｆＪは２Ｈ）ビラソロ１１３．　ｇ　−ｇ　］
キノリン′Ｊ５よひそのトランス−（１７！−ラセミ体
はσ−受容体作用剤でも拮抗剤でもなく、また降圧作用
はα−受容体の作用により起こるのではなくおそらく動
脈筋線維を刺激する末梢交感神経末端からのノルエピネ
フリンの遊離を阻害する能力にのみ起因している。

トランス−１ＡａＲ−３−ｎ−プロピルーグ、グａ。

タ、乙、７．１．ざａ、９−オクタヒドロ−／■（（ま
ｔこは２Ｈ）キノリンは、ピロール官能基がピラゾール
官能基で置換されている（　ＶＦＩおよび■１））こと
を除いては、エルゴリンの部分構造（ＩＶ）の関連物と
みなし得る。

エルコリン ［式中、Ｙは水素、アルキルはメチルを表わす。］［式
中、Ｙは水素、アルキルはｎ−プロピルを表イつす。　
］ ペルゴリド（第３表参照）はアルキルが１１−プロピル
、Ｙがメチルメルカプトメチルてｌ＞ルエルコリンであ
る。レルコトリル（第３表参照）はアル４；ルがメチル
、ＹがＣＨユＣＮであるエルゴリンであり９，２位に塩
素が（＝Ｊ加している。関連化合物であるトランス−ｄ
７Ｂ　−３−ｎ−プロピル−７−メチルメルカブトメチ
ルー ９−オクタヒドロ−／Ｈ（または２１（）ピラゾロ［３
，＆−ｇｊキノリン（アルキルが１１−プロピル。

Ｙがメチルメルカプトメチルを表わす■ａおよび■１〕
）はアメリカ合衆国特許Ｎｌｌ久ｉ’ｙｙｔｔｉｓに開
示されてｉｊす，本発明方法で用いる化合物，）・ラノ
スーグａ．Ｒ−誘導体（アルキルが同様にｒ］−プロピ
ルであり，Ｙが水素である■ａ　およびＶｂ　　）の置
換誘導体である。第３表のチーターから，ペルゴリドお
Ｊ：びｌ・ランス−ｄＢ−３−ｎ−プロピル−７−メチ
ルメルカブトメチルー ？ーオクタヒドロー／　Ｉ−（　（または、２　Ｈ　）
ビラソロ［３．４’−ｇ］キノリンは穿刺ＳＩＩ旧こお
いてノルエピネフリンと同様に作用することが分るので
，これらの化合物はドーパミン作用薬てＪ）るがσ−受
容体にも作用することになる。レルコトリルは。

穿刺ＳＩ（Ｈにおいて血管収縮神経に作用しないという
点において，本発明方法に有用なトランス−４１ａ．Ｒ
−異性体と類似しているが。ヒトにおいて幻覚を起こさ
せる可能性があるなどの好ましくない中枢神経への作用
を有しているので，１〜ランス−ＫａＲ＝異性体のよう
な純粋なシナプス前ドーパミン作用薬ではない。トラン
ス−ｇａＲ−異性体は明らかにシナプス前ドーパミン作
用薬として特異的である。結局，トランス−ψａＲ−異
性体は，他の主たる薬理活性を有することなく，動脈筋
線維を刺激する末梢交感神経末端からのノルエピネフリ
ンの遊離を阻害することにより，ｒ＠乳類における高血
圧を下げる活性を有する点において特異的である。

特許出願人　　　イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ー代　理　人　　弁理士　岩崎　光１幌ほか／名８３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式１ａまたはＩｂで表わされるトランス−ｇａＲ
   −３−ｎ−フｏピル−ｇ、ｇａ、、ｔ、乙、７．ざ、Ｊ
   ａ。 ？−オクタヒドロー／Ｈ（または、２　Ｉ（）ピラゾロ
   ［３，’ｌ　−ｇ　］キノリンおよびその製薬上許容さ
   れる塩。 １（見 ｌ　ａ　　　　　　　　　　　　　Ｉｂ（２）トランス
   −１ｉｌａ　Ｒ−３−ｎ−プロピルーゲ。 ゲａ、５．乙、７．ざ、Ｊ’ａ　、９−オクタヒドロ−
   ／　Ｈ（または、２Ｈ）ピラゾロ［３，ｇ−ｇ］キノリ
   ンである特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （３）トランス−４ｔａＲ−、ｊ　−ｎ−プロピル−ｌ
   。 ｇａ、５．乙、７．ｆ、Ｉｎ、９−オクタヒドロ−／　
   Ｈ（または２Ｉ（）ピラゾロ［３，’１−−ｇ］キノリ
   ン・塩酸塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （４）式１ａもしくはＩｂで表わされる互変異性体また
   はその製薬上許容し得る塩を活性成分として製薬上許容
   し得る担体と共に含有する医薬組成物。 ＨＨ Ｈ′ （５）下記工程（ａ）〜（ｒ）から成る式１ａまたはｌ
   ｂで表わされる互変異性体およびその製薬上許容される
   塩の製造法。 （以下余白） ＨＩ（σ （ａ）トランス−ｄ７１！−３−ｎ−プロピル−ｇ、４
   ｔａ。 ｊ、乙、７．と、ざａ、９−オクタヒドロ−／Ｈ（また
   はλＨ）ピラゾロ「３グ−ｇ］キノリンを過剰量の式 −Ｃ，アルキル、フェニルまたは置換フェニルを表オつ
   す。　］ で表わされる光学活性酒石酸と反応させ。 （＋３）　　（ａ）で生成するトランス−立体異性体の
   酒石酸塩を分取し。 （ｃ）　　酒石酸塩の混液を分別再結晶して所望のトラ
   ンス−ｇａＲ−酒石酸塩を得て。 （ｄ）　　酒石酸塩の水溶液を過剰量の塩基と反応させ
   。 （ｅ）　　生成するトランス−４１ａＲ−ターｎ−プロ
   ピル−ゲ、グａ、３．乙、７．、！、ざａ、９−オクタ
   ヒドロ−／Ｈ（または）Ｈ）ビラソロ［３，グーｇ］キ
   ノリンの遊離塩基を単離し。 （ｆ）要すれば、得られた遊離塩基を造塩反応に（Ｊし
   て製薬上許容される塩を得る。 （６）式Ｉａ　もしくはＩｂで表４つされる互変異性　
   　　　体またはその製薬」−許容される塩を活性成分と
   して含有する降圧剤。 リ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　リ１
   ■ （７）塩酸塩を用いる特許請求の範囲（６）記載の降圧
   剤。 （以下余白）