JPS6289681A - ５ｈｔ↓２受容体の選択的遮断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アメリカ合衆国特許第３．５８０，９１６号は、種々の
開裂鎖および環状ジオール類で形成される次式： ’　　　（１）　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ＩＩ）（式中、Ｒ１は、ＨＳＣ，−Ｃ３アルキル、アリ
ルまたはベンジル、Ｒ２は、Ｃ２Ｃ８モノヒドロキシア
ルキル、ＣｔＣ８ジヒドロキシアルキルまたは５〜８個
の環状炭素を有するＣｓ　　Ｃ＋＋モノヒドロキシシク
ロアルキルである） で示される１群のリセルグ酸および９．１０−ジヒドロ
リセルグ酸を開示している。これらの化合物は、ヒト以
外の動物における神経鎮静剤として説明されている。

式（１）または（ＩＩ）中、Ｒ２基がヒドロキシシクロ
アルキルであるものは、ジヒドロキシシクロアルカンを
リセルグ酸またはジヒドロリセルグ酸の”活性化”型と
反応させて生成する。

本発明は、式（Ｉｌｌ）： ０ＯＲ２ ― （式中、Ｒは、第１または第２０．−Ｃ，アルキル、Ｃ
Ｈ，−Ｃ，−Ｃ，アルケニル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキ
ルまたはＣ３−Ｃ，シクロアルキルで置換したＣ、−Ｃ
５第１または第２アルキルであり、Ｒ中の総炭素数は８
以上ではなく、Ｒ１はアリルまたはＣ，−Ｃ，直鎖アル
キル、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｎ−
ブチル、Ｒ２はヒドロキシで置換したＣ５−０７シクロ
アルキルである）で示されるエルゴリンおよびその医薬
上許容される酸付加塩を必須成分とする医薬製剤であっ
て、アルファー受容体に影響を与えることなく５ｔ−ｒ
’ｒｔ受容体を遮断するための医薬製剤を提供するもの
である。

上式中のＲ基には、メチル、エチル、アリル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、クロチル、メタリル、ｎ−ヘキシ
ル、５ｅｃ−アミル、５ｅｃ−オクチル、ｎ−ヘプチル
、２．４−ジメチルペンデル、２−エチルペンチル、シ
クロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
メチル、２−シクロブチルエチル、シクロヘキシル、イ
ソブチル、ｓｅａ　−ブチル、３−メチル−２−ブチル
イソアミル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル
、４−・メチルヘキシル（イソヘキシル）、２−ヘキシ
ル、３−ヘキシル　ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−
ヘプチル、４−ヘプチル、ｎ−オクチル、２−オクチル
、３−オクチル、４−オクチル　イソオクチル、２−メ
チルペプチル、３−メチル−２−ペプチルなどがある。

Ｒ１基の例としては、４−ヒドロキシシクロヘキシル、
３−ヒドロキンシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロ
ペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒドロ
キシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、
２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシ上式
（Ｉｌｌ）で示される化合物は、橋頭水素がトランス（
−）であるエルゴリン誘導体、即ち５Ｒ１１０Ｒ配置が
特定されているエルゴリン誘導体として示すことができ
る（その配置は、天然のニルゴツトアルカロイド類にお
ける配置とおなじである）。

合衆国特許３，５８０，９１６においては、異なる命名
システムが用いられている。すなわち、基本の環系は、
６ａＲ，１０ａＲ−４，６，６ａ、７，８，９゜ＩＱ、
１０ａ−オクタヒドロインドａ［４，３−ｆｇＥキノリ
ンである。Ｒ１がメチル以外である場合、上式（Ｉｌｌ
）において指定した番号付はノステムとともに、慣用名
“エルゴリン”を本明細書中にて使用する。Ｒ１がメチ
ルである場合には、９．１０−ジヒドロリセルグ酸の名
称を用いる。例えば、９゜ＩＯ−ジヒドロリセルグ酸は
、６ａＲ，１０ａＲ−７−メチル−４，６，６ａ、７，
８，９，１０．１０ａ　−オクタヒドロインドロＣ４，
３−１’ｇ）キノリン−９β−カルボン酸または６−メ
チル−８β−カルボキシエルゴリンである。

本発明の方法において有用な、式（Ｉｌｌ）の化合物の
医薬上許容されうる酸付加塩には、脂肪族モノおよびジ
カルボン酸、フェニルで置換されたアルカン酸およびア
ルカンジオン酸、芳香族酸類、脂肪族および芳香族硫酸
類などの非毒性有機酸から誘導される塩と同様に、塩酸
、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜
リン酸などの非毒性無機酸から誘導される塩がある。そ
れ故、この様な医薬上許容される塩類には、硫酸塩、ピ
ロ硫酸塩、二硫酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、−水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン
酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ
化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリ
ル酸塩、蟻酸塩、イソブチル酸塩、カプリン酸塩、ヘプ
タン酸塩、プロピオン酸塩、オキサリル酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１゜４−
ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸
塩、塩化安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩
、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルポン酸塩、塩化ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスル
ホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
フェニル−ブチル酸塩、クエン酸塩、゛メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などの塩類があ
る。

本発明の治療方法において有用なものには、２−ヒドロ
キンシクロヘキシル　ｌ−メチル−８β−９，１０−ジ
ヒドロリセルグ酸エステル　コハク酸塩、２−ヒドロキ
シシクロペンチル　１．６−ジエチルエルゴリン−８β
−カルボン酸エステル　塩酸塩、２−ヒドロキシシクロ
へブチルエルゴリン　１−ｎ−プロピル−６−アリル−
８β−カルボキシレート　硫酸塩、２−ヒドロキシシク
ロヘキシル　！−イソプロピルー６−ｎ−プロピルエル
ゴリン−８β−カルボン酸エステル　臭化水素酸塩、４
−ヒドロキシシクロヘプチル　ｌ−アリルー６−エチル
エルゴリンー８β−カルボン酸エステル　酒石酸塩など
がある。

式（ＩＩ＋）中の不整炭素５．８およびＩＯにおけろ配
置は定まっている（５β、８βおよびｌＯα）か、各々
のノクロヘキザンジオールは、さらに２つの不整炭素を
もつ。たとえば、シクロヘキサン−１，３−）オールは
、２つのラセミ体として存在することになり、各々のラ
セミ体は、２つのエナンチオマーまたはステレオアイソ
マーをもつ。

しかし、分子のシス異性体（Ｃ−２〜Ｃ−５）により、
対称平面を画くことができ、このようにして、２つの異
性体を重ね合わせることができろメソ型が生じる。それ
故、本発明のエステルを低級にするために用いるあるジ
オールは、ラセミ体およびメソ体として存在する。しか
し、光学活性基が、ンヒドロリセルグ酸基のような水酸
基の内のいずれかと結合して、エステルを生成する場合
には、もはや、対称の平面を画くことはできず、シクロ
ベンタンジオール、シクロベンタンジオールおよびシク
ロへブタンジオール類のモノエステル類は、各々、通常
２つの（±）ノアステレオ異性体の対として存在する。

しかし、シクロヘキサン−１，４−ジオールのようなあ
る種のジオール類の場合には、式（ｍ で示される化合物中の点線で表される様に２つの対称平
面を画くことができ、この化合物は、２つのメソ型とし
て存在する。即ち、両方の鏡像体のセットを重ね合わせ
る事ができる。しかし、シス型およびトランス型と呼ば
れる２つの異性体は、便宜上、式（ｌＶａ）および（Ｉ
Ｖｂ）シス　　　　　　　　　　　　トランス（ＩＶａ
）　　　　　　　　　　　　　（ＩＶｂ）で示される様
に二次元で表される。

９．１０−ジヒドロリセルグ酸のモノエステル類を合成
する場合、各々のエステルは、理論上は、２つのノアス
テレオ異性体として存在しうるが、モデルで点検する〆
、そのようにはならず、２つの光学不活性のエステルが
存在するのみである。

これらは、シスまたはトランス異性体として名付けられ
ることになる（シクロアルカン−１，４−ジオール類の
立体化学のさらに詳細な説明は、ミカエル・ハナヂ（Ｍ
ｉｃｈａｅｌ　Ｈａｎａｃｈ）による”コンフォメーシ
ョン理論（Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　Ｔｈｅｏｒｙ）
”（アカデミツク　プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ）、Ｉｎｃ、五番通り、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、　
１０００３．１９６５を参照せよ）。

前記の式（ＩＩＩ）で示される化合物の合成については
、アメリカ合衆国特許第３，５８０，９１６号に詳細な
説明がある。

本発明によれば、最初に、ジヒドロリセルグ酸のインド
ール窒素を、標準的な方法を用いて、たとえば、塩基と
ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化する。ナトリウ
ムアミドを塩基として用い、メチル、エチル、イソプロ
ピルまたはｎ−プロピルヨウ化物、または、塩化アリル
または臭化アリルをアルキル化試薬として用いる場合、
液体アンモニアが便１１１な溶媒である（アメリカ合衆
国特許第３，１８３．２３４号（ガルブレット（Ｇ　ａ
ｒｂｒｅｔ）およびリン（Ｌ　１ｎ））に、このアルキ
ル化の方法についての一般的な指針、および具体例か述
べられている）。

別法として、モルゾニ（Ｍｏｒｚｏｎｉ）の方法（アメ
リカ合衆国出願第７８２，３３９号）を用いてもよく、
この場合はアルカリ金属水酸化物の存在下、非プロトン
性溶媒中（ＤＭＦ中のＮａＯＨが便利である）にて、９
．ＩＯ−ジヒドロリセルグ酸を、アリールスルホン酸エ
ステル、Ｒ−０−９ｏ２−フェニル−Ｙ（式中、Ｒは前
の意味と同じ、ＹはＣＨ３、ＮＯ，またはＢｒ）と反応
させ所望のＮ−１誘導体を生成させる。

９、ｔｏ−ジヒドロリセルグ酸が出発物質である場合、
インドール窒素が置換されたら、本発明に係る合成法の
次の段階は、エステル化である。

この反応は、加熱を必要とする。即ち、約１２０℃が好
ましいが、その他の点ではこの反応は、標準的な酸−触
媒エステル化で行なう。上記のごとくに調製した遊離酸
とシクロアルカンジオールを用い、エステル化した混合
物を、水と、水に混和しない溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ
、）との間に分配する後処理にかける。

ジヒドロリセルグ酸系列の６−メチルが、エチル、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチルまたはアリルで置換された化合物
を調製したい場合、６−メチル基の置換は、Ｎ１−アル
キル化の後に、エステル（Ｃ＋Ｃｔ低級アリルエステル
を基質として用いるのが好ましい）を用いて行うべきで
ある。コーンフェルト（Ｋｏｒｎｒｅｌｄ）、およびバ
ッハ（Ｂ　ａｃｈ）の方法（アメリカ合衆国特許第４，
１６６．１８２号）を用い、Ｎ−メチルを、臭化シアン
と反応させて、Ｎ−シアノ誘導体を生成することによっ
て、６−メチル基をエチル、ｎ−プロピル、アルキル、
ｎ−ブチルなどと置換するのが便利である。そのシアノ
基を、亜鉛末および塩酸を用いて水素添加することによ
り除去する。得られた生成物は、第２アミンであるＮｌ
−アルキルエルゴリン−８β−カルボン酸である。ここ
で、標準的な反応条件を用いて、所望のエステル基を、
アルコール（式：Ｒ２０Ｈ）を用いて調製ずろ。次に、
この第２アミンを、Ｄ　Ｍ　Ｆ溶液中、炭酸ナトリウム
などの塩基の存在下で、アルキル化、または、アリル化
して、１−アルキル（または、アリル）−６−置換エル
ゴリン−８β−カルボン酸エステルを生成する。Ｎ−メ
チル基が、出発物質中に存在しているので、上記の第２
アミンをヨウ化メチルを用いて、再びアルキル化するの
は余分かもしれない。しかし、アイソトープの、または
、放射活性を有するＣまたはＩ−１を含んでいるメチル
基を入れて代謝実験に有用な誘導体を得る場合もあるこ
とに注目するべきである。

ｌ−イソプロピル−６−メチルエルゴリン−８β−カル
ボン酸の４−ヒドロキシシクロヘキシルエステル、およ
び、そのシス−（±）ラセミ体、および、トランス−（
±）ラセミ体の調製方法を、以下に例をあげて説明する
。

実施例１ ４−ヒドロキシシクロヘキシル　ｌ−イソプロピル−９
，ｌＯ−ジヒドロリセルグ酸エステルの調製 １−イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸（９
，３６ｇ）、シクロヘキサン−１，４−ジオール（２０
ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（５゜７ｇ）から、
反応混合物を調製した。この反応混合物を、約９０℃に
て、−夜加熱し、次に、冷却した。この反応混合物を、
２塩化メチレン（４００ａｌ）、および、濃水酸化アン
モニウムを用いてｐｌ（を約１１に調整した水（２５０
ａ＋１）の間に分配した。

その有機層を、塩酸（１０％、２００ｍ１）を用いて、
次に、水（２００ａｌ）を用いて洗浄した。その有機層
を分離し、減圧下、蒸発乾固して、上記の反応および後
処理にて生成した４−ヒドロキシシクロヘキシル　１−
イソプロピル−９，１０−ジヒドロリセルグ酸エステル
塩酸塩を、残炎として得た。

この塩酸塩を結晶化し、その結晶塩をろ過し、分離した
。収率＝約２．３ｇ（１７％）、ｎｍｒは、それが、シ
スおよびｌ・ランス異性体の混合物であることを示して
いた（遊離塩基の分子イオン：４１０）。

上記の方法に従って、１−イソプロピル−９゜ｌＯ−ジ
ヒドロリセルグ酸（３，１２ｇ）、精製したトランス−
シクロヘキサン−１，４−ジオール（４，６４ｇ）、お
よび、ｐ−）ルエンスルホン酸（１，９ｇ）を１１０℃
にて、−夜加熱した。この反応混合物を冷却し、その冷
却した混合物を、２塩化エチレンと水（ｐＨ＝約１０）
の間に分配した。得られた有機層を分離し、その分離し
た層を塩酸（１０％、２５０ｍ１）を用いて洗浄した。

得られた塩酸塩をろ過して回収したが、メタノール／エ
ーテル混合溶媒から結晶化するのは困難であった。この
有機ろ液を濃縮し、得られた残炎を２塩化エチレンに溶
解した。塩酸塩画分を水溶液中で混合し、希水酸化アン
モニウムと混合して、その塩酸塩をその遊離塩基に変換
した。得られた遊離塩基を、（ＣＨ，ＣＩ）を中に抽出
し、精製した。その後、その遊離塩基をトランス−４−
ヒドロキシシクロヘキシル　ｌ−イソプロピル−９，１
０−ジヒドロリセルグ酸エステルのマレイン酸塩に変換
し、エタノール／エーテル混合溶媒から再結晶化した（
分子イオン：４１Ｏ１収率＝０．４３ｇ）。

元素分析値　　　ＣＨＮ 計算値：　　６６．１４　７．２７　５．２３実測値：
”６５．９８　７，０６　５．１７゜上記の方法に従っ
て、ｌ−イソプロピル−９゜１０−ジヒドロリセルグ酸
（３，１２ｇ）およびシス−フクロヘキサン−１，４−
ジオール（５，５ｇ）をｐ−トルエンスルホン酸（１，
９ｇ）の存在下、約９０°Ｃにて、１８時間加熱して反
応させた。この反応混合物を上記の様に後処理し、溶媒
を蒸発乾固してシス−（±）−４−ヒドロキシシクロヘ
キシル１−イソプロピル−９，ｌＯ−ジヒドロリセルグ
酸エステルの遊離塩基を得た。この遊離塩基を、マレイ
ン酸塩に変換し、そのマレイン酸塩をメタノールとエー
テルの混合物から結晶化して、黄褐色の固杉物を得た。

さらに２回再結晶して活性炭で脱色し、シス−４−ヒド
ロキシシクロへキシル−１−イソプロピル−９，ｌＯ−
ジヒドロリセルグ酸エステル　マレイン酸塩（１，３ｇ
）を得た。収率＝１．３ｇ、分子イオン：４１Ｏ。

シスおよびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジオー
ル中間体は、以下の様に調製した。

製造法ｌ シクロヘキサン−１，４−ジオール（２３，２ｇ。

シスおよびトランス異性体の５０１５０混合物と推定）
、および、ｎ−ブチルボロン酸（２０，４ｇ）を含む反
応混合物をトルエン（３００ａｌ）中で調製した。この
反応混合物を、ディーンースターク　トラップを用いて
一夜、還流加熱した。この反応混合物を減圧濃縮して、
シス異性体のボロン酸エステルおよび未反応のトランス
異性体の混合物を得た。この２つのシクロヘキサン−１
，４−ジオール体の内、シス配置のもののみがｎ−ブチ
ルボロン酸とジエステルを生成する。トランス異性体は
、その生じるジエステルのひずみが大きすぎて、５員環
を形成できないため反応しないのであろう。

得られたｎ−ブチルボロン酸エステルを、０．１トル、
６５−７４℃にて蒸留した。その蒸留物にエチレングリ
コール（１０ｍｌ）を加え、約８０℃にて１時間加熱し
て、シス−シクロヘキサン−１゜４−ジオールから、ボ
ロン酸エステル形成を除去した。３−８トル、３５−３
８℃にて蒸留して、ｎ−ブチルボロン酸エチレングリコ
ールエステルを除去した。シス−シクロヘキサン−１，
４−ジオールを含む残留物を、酢酸エチルから再結晶し
た（収率＝１．４４ｇ）。

その構造式は、３６０　　ＭＨ７ｎｍｒにより確認した
。

ボロン酸エステルのシス異性体を蒸留した後に残る残留
物に、エチレングリコール（１０ｍｌ）を加えてトラン
ス異性体を調製した。この混合物を、約１時間放置した
後、３トル、約３５℃にて蒸留Ｘ　して、エチレングリ
コールのボロン酸エステルを除去した。このトランス−
シクロヘキサン−１゜４−ジオールからなる熱残香を酢
酸エチルから再結晶した（収率＝５．２ｇ）。同様に、
トラ、シス体の構造を、３６０　　ＭＨ７ｎｍｒにより
確認した。

ある一定の容量レベルにおいては、５ＨＴ２受容体は遮
断するが、アルファー受容体には影響を及ぼさないとい
う本発明の新規の使用は、循環血中のセロトニンが過剰
であることが主原因である病状を治療するのに有用であ
り得る。これらの病状には、高血圧、血栓症、神経性無
食欲症、うつ病、そう病、カルシノイド症候群、偏頭痛
、および、血管けいれんがある。現在用いられているケ
タンセリンを含む多くの抗高血圧薬とは異なって、アル
ファー受容体阻止活性を欠く式（ＩＩＩ）で示される化
合物は高血圧などの治療に用いる場合には、通常のアル
ファー受容体遮断に伴う望ましくない副作用−一体位低
血圧、頻脈、インポテンツ、および、血中のレニンレベ
ルの増加−一を、伴わないであろう。

式（ＩＩＩ）で示される化合物は、５　ＨＴ２受容体に
極度に高い親和性を有し、アルファー受容体への親和性
は非常に低い。アルファー受容体対５　ＨＴ２受容体の
相互作用の相対的解離定数比は、２００゜０００−３０
０，０００であり、これは５　ＨＴ　２受容体に対する
劇的な選択性を示している。見かけの解離定数（ＫＢ）
は５ＨＴ’！およびアルファー受容体に対する親和性の
指標であり、負の対数として表し、以下に示す方法で測
定する。

雄性ウィスター系ラット（１５０−３００グラム重量）
を殺傷し、外頚静脈および胸部大動脈を結合組織から離
し、イン・ジツにてカニュレーションし、適切な組織浴
槽中の改良したクレブス重炭酸塩緩衝液中に入れた。２
つのし一型３０−ゲージステンレスースチール皮下注射
針を各々のカニユーレに挿入し、切開した血管を穏やか
に針に押しこんだ。ひとつの針を固定したガラス棒に紐
で結びつけ、もうひとつは、トランスデュウザーにむす
びつけた。［この方法は、ホラカー（Ｈｏ。

ｋｅｒ）、カルキシス（Ｃａｌｋｉｎｓ）、および、フ
レインシュ（Ｆｌｅｉｓｈ）が、輪状平滑筋の標本に関
して使用される方法を記述した“血管（Ｂｌｏｏｄ　Ｖ
ｅｓｓｅｌｓ）”、貝、■、（１９７７）に従った］。

改良クレブス重炭酸緩衝液は、以下に示す構成であった
：（ａ度単位はミリモル）：　塩化ナトリウム、１１８
゜２；塩化カリウム、４６；塩化カルシウムニ永和物、
１，６；二水素リン酸カリウム、■、２：硫酸マグネン
ウム、■、２：デキストロース、■０゜Ｏ；重炭酸ナト
リウム、２４．８　、および水を加えて１０００　ｇに
する。組織浴槽は３７°Ｃに維持し、９５％酸素−５％
Ｃ０２を通気した。初期最適休止張力ｌおよび４ｇを各
々、頚静脈および大動脈に適用した。等収縮を、スタザ
ムＵＣ−３）ランスデユーザーおよび微小目盛り付属物
を備えているバックマン・ディノブラフ上に、力のダラ
ム変位として記録した。組織を薬物にさらす前に、１〜
２時間平衡化させた。頚静脈におけるセロトニンに対す
る対照反応および大動脈におけるノルエピネフリンに対
する対照反応を得た。その後、血管を適切な濃度のアン
タゴニストと共に１時間インキュベートした。その後、
アンタゴニストの存在下におけるセロトニンおよびノル
エピネフリンに対する反応を繰り返した。セロトニンに
対する収縮は頚静脈を用いて評価した。これは、この組
織がアルファー受容体の非存在下において、セロトニン
に対して著しい反応を呈示するためである。使用しｆこ
方法については、コーヘン（Ｃｏｈｅｎ）およびライレ
イ−（Ｗｉｌｅｙ）、ジャーナル・オブ・ファーマノユ
ティカル・アンド・エクスベリメンタル・セラビイ（、
Ｊ　、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、　２０５．４
００、（１９７８））および、コーヘン、コルベルト（
Ｃｏｌｂｅｒｔ）およびウィッターナ（Ｙｉｔｔｅｎａ
ｕｅｒ）によるドラッグ・ディベロップメント・リサー
チ（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ、Ｒｅｓ、、５．５１３、（１９
８５））を参照せよ。アルファー受容体のアンタゴニス
ト活性は、大動脈（α１）またはモルモット回腸（α２
）において評価した。

各々のアンタゴニスト濃度に対する見かけのアンタゴニ
スト解離定数を以下の式を用いて決定した。

［用量比−ｌコ 式中、［Ｂ］はアンタゴニストの濃度であり、用量比は
対照のＥＤ５．で除したアンタゴニスト存在下における
ＥＤ５ｏである。次に、これらの結果をＫＢの対数の負
数として表す。４−ヒドロキンノクロヘギンル　１−イ
ソプロピル−９，１０−ジヒドロキシセルグ酸エステル
、異性体混合物（ラセミ体）、および、純粋な異性体（
ヒドロキシシクロヘキシル基の立体化学に関するシスお
よびトランス）に関して、５　ＨＴ　２受容体に対して
得た、ｌｏｇ　ＫＢ値プラス標準誤差を以下のｉｔに示
す。

表１ ４−ヒドロキシシクロヘキ シル１−イソプロピル−９゜ １０−′）ヒドロリセルグ酸 エステル 混合物　　　　　　　　１０．１８　　（±）　　０．
１２シス　　　　　　　　　　９．９５　　（±）　　
０．１３トランス　　　　　　　　１０．０２　　（±
）　　０．０７式（Ｉｌｌ）で示される化合物はアルフ
ァー遮断活性を持たないことを、以下の実験により証明
した。

上記の様に調製したイン・ビトロにおけるラットの大動
脈標本をα１受容体用に、モルモットの回腸をα２受容
体用に使用した。ノルエピネフリンに対するＥＤ５０（
有効用型の中間値）を被験化合物（１０−５モル用量）
の存在下にて調べ、このＥＤ、。

を、対照のＥ　Ｄ　ｓ　ｏと比較した。得られた解離定
数を以下の紅に示す。

表２ ４−ヒドロキシンクロヘキ ノルｌ−イソプロピル−９゜ １０−ノヒドロリセルグ酸 エステル α１　　　　　　α２ 混合物　　４．８４土ＯＪ４　６．９３±０．２２ノス
　　　５．３５±０．３３　６．８１±００８トランス
　５．７１±０．１７　７．１８±０．１８上記の化合
物のいずれも、１０−８Ｍ、の用量においてはアルファ
ー受容体に有色に拮抗しなかった。

本発明の化合物はまた、標準的な方法を用いて調べたと
ころ、モルモットの気管のヒスタミンまたはカルバミル
コリン（ムスカリン様）収縮に対する明白な作用をも欠
いていた。

表３ ４−ヒドロキシンクロヘキ シル１−イソプロピル−９゜ １０−ジヒドロリセルグ酸 エステル ヒスタミン　　ムスカリン様 混合物　　　〈５＜５ トランス　　＜５〈５ ラットの皮質膜において、式（ＩＩＩ）で示される化合
物が５Ｉ−ＩＴ、に比較して５　ｒ−ＩＴ　ｔに特異的
であることを紅に示した。用いた方法は、コーヘン、コ
ルベルト、ウィッターナーが、池の組織に対して行った
方法（上記引用文中）である。

表４ 化合物　　　　　　ラット皮質膜 ４−ヒドロキシシクロ　　　　　結合 ヘキシル１−イソ　　　　　　Ｉ　Ｃ５ｏ　（ｎＭ）プ
ロピル−９，１０− ジヒドロリセルグ酸 エステル ５）（Ｔｌ　　　　５ＨＴ２ 混合物　　　　　　　　５３０　　３ トランス　　　　　　　　３９０　　　０．７自発性高
血圧ラット（ＳＨＲ）においては５ＨＴ、受容体ではな
くアルファ−１受容体を遮断すると血圧が低下するが、
４−ヒドロキシシクロヘキシル　ｌ−イソプロピル−９
，ＩＯ−ジヒドロリセルグ酸エステル（１０ｍｇ用量）
を経口投与しても、血圧も心拍数も影響を受けない。４
−ヒドロキシシクロへキシル　ｌ−イソプロピル−９，
１０−ジヒドロリセルグ酸エステルのシスおよびトラン
ス異性体、および、シス−トランス異性体混合物の、５
　ＨＴ　ｔおよびアルファー、受容体に対する相対的活
性および選択性を、以下に示す方法を用いて、イン・ビ
ボのを髄突刺ＳＨＲにおいて証明した。

ＳＨＲをハロタンで麻酔し、大腿部動脈および静脈カテ
ーテルを、前記した様に差し込み、気管をカニュレーシ
ョンした。各々のラットを、右眼球孔からスチール棒を
通し、を柱全長に渡ってつきおろし、脳を髄を突刺した
。スチール棒は、実験中、その位置ににＫＬ持した。脳
を髄を切断した後、直ちに、ラットに室内空気を供給し
た。対照の測定の前および、薬物または媒体を経口投与
する前に、平衡時間（１５分間）を観察した。アゴニス
トを経口投与したｌまたは６時間後に、セロトニンまた
は、アルファー、アゴニスト、クロニジンの増加用量を
静脈注射（ｉｖ）した。その反応を記録し、セロトニン
投与後、血圧を対照レベルにまで回復させた。クロニジ
ンに対する累積用量一応答曲線を決定した。被験試薬溶
液は、毎日新ｆ二に調製した。８５および９６中に、ｍ
ｍレベルがＯｌ−１ｍｇ／ｋｇにおけるこれらの結果を
示す。

表１ 脳を髄突刺ラット８に経口投与（０、１ｍｇ／　ｋｇ）
した１時間後における、セロトニン（５ＨＴ）７ａ意識
のある自発性高血圧ラット（ＳＩ−ＩＲ）に、麻酔の１
時間前に経口投与し、脳を髄を突刺し、５　ＨＴ　ｉｖ
　（ｎ＝４−１０／群）の頻回投与に対する血圧−用量
応答曲線を調べた。

５平均動脈血圧を５０　ｍｍＨｇ上昇させるのに必要な
５ＨＴ用量。

表６ 脳を髄突刺ラット８に経口投与（０、１ｍｇ／ｋｇ）　
した６時間後におけるセロトニン（５１−ＩＴ）アンタ
ゴニストの相対的活性 ８意識のある自発性高血圧ラット（Ｓｌ（Ｒ）に、麻酔
の６時間前に経口投与し、脳を髄を突刺し、５ＨＴ　ｉ
ｖ　（ｎ＝４−１０／群）の頻回投与に対する血圧−用
量応答曲線を調べた。

５平均動脈血圧を５０　ｍｍＨｇ上昇させるのに必要な
５ＨＴ用量。

シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル　Ｉ−イジプロピ
ル−９，１０−ジヒドロキシリセルグ酸エステル（０，
３ｍｇ／ｋｇ用量）を経口投与した場合、平均動脈血圧
を５０ｍｍｌ（ｇ上昇させるのに必要な５ｌ−ＩＴ用屯
は、１８００であり、曲線移動は６．７であった。

トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル　１−イソプ
ロピル−９，ＩＯ−ジヒドロキシリセルグ酸エステル（
０，０３ｍｇ／ｋｇ用量）を経口投与した場合、平均動
脈血圧を５０　＋ｎｍＨｇ上昇させるのに必要な５ＨＴ
用量は、２００　ｕｇ／ｋｇ（ｉｖ）であり、トランス
異性体の活性は、ノス異性体の３倍であることが外挿法
により示された。

経口投与の場合における、４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル　ｌ−イソプロピル−９，ＩＯ−ジヒドロリセルグ酸
エステルのシス異性体、および、トランス異性体間の、
上記の活性の違いは、表１中のイン・ビトロのデータか
らは予想しがたいものであった。

脳を髄突刺ラットににいて、５　ＨＴ　（１００ｍｇ／
　ｋｇ用Ｍ）を経口投与して調べたアルファー、アンタ
ゴニストの活性は、異性体混合物に対して僅かであり、
個々の異性体は表１−２の示すイン・ヒドロのデータよ
り乙大きな特異性（５ＨＴ２対アルフアー、）を示した
。

ヒトまたはＳ　Ｉ−Ｉ　Ｒ以外の哺乳動物においては、
高＋ｆｕ圧は５ＨＴ受容体により仲介されているらしい
。それ故、式（Ｉｌｌ）で示される化合物は、ヒトにお
いてケクンセリン、もう１つの５　ＨＴ　２遮断剤、の
ように、しかし、アルファーアドレナリン様受容体を遮
断することに起因する副作用伴わずに、血圧を下げるこ
とが期待されるであろう。

本発明の新規な治療方法を行う場合、無毒の酸を用いて
生成した上記の式（Ｉｌｌ）で示される薬物の医薬上許
容される塩を、循環皿中のセロトニンが過剰である哺乳
動物に、経口または非経口投与して、５　ＨＴ　を受容
体を遮断して、高血圧および偏頭痛などのセロトニンが
過剰であることに起因する症状を緩和するのが望ましい
。非経口投与の場合には、本発明に係る薬物の水溶性塩
を等凋の塩溶液に溶かし、静脈注射により投与する。経
口投与の場合には、本発明に係る薬物の医薬上に許容さ
れろ塩を、澱粉などの標準的な医薬上の賦形剤と混合し
て、各々か、活性薬物を０１〜１００　ｍｇ含むように
、カプセルに封入するか、または、錠剤を製造する。０
．１〜ｔｏ　ｍｇ／ｋｇの用量レベルが、Ｄ　［（Ｔ　
２受容体を遮断するのに有効であることが、メっかった
。それ故、１日の経口投与量は約、００３〜約１０．０
　ｍｇ／ｋｇの用量レベルであり、２〜４回に分割投与
すればよい。

他の経口投与剤形、懸濁剤、エリキシル剤、および、錠
剤もまた用いてもよく、これらは標準的な方ダ去でＷＩ
製ずろことができる。

特許出願人　　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（III）： ＣＯＯＲ＾２ ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは、第１または第２Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル
   、ＣＨ＿２Ｃ＿２−Ｃ＿４アルケニル、Ｃ＿３−Ｃ＿８
   シクロアルキル、または、Ｃ＿３−Ｃ＿８シクロアルキ
   ルで置換したＣ＿１−Ｃ＿５第１または第２アルキルで
   あり、Ｒ中の総炭素数は、８以上ではなく、Ｒ＾１は、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４直鎖アルキルまたはアリル、Ｒ＾２は、
   ヒドロキシＣ＿５−Ｃ＿７シクロアルキルである）で示
   されるエルゴリンまたはその医薬上許容される塩を活性
   成分とし、１またはそれ以上の担体を含有して成る医薬
   製剤であって、アルファー受容体に影響を与えることな
   く５ＨＴ＿２受容体を遮断するための医薬製剤。
2. （２）血圧降下剤である第１項に記載の医薬製剤。
3. （３）抗偏頭痛剤である第１項に記載の医薬製剤。
4. （４）カルシノイド症候群治療剤である第１項に記載の
   医薬製剤。
5. （５）抗血管痙攣剤である第１項に記載の医薬製剤。
6. （６）抗神経性拒食症剤である第１項に記載の医薬製剤
   。
7. （７）抗うつ剤である第１項に記載の医薬製剤。
8. （８）躁病の発作抑制剤である第１項に記載の医薬製剤
   。