Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Lysergsäure bzw. Dihydrolysergsäure, wobei die Alkoholkomponente dieser Ester ein mehrwertiger Alkohol ist. Des weiteren betrifft die Erfindung die Herstellung von Salzen der neuen Ester, bzw. die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lysergsäureester zur Herstellung der entsprechenden Dihydrolysergsäureester.
Ausgedehnte Forschungen auf dem Gebiet der Psychopharmaka haben dazu geführt, dass eine Vielzahl von therapeutischen Mitteln entwickelt worden sind, die zur Behandlung von verschiedenen psychologischen Zuständen geeignet sind. Die bis jetzt im allgemeinen verwendeten Tranquilizer, Psychotonica, Antidepressionsmittel und neurosedativen Mittel sind ein Ergebnis dieser Forschungen. Obwohl bei der Entwicklung von Verbindungen mit diesen Wirkungen erhebliche Fortschritte zu verzeichnen sind, ist doch noch ein Bedürfnis nach wirksameren Mitteln vorhanden.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Verbindungen zu entwickeln, die eine derartige Aktivität besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II
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worin Rl ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Allyl- oder Benzylrest ist und R2 eine Monohydroxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Dihydroxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Monohydroxycycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Lysergsäure oder ein Lysergsäurederivat der Formel IV
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oder Dihydrolysergsäure oder ein Dihydrolysergsäurederivat der Formel III
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mit einem mehrwertigen Alkohol der Formel R2OH verestert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Ester der Formel 1 bzw. II besitzen geeignete neurosedative Eigenschaften und starke Antiserotonineigenschaften.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man beispielsweise Verbindungen der Formel I bzw. II herstellen, in denen Rl ein Wasserstoffatom ist und man kann dann dieses Wasserstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Allylrest oder die Benzylgruppe ersetzen, indem man die erwähnten Verbindungen der Formel I bzw. II mit einer eine niedereAlkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Allylrest oder die Benzylgruppe einführenden Verbindung umsetzt.
Ferner kann man die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw.
II in die Form ihrer Salze überführen, vorzugsweise in die Form der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lysergsäureestern der Formel II zur Herstellung der entsprechenden Dihydrolysergsäureester der Formel I, wobei diese Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Lysergsäureester hydriert.
Wenn in den Verbindungen der Formel I bzw. II R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, dann kann dies beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest sein.
Wenn der Rest R2 eine Monohydroxy- oder Polyhydroxycycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, dann weist diese vorzugsweise insgesamt bis zu 11 Kohlenstoffatomen auf.
Der bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eingesetzte mehrwertige Alkohol der Formel R2OH weist 2 oder 3 Hydroxygruppen auf.
Beispiele für solche Alkohole, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Ester verwendet werden können, sind Äthylenglykol, Propan-1,2-diol, Propan-l,3-diol, Glycerin, 2,2-Diäthylpropan- 1,3 -diol, 2-Äthyl-2-methylpropan-1 .3-diol, Butan-1,3-diol, 2-Methylbutan-1,4-diol, Butin-1,4-diol, Butan -1,3-diol, Butan-2,3-diol, Butan-1,2,4-triol, Pentan-1,5-diol, Pentan-1,4-diol, 2-Methylpentan-2,4-diol, Hexan-1,6-diol, Hexan-2,5-diol, 2,5-Dimethylhexan-2,5-diol, Heptan-1,7-diol, Octan-1,8-diol, und dergleichen.
Beispiele für mehwertige Cycloalkylalkohole, die nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Cyclopentan-1,3-diol, Cyclohexan-1,4-diol, 5,5-Dimethylcyclohexan-1 ,3-diol, 2-Äthylcyclopentan- 1 ,3-diol, Cycloheptan-1,2- -diol, 4-Methylcycloheptan-1 ,2-diol, Cyclooctan-l ,5-diol, 3 -Äthylcyclooctan- d-diol, 4-Isopropylcycloheptan- 1 ,2-diol, 3-Propylcydooctan-1,5-diol, 3-Isopropylcyclooctan-l ,5-diol und dergleichen. Die mehrwertigen Alkohole, die zur Herstellung der neuen Ester verwendet werden können, sind im Handel erhältlich oder können nach üblichen bekannten synthetischen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden nomenklaturmässig als 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg]chinolin-9-carbonsäureester und 7- Methyl-4,6,6a,7,8,9, 10,1Oa-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäureester bezeichnet. Gewöhnlich werden diese Verbindungen als Ester von Lysergsäuren oder Dihydrolysergsäuren bezeichnet.
Wenn man zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterial Dihydrolysergsäure verwendet, also eine Verbindung der Formel III, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, dann kann diese Verbindung beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden Lysergsäure der Formel IV hergestellt werden.
Wenn man als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel III bzw. IV verwendet, in denen R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder der Allyl- oder Benzylrest ist, dann kann man die entsprechenden Verbindungen aus Verbindungen der Formel III bzw. IV, in denen R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms besitzt, nach der Methode der N-Alkylierung herstellen, indem R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms durch einen der erwähnten organischen Reste ersetzt wird.
Wenn man als Ausgangsmaterial Dihydrolysergsäurederivate der Formel III verwendet, in denen R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der Allylrest oder der Benzoylrest ist, so kann dieses Ausgangsmaterial, ausgehend von Lysergsäure, also der Verbindung der Formel IV, in der R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms besitzt, hergestellt werden, indem man in beliebiger Reihenfolge die Hydrierung zu der entsprechenden Dihydrolysergsäureverbindung und die Einführung des erwähnten organischen Restes R1 nach den Methoden der N-Alkylierung vornimmt.
Nach der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man dann aus der Lysergsäure bzw. dem Lysergsäurederivat der Formel IV oder der Dihydrolysergsäure bzw.
dem Dihydrolysergsäurederivat der Formel III durch die Veresterung mit dem Alkohol R20Hdie entsprechenden Verbindungen der Formel I bzw. II. Wie bereits erwähnt wurde, können dann nach dieser Veresterung erhaltene entsprechende Lysergsäureester der Formel II durch Hydrierung in die entsprechende Dihydrolysergsäureester der Formel I übergeführt werden. Ferner können bei denjenigen Lysersäureestern bzw. Dihydrolysergsäureestern der Formeln II bzw. bzw. I, in denen R1 die Bedeutung eines Waserstoffatomes aufweist, nachträglich noch diese Reste R1 nach der Methode der N-A1- kylierung in Reste R1 umgewandelt werden, die die Bedeutung von Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eines Allylrestes oder des Benzyfrestes aufweisen.
Die zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln III und IV angewandten Reaktionsschritte sowie die Veresterungen des erfindungsgemässen Verfahrens und ferner die an den Reaktionsprodukten des erfindungsgemässen Verfahrens weiter durchführbaren Umsetzungen seien anhand des folgenden Reaktionsschemas I veranschaulicht. In diesem Reaktionsschema veranschaulichen die vier mit E bezeichneten Schritte die Veresterung nach dem erfindungsgemässen Verfahren.
Die in den Zeilen 1 und 2 dargestellten Hydrierungen veranschaulichen Möglichkeiten zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III, während die in den Zeilen 3 und 4 dargestellten Hydrierungen die erfindungsgemässe Verwendung der Produkte der Veresterung zeigen. Der Ersatz eines Restes R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms durch einen Rest R' in der Bedeutung von Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl- oder Benzylresten nach der Methode der N-Alkylierung,
sowohl im Zuge der Herstellung des Ausgangsproduktes als auch als weiterer Reaktionsschritt bei den erfindungsgemäss hergestellten Estern ist ebenfalls in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt. Reaktionsschema I
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<tb> <SEP> H-N-Q <SEP> H-N- <SEP> / <SEP> \
<tb> <SEP> COOH <SEP> OOH
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH
<tb> 1 <SEP> ,IHYDR <SEP> 3 <SEP> A <SEP> A <SEP> 3
<tb> IHYtR <SEP> O1YSRG
<tb> <SEP> SAEURE
<tb> <SEP> R'-N- <SEP> / <SEP> R-N- <SEP>
<tb> <SEP> XH2¯ <SEP> E
<tb> <SEP> OOH <SEP> COOH <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> E <SEP> E
<tb> <SEP> H-N <SEP> 1 <SEP> \ <SEP> H-N <SEP> / <SEP> \
<tb> <SEP> 00R2 <SEP> QOR2
<tb> <SEP> NJ-C00R2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> \u <SEP> CH3 <SEP> ,EAH3
<tb> <SEP> \ <SEP> > <SEP> 3
<tb> <SEP> R'-N- <SEP> R'-N-1 <SEP> \
<tb> <SEP> COOR2 <SEP> Q <SEP> COOR2
<tb> <SEP> H3 <SEP> C'H3
<tb> <SEP>
COOR <SEP> COOR
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> A: Alkylierung; E: Veresterung; H2: Hydrierung, R1: Niederes C1-C,-Allyl, Allyl oder Benzoyl; R2: Mono- oder Dihy droxy-Cl-C8-alkyl und Monohydroxy-C6-C8-cycloalkyl.
Aus dem vorstehenden Reaktionsschema kann leicht ersehen werden, dass bezüglich der Folge, in der die einzelnen Verfahrensschritte ausgeführt werden, ein beträchtlicher Spielraum gegeben ist. Diese Wahl, die hinsichtlich der Reaktionsfolge möglich ist, wird in dem Reaktionsschema I mit Hilfe der durchgezogenen und der gestrichelten Pfeile angezeigt.
So kann z.B. bei Herstellung der Ester einer 4-substituierten Lysergsäure die Veresterungsreaktion entweder/vor oder nach der Einführung des Substituenten in der 4-Stelllúng durchgeführt werden. In ähnlicher Weise können bei d Synthese der Dihydrolysergsäureester die Einführung des 4-Substituenten, die Hydrierungastufe und die Veresterung in einer beliebigen Reihenfolge ausgeführt werden. Wenn jedoch der gewünschte 4-Substituent der Dihydrolysergsäure ungesättigt ist, wie es z.B. bei der 4-Allyl-dihydrolysergsäure der Fall ist, wird die Hydrierungsstufe mit der Lysergsäure oder einem ihrer gesättigten Ester vor der Alkylierung vorgenommen, um eine Hydrierung des gewünschten 4-Substituenten zu vermeiden.
Gleichfalls wird, wenn die gewünschte Esterfunktion der Dihydrolysergsäure ungesättigt ist, wie z.B. bei dem 4-Hydroxy-2-butynylester der Dihydrolysergsäure, die Hydrierung vor der Veresterungsstufe ausgeführt.
Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Veresterung als letzte Stufe der Reaktionsfolge in der Lysergsäure- oder Dihydroly sergsäurereihe durchzuführen. Die Veresterung wird bequemerweise durch Zugabe der Lysergsäure oder der Dihydro lysergsäure zu dem gewünschten mehrwertigen Alkohol in Gegenwart einer geeigneten Säure bei einer Temperatur von etwa 0 bis 75"C bewirkt. Das Reaktionsgemisch wird stark gerührt, bis eine Lösung erhalten wird, und das Produkt wird gewonnen, indem man dann das Reaktionsgemisch mit 3 bis 4 Volumen Wasser, das einen Überschuss an einer Base enthält, behandelt und mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthylendichlorid, Chloroform, Äther und dgl., extrahiert.
Der mehrwertige Alkohol wird vorteilhafterweise mit einem grossen Überschuss eingesetzt, um auf diese Weise auch ein geeignetes Reaktionsmedium abzugeben. Wenn der für die Veresterung verwendete mehrwertige Alkohol einen Schmelzpunkt über etwa 25"C hat, kann die warme Alkoholschmelze mit Erfolg verwendet werden.
Zu den Säuren, die bei der Veresterungsreaktion in geeigneter Weise verwendet werden können, gehören konzentrierte Schwefelsäure und Alkyl- und Arylsulfonsäure, wie z.B. Benzolsul fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansul- fonsäure und dgl. Die bevorzugten Säuren sind konzentrierte Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure, obwohl befriedigende Ausbeuten mit den anderen genannten Säuren erzielt werden können. Zur Erzielung bester Resultate ist es bei Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure vorteilhaft, die Veresterung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 35"C auszuführen, obwohl erhebliche Ausbeuten bei höheren Temperaturen erhalten werden können. Kleine Mengen konzentrierter Schwefelsäure reichen aus.
Z.B. ist ein geeignetes Verhältnis yon konzentrierter Schwefelsäure zu dem mehrwertigen Alkohol 5 ml zu 100 ml und ein geeignetes Verhältnis von konzentrierter Schwefelsäure zu der verwendeten Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure etwa 1 ml zu 1 g oder weniger.
Die für die Veresterung verwendeten 4-substituierten Dihydroylsergsäuren werden in geeigneter Weise durch Alkylierung von Dihydrolysergsäure in flüssigem Ammoniak in der Gegenwart von Natriumamid nach dem in der USA Patentschrift 3 183 234 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die 4-substituierten Lysergsäuren werden zweckmässig nach einem Verfahren hergestellt, das dem Verfahren analog ist, das in der Dihydroreihe angewendet wird. So wird z.B.
4-Methyllysergsäure hergestellt, indem man zunächst Na triumamid in flüssigem Ammoniak herstellt, Lysergsäure mit Methyljodid oder Methylsulfat alkyliert.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass, wenn der bei der Veresterung verwendete mehrwertige Alkohol unsymmetrisch substituiert ist, es möglich ist, Diastereoisomere zu erhalten, wobei die Anzahl solcher diastereoisomeren Paare von der Anzahl der in dem Alkohol vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatome abhängt. Darüber hinaus kann die Veresterung mit irgendwelchen zur Verfügung stehenden Hydroxygruppen des mehrwertigen Alkohols stattfinden, so dass ausserdem die Möglichkeit der Bildung von Stellungsisomeren gegeben ist. Im allgemeinen kann gesagt werden, dass in derartigen Fällen das erhaltene Produkt ein Gemisch von den verschiedenen möglichen Isomeren darstellt.
Gewünschtenfalls können Salze der erfindungsgemässen neuen Ester mit physiologisch verträglich Säuren nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Solche Säuren können entweder anorganisch oder organisch sein, und zu den letzteren Säuren gehören Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Cinnamylsäure, Naphthoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Pimelinsäure und dergleichen Säuren. Im allgemeinen sind die Salze mit organischen Polycarbonsäuren am leichtesten in kristalliner Form erhältlich und werden daher bevorzugt. Eine besonders bevorzugte Säure ist Maleinsäure.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Ester haben interessante u. wertvolle physiologische Eigenschaften. Die Verbindungen sind bei in vitro-Testen an den isolierten Rattenuterus- und Meerschweinchen-Ileum-Präparaten starke Serotonin-Antagonisten. Bei Tieren wirken die Verbindungen als Neurosesedative mit einem schnellen Wirkungsbeginn und sind daher zur Beruhigung von Haustieren und Vieh geeignet.
Die Wirksamkeit der Verbindungen zeigt sich bei so geringen Dosierungen, wie 5-25 mg/kg, wenn die Verbindungen subcutan oder intravenös angewendet werden und bei Dosierungen von etwa 25-100 mg/kg bei oraler Applikation. Die orale LDso bei Mäusen ist etwa 500 bis 1000 mg/kg.
Zur weiteren Erläuterung der Durchführung der Erfindung werden die folgenden Beispiele, die die Erfindung nicht begrenzen sollen, gegeben.
Beispiel 1
Zu einer eiskalten I,ösung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Äthylenglykol wurden unter Rühren 7 g Lysergsäure zugesetzt. Man liess sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde noch etwa 72 Stunden fortgeführt, nachdem eine vollständige Lösung erreicht worden war. Etwa 4 Volumen Wasser, dem reichlich Ammoniumhydroxid zugesetzt worden war, wurden zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit Äthylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Methanol-Äther-Lösungsmittelgemisch zu dem Maleatsalz umgesetzt. Das trockne Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fgjchinolin-9- -carbonsäure schmolz unter Zersetzung bei etwa 129-136"C.
Bei Verwendung von Propan-1,3-diol bei der vorstehenden Verfahrensweise wird die kristalline freie Base von dem 3-Hydroxypropylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroin dolo[4,3-fgjchinolin-9-carbonsäure, die bei etwa 128-129"C schmilzt, erhalten.
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei Dihydrolysergsäure mit dem angegebenen mehrwertigen Alkohol umgesetzt wurde, hergestellt.
Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 7-Methyl-4,6,6a,7,8, 9,1 0,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 161-1630C, hergestellt mit Äthylenglykol.
3-Hydroxypropylester der 7-Methyl-4,6-6a,7,8,9,1 0,1 0a- -octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 155-156 C, hergestellt mit Propan -1,3-diol.
2-Hydroxypropylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9,1 0,1 0a- - octahydroindolo[4,3 -fgjchinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 178-182"C, hergestellt mit Propan -12-diol.
2,3-Dihydroxypropylester der 7-Methyl-4,6,6a-7,8,9,10,10a- -octahydroindolo[4,3 -fgjchinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 115-1170C, hergestellt mit Glycerin.
4-Hydroxybutylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9,l0a-octa- hydroindolo[4,3 -fgichinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 163-165"C, hergestellt mit Butan-1,4-diol.
3-Hydrobutylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9,1 0,10a-octa- hydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung etwa 141-1440C, hergestellt mit Butan-1,3-diol.
5-Hydroxypentylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9,-0,1 0a-octa- hydroindolo[4,3 -fgjchinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 156-158"C, hergestellt mit Pentan-l,i= -diol.
Beispiel 3
Wenn 4-Methyllysergsäure nach dem in dem Beispiel @ be schriebenen Verfahren mit thylenglykol umgesetzt wurde, wurde das Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 4,7-Dimethyl -4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure mit einem SchmeEpunkt von etwa 80-85 C (unter Zersetzung) erhalten.
In analoger Weise wurden die unten aufgeführten Verbindungen aus der angegebenen 4-substituierten Lysergsäure und dern jeweils angegebenen mehrwertigen Aikohol hergestellt.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4,7-Dimethyl-4,6, 6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmeizpunkt (unter Zersetzung) etwa 79-82 C, hergestellt aus Propan-l v-diol und 4-Methyllysergsäure.
Maleat des 3-Hydroxylpropylesters der 4,7-Dimethyl-4,6, 6a,7,8,9-hexahydorindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 85-90 C, hergestellt aus Propan-1,3-diol und 4-Methyllysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4-lsopropyl-7-me- thyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 128-134 C, hergestellt aus Propan-1,2-diol und 4-Isopropyllysergsäure.
Maleat des 3-Hydroxypropylesters der 4-lsopropyl-7-me- thyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3 - fg]chi nolin-9-carbonsäu- re, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 100- 105 C, hergestellt aus Propan-1,3-diol und 4-Isopropyllysergsäure.
2-Hydroxy-l- methylpropylester der 4- Isopropyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 146-148 C, hergestellt aus Butan-2,3-diol und 4-Isopropyllysergsäure.
Beispiel 4
Wenn 4-Methyldihydrolysergsäure nach dem in dem Beispiel I beschriebenen Verfahren mit Äthylenglykol umgesetzt wurde, wurde der 2-Hydroxyäthylester der 4,7-Dimethyl-4,6, 6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 153-155 C erhalten.
In analoger Weise wurden die unten aufgeführten Verbindungen aus der angegebenen 4-substituierten Dihydrolysergsäure und dem jeweils angegebenen mehrwertigen Alkohol hergestellt.
Maleat des 3-Hydroxypropylesters der 4,7-Dimethyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt hunter Zersetzung) etwa 173-176 C, hergestellt aus Propan-1,3-diol und 4-Methyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4,7-Dímethyl-4,6, 6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 173-176 C, hergestellt aus Propan-1,2-diol und 4-Methyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2,3-Dihydroxypropylesters der 4,7-Dimethyl- -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 169-174 C, her- - gestellt aus Glycerin und 4-Methyldihydrolysergsäure.
4-Hydroxybutylester der 4,7-Dimethyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a -octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unterZersetzung) awa 331-133 C, hergestellt aus Butan-1,4 -diol und 4-Methyldihydrolysergsäure.
Maleat des 3-Hydroxybutylesters der 4,7-Dimethyl-4.6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa l l9-121 C, hergestellt sus Butan-1,3-diol und 4-Methyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4-Äthyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung etwa 180-182 C, her gestellt aus Propan-1,2-diol und 4-Äthyldihydrolysergsäure.
2,3-Dihydroxypropylester der 4-Athyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 128-129 C, hergestellt aus Glycerin und 4-Äthyldihydrolysergsäure.
2-Hydroxypropylester der 4-n-Propyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 106-108 C, hergestellt aus Propan-1,2-diol und 4-n-Propyldihydrolysergsäure.
2,3-Dihydroxypropylester der 4-n-Propyl-7-methyl-4,6,6a, 7,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 138-140 C, hergestellt aus Glycerin und 4-n-Propyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 4-Isopropyl-7-methyl- -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 135-140 C, hergestellt aus Äthylenglykol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
3-Hydroxypropylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a,7, 8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure.
Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 135-137 C, hergestellt aus Yropan-1,3-diol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4-Isopropyl-7-me- thyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 121-124 C, hergestellt aus Propan-1,2-diol und 4-Isopropyldihydrolyserg- säure.
2,3-Dihydroxypropylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure.
Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 165-167 C, hergestellt aus Glycerin und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
4-Hydroxybutylester der 4-lsopropyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 150-155 C, hergestellt aus Butan-1,4-diol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
3-Hydroxybutylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,1 Oa-octahydroindolo[4,3 - fglchinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 116-120 C, hergestellt aus Butan-1,3-diol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
2-Hydroxy-1-methylpropylester der 4-Isopropyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 166-168 C, hergestellt aus Butan-2,3-diol und 4-Isopropyldihydrolyserg- säure.
2,4-Dihydroxybutylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetztmg) etwa 166-170 C, hergestellt aus Butan-1,2,4-triol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
2,4-Dihydroxybutylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 166-170 C, hergestellt aus Butan-1,2,4-triol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
5-Hydroxypentylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 122-124 C, hergestellt aus Pentan-1,5-diol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
2,3-Dihydroxypropylester der 4-Allyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 124-130 C, hergestellt aus Glycerin und 4-Allyldihydrolysergsäure.
2-Hydroxyäthylester der 4-Allyl-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10, 10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 55-60 C, hergestellt aus Äthy- lenglykol und 4-Allyldihydrolysergsäure.
Maleat des 3-Hydroxypropylesters der 4-Benzyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 118- 120 C, hergestellt aus Propan-1,3-diol und 4-Benzyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 4-Benzyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 156-158 C, hergestellt aus Äthylenglykol und 4-Benzyldihydrolysergsäure.
2,3 -Dihydroxypropylester der 4-Benzyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,1 0a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) 113-115 C, hergestellt aus Glycerin und 4-Benzyldihydrolysergsäure.
Beispiel 5
Eine Lösung, die 50 g 4-Isopropyldihydrolysergsäure und 50 g p-Toluolsulfonsäure, gelöst in 500 ml Butan-2,3-diol, enthielt, wurde bei einer Temperatur von 500C 24 Stunden lang erwärmt. Die Mischung mit dem Reaktionsprodukt wurde mit 4 Volumen Wasser, das reichlich Ammoniumhydroxid in Lösung enthielt, verdünnt, und die erhaltene Mischung wurde mit Äthylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum konzentriert, wobei ein leicht gelbbrauner Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus wässrigem Acetonitril kristallisiert und ergab 41 g 2-Hydroxy-1-methyipropyl- ester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro indolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 168-1700C.
Beispiel 6
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt, wobei die angegebene Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure mit dem jeweils genannten mehrwertigen Alkohol umgesetzt wurde.
Der 3 -Hydroxycyclopentylester der 4,7-Dimethyl-4,6,6a,7, 8,9-hexahydro[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure wird aus 4-Methyllysergsäure und Cyclopentan- 1 4-diol hergestellt.
Der 8-Hydroxyoctylester der 4,7-Dimethyl-4,6,6a,7,8,9 -hexahydro[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure wird aus 4-Methyllysergsäure und Octan-1,8-diol hergestellt.
Der 4-Hydroxycyclohexylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9, 10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure wird aus Dihydrolysergsäure und Cyclohexan-1,4-diol hergestellt.
Der 2-Hydroxycycloheptylester der 4-Isopropyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,10,1 Oa-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbon- säure wird aus 4-Isopropyldihydrolysergsäure und Cyclohep tan-1,2-diol hergestellt.
Der 5-Hydroxycyclooctylester der 4-Isopropyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,1 0,1 0a-octahydroinddo[4,3-fg]chinolin9-carbon säure wird aus 4-Isoprqpyldihydrolysergsäure und Cyclooctan- -1,5-diol hergestellt.
Der 5-Hydroxy-3(n-propyl)cyclooctylester der 4,7-Dime thyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-car- bonsäure wird aus 4-Methyldihydrolysergsäure und 3-(n-Propyl)cyclooctan-1,5-diol hergestellt.
Der 2-Hydroxy-4-methylcycloheptylester der 4,7-Dime thyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbon- säure wird aus 4-Methyllysergsäure und 4-Methylcycloheptan -1,2-diol hergestellt.
Der 4-Äthyl-5-hydroxycyclooctylester der 4-Isopropyl-7 -methyl-4,6,6a,7,9, 10,1 0a- octahydroindolo[4,3-fgchinolin-9- -carbonsäure wird aus 4-Isopropyldihydrolysergsäure und 4-Äthylcyclooctan-1,5-diol hergestellt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II
EMI6.1
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Allyl- oder Benzoylrest ist und R2 eine Monohydroxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Dihydroxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Monohydroxycycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lysergsäure oder ein Lysergsäurederivat der Formel IV
EMI6.2
oder Dihydrolysergsäure oder ein Dihydrolysergsäurederivat der Formel III
EMI6.3
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