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Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten
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betrifftR4 entweder je eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxy- oder Aralkoxygruppe oder R2 und R4 zusammen ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Methylendioxygruppe darstlellen oder Ri und R2 zusammen und R3 und R4 zusammen je ein Sauerstoffatom bedeute.
R2 zusammen und R3 und R4 zusammen je ein Sauerstoffatom bedeuten, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyloxazol mit einer dienophilen Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der Ri, R Rg und R4 die obige Bedeutung haben, erhitzt, ein Dehydrierungsmittel und gegebenenfalls abschliessend zur Salzbildung eine Säure zusetzt und das gebildete Pyridinderivat bzw. dessen Säureadditionssalz erforderlichenfalls in an sich bekannter Weise in Pyridoxin oder in ein Säureadditionssalz hievon überführt.
Es wird angenommen, dass die oben beschriebene Reaktion nach folgendem Schema verläuft :
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In diesen Formeln haben R, R , Rg und R4 die obige Bedeutung. Die gestrichelt umrahmten Formeln bezeichnen hypothetische, nicht isolierte Zwischenverbindungen.
Es sei bemerkt, dass die vorliegende Erfindung keineswegs auf den hier skizzierten Reaktionsablauf beschränkt ist.
Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 4-Methyl-oxazol zusammen mit der dienophilen Verbindung der Formel II erhitzt, worauf dann in einem gesonderten Verfahrensschritt das Dehydrierungsmittel zugesetzt wird. Die bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht jedoch darin, das 4-Methyl-oxazol zusammen mit der dienophilen Verbindung in Gegenwart des Dehydrierungsmittels zu erhitzen.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-Methyl-oxazol kann wie folgt hergestellt werden :
Acetessigsäureäthylester wird chloriert und der entstehende α-Chloractessigsäureäthylester mit Formamid in Gegenwart von Ameisenwäure zu 4-Methyl-5-äthoxycarbonyl-oxazol cyclisiert. Dieses Produkt wird hydrolysiert und anschliessend zu 4-Methyl-oxazol decarboxyliert.
Unter niederen Alkoxygruppen sind solche mit 1-7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere Methoxy- und Äthoxygruppen. Niedere Aralkoxygruppen sind insbesondere die Benzyloxy- und die Phenäthyloxygruppe.
Beispiele von dienophilen Verbindungen der Formel II, worin Ri und Rg Wasserstoffatome und R2 und R4 Hydroxygruppen bzw. niedere Alkoxy- oder Aralkoxygruppen darstellen, sind Buten- (2)-diol und dessen Äther, wie der Dimethyl-, der Diäthyl- oder der Dibenzyläther.
Beispiele von dienophilen Verbindungen der Formel II, worin Ri und Rg Wasserstoffatome und R2 und R4 zusammen eine Methylendioxygruppe oder eine substituierte Methylendioxygruppe bedeuten, sind Verbindungen der allgemeinen Formel III :
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worin die Symbole Rg und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Aryl- oder Acylgruppen bedeuten, wobei beide Substituenten Rg und Rg auch miteinander durch eine niedere Alkylengruppe unter Bildung eines
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Dienophile Verbindungen der Formel II, worin jedes der Substituentenpaare R1, R2 und R3, R4 ein Sauerstoffatom darstellen, sind der Fumaraldehyd und der Maleinaldehyd.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels unter Druck erhitzt werden.
Als Dehydrierungsmittel eignen sich z. B. Nitrobenzol, halogenierte und/oder alkylierte Nitrobenzole,
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5-Dichlor-nitrobenzol, 1, 3-Dichlor-4-Ditro-benzol, 1, 2-Dichlor-3-nitrobenzol, 1-Chlor-2, 4-Dinitroanlilin,'ferner 4-Amino-3-nitrotoluol u. a. nitrosubstituierte aromatische Verbindungen, wie 1, 5Dinitronaphthalin, o-Nitro-anisol, o-Nitro-acetophenon und p-Nitro-acetophenon. Des weiteren sind geeignet : halogenierte Ketone wie z. B. das Hexachloraceton, bestimmte Salze, wie z. B. Quecksilberacetat ; Brom und Chinone, wie z. B. Chloranil, ferner auch Dehydrierungskatalysatoren, wie Palladiumkohle, z. B. suspendiert in Pseudocumol. Die Verbindungen aus der ersten Gruppe der hier aufgeführten Dehydrierungsmittel, nämlich Nitrobenzol, halogenierte und/oder alkylierte Nitrobenzole, werden bevorzugt.
Es empfiehlt sich, die dienophilen Verbindungen im Überschuss einzusetzen, z. B. in einer Menge von 5 bis 20 Mol pro 1 Mol 4-Methyl-oxazol. In hoher Konzentration wirken die dienophilen Verbindungen zugleich lösungsvermittelnd, so dass sich ein Zusatz von Lösungsmitteln erübrigt. Bei nur geringem Überschuss an dienophilen Verbindungen wird zweckmässig ein Lösungsmittel zugesetzt. Man kann hiefür eine Säure, wie z. B. Essigsäure oder Propionsäure verwenden. Die Dehydrierung kann jedoch auch in andern Lösungsmitteln, z. B. in Methanol, Dioxan, Triäthylamin oder in N, N-Dimethylformamid durchgeführt werden.
Wird das Reaktionsgemisch übermässig lange auf hohe Temperaturen erhitzt, so kann sich das Reaktionsprodukt zersetzen. 10- bis 50stündiges Erhitzen auf 150-200 C bewirkt jedoch noch keine merkliche Beeinträchtigung der Ausbeute. Vorzugsweise wird die dienophile Verbindung mit dem 4-Methyl-oxazol in Gegenwart des Dehydrierungsmittels 10-20 h in einem geschlossenen System auf 150-200 C erhitzt.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines Stabilisators, z. B. in Gegenwart von Hydrochinon, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in einer Stick- stoffatmosphäre, gearbeitet.
Die Pyridinverbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in Pyridoxin übergeführt werden. Aldehydgruppen können hiebei mit Hilfe komplexer Metallhydride z. B. durch Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid in Hydroxymethylgruppen umgewandelt werden.
Beispiel l : In einen Laborautoklaven wurden 200 g 4, 7-Dihydro-I, 3-dioxepin (2, 0 Mol), 8, 3 g 4-Methyloxazol (0, 10 Mol), 7, 7 g 2, 5-Dichlor-l-nitrobenzol (0, 04 Mol) und eine Spachtelspitze Hydrochinon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h in einem Ölbad von 180 erhitzt. Der Druck stieg während der Reaktion auf 4, 5 atü. Nach beendeter Reaktion wurde der Autoklaveninhalt einer Destillation bei Normaldruck unterworfen und das überschüssige Dioxepin zurückgewonnen. Der Destillationsrückstand wurde in 200 ml In-Salzsäure aufgenommen und die wässerige Lösung zweimal mit 75 ml Äther extrahiert, um die nichtbasischen Anteile zu entfernen.
Die erhaltene saure Lösung wurde in einem rotierenden Verdampfer zur Trockne eingeengt und der kristalline Rückstand aus Methylalkohol umkristallisiert.
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Beispiel 2 : In einen Laborautoklaven wurden 352, 4 g 2-Phenyl-4, 7-dihydro-I, 3-dioxepin (2, 0 Mol), 8, 3 g 4-Methyloxazol (0, 10 Mol), 7, 7 g 2, 5-Dichlor-l-nitrobenzol (0, 04 Mol) und eine Spatelspitze Hydrochinon eingefüllt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h in einem Ölbad von 180 C erhitzt, wobei der Druck auf 2 atü anstieg. Der Autoklaveninhalt wurde hierauf einer Destillation bei Wasserstrahlvakuum unterworfen, um überschüssiges 2-Phenyl-4, 7-dihydro-1, 3-dioxepin zurückzugewinnen.
Der Destillationsrückstand wurde in 200 ml In-Salzsäure aufgenommen und die Lösung mit zweimal 75 ml Äther gewaschen. Die erhaltene saure Lösung wurde in einem rotierenden Verdampfer zur Trockne eingeengt und der kristal-
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worfen und überschüssiges 2-n-Propyl-4, 7-dihydro-l, 3-dioxepin zurückgewonnen. Der Destillationsrückstand wurde in 100 ml 1 n-Salzsäure aufgenommen und die Lösung mit zweimal 40 ml Äther gewaschen.
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Die Aufarbeitung und Überführung in Pyridoxin-Hydrochlorid wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, vorgenommen, wobei ein Produkt vom Smp. 208-2090 e erhalten wurde.
Beispiel 6 : In einen Laborautoklaven wurden 140, 0 g 2, 5-Dihydrofuran (2, 0 Mol), 8, 3 g 4-Methyloxazol (0, 10 Mol), 7, 7 g 2, 5-Dichlor-l-nitrobenzol (0, 04 Mol) und eine Spatelspitze Hydrochinon eingefüllt. Der Autoklav wurde 14 h in einem Ölbad auf 180 C erhitzt, wobei der Druck auf 15 atü anstieg.
Das überschüssige 2, 5-Dihydrofuran wurde hierauf bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand in 200 ml l n-Salzsäure aufgenommen. Die erhaltene saure Lösung wurde zweimal mit 80 ml Äther gewaschen und anschliessend in einem rotierenden Verdampfer zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand
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Destillat in einem mit Eis gekühlten Gefäss aufgefangen wurde. Zuerst wurde bei 133 C/730 mm destilliert, wobei 10 ml Destillat aufgefangen wurden. Die weitere Destillation wurde bei 100 C/50 mm durch-
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7-dihydro-I, 3-dioxepin0, 5% (0, 8 g) an 4-Methyloxazol zurückgewonnen.
Der verbleibende halbkristalline Destillationsrückstand wurde mit Wasser behandelt und einer Dampfdestillation unterworfen, bis kein Nitrobenzol mehr abgegeben wurde. Die heisse wässerige Fraktion wurde dekantiert und die zurückbleibende Substanz (Teer) mit warmem Wasser gewaschen. Die wässerige, teerfreie Lösung wurde mit Kohle (l g) behandelt und filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrates zur Trockne verblieb eine hellgelbe feste Substanz, welche aus 150 ml Methyläthylketon umkristallisiert wurde, wobei gelbe nadelförmige Kristalle (9, 3 g) mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186, 5 C anfielen. Durch Einengen der Mutterlauge wurde eine weitere Substanzmenge (1, 4 g) mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184 C erhalten.
Durch Umkristallisation aus Methanol wurde reines Pyridoxinacetal mit einem Schmelzpunkt von 189, 5-190 C gewonnen.
Eine Lösung von 9, 75 g des nach den obigen Angaben erhaltenen reinen Pyridoxinacetals in 20 ml 3n-Salzsäure und 30 ml Wasser wurde in einem offenen Gefäss auf 80 C erhitzt, wobei ein Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet wurde. Nach 105 min war die Hydrolyse vollständig. Die Lösung wurde hierauf filtriert und zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde mit warmem Äthanol behandelt, filtriert und getrocknet. Es wurden 9, 7 g Pyridoxin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 205-207 C erhalten.
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