DE2501220C3

DE2501220C3 - Verfahren zur Herstellung von substituierten l,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-( 1,4,6)-trien-(3)-onen

Info

Publication number: DE2501220C3
Application number: DE19752501220
Authority: DE
Inventors: Walter Dipl -Chem Dr Grafe Ingomar Dipl -Chem Dr 8500 Nürnberg Liebenow
Original assignee: Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg
Filing date: 1975-01-14
Publication date: 1977-08-18

Description

R₃

worin Ri eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder Diniedrigalkylaminogrüppe bedeutet, R₂ und R₃ jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkoxygruppe stehen, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, wobei R₄ und R₅ eine ringgeschlossene (CH?)rGruppe, worin χ eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, bilden können und wobei R₅ auch für eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe stehen kann, durch Kondensation von ß-Diketonen mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Borverbindungen und Lösungsmitteln, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1,2-Glykol oder eine Hydroxysäure, ein j3-Diketon der allgemeinen Formel:

O O

worin R₄, R₅ und Rb die obengenannte Bedeutung besitzen, und Boroxid oder Aluminiumhydroxid in

25 Ol

einem Lösungsmittel und/oder Schleppmittel mit azeotroper Wasserentfernung umsetzt, daß man anschließend mit einem aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel

Die aus Acetylaceton, Glykol und Boroxid entstehende Spiroverbindung ist schwachgelb und hat folgende Struktur:

H₁C

TO CH₃

®O O

O O

worin Ri, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators und eines Lösungsmittels und/oder Schleppmittels unter azeotroper Wasserentfernung kondensiert und den entstehenden Komplex hydrolysiert.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man ein Lösungsmittel, welches durch Hydrolyse den Katalysator für die Kondensation bildet.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man als Lösungsmittel ein Formamid der allgemeinen Formel:

O
H-C R

worin R eine Niedrigalkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man als Lösungsmittel bzw. Schlepper chlorierte Kohlenwasserstoffe, Aromaten oder ein Gemisch davon mit einem Siedepunkt von 40 bis 120⁰C.

Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung verwendet man schließlich als Katalysator ein aliphatiisches oder cycloaliphatisches sekundäres Amin mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder dessen Acetat oder Hydrochlorid.

Hierin werden unter niedrigen Alkyl- bzw. Alkoxygruppen solche mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, verstanden.

Somit verwendet man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein solches Lösungs- bzw. Schleppmittel, in dem die aus den Ausgangsstoffen entstehende Spiroverbindung löslich ist, jedoch der entstehende Komplex unlöslich ist.

Somit können durch das erfindungsgemäße Verfahren substituierte l,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-(l,4,6)-trien-(3)-one mit hoher Reinheit und zwar in höherer Reinheit als bisher und in guter Ausbeute im technischen Maßstab hergestellt werden.

Insbesondere können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren solche 1,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-(l,4,6i)-trien-(3)-one der obigen Formel hergestellt werden, bei der Ri eine Hydroxy-, Methoxy- oder Dimethylaminogruppe bedeutet, R2 und R3 jeweils für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe stehen, R4, R5 und R& Wasserstoff bedeuten, wobei R4 und R5 eine ringgeschlossene (CH2)v-Gruppe, worin χ eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, bilden können und wobei R5 auch für eine Äthoxycarbostehen kann.

35

40

45

50

55

60 Entsprechende Spiroverbindungen entstehen mit den anderen 1,3-Diketonen, 1,2-Glykolen bzw. «-Hydroxysäuren.

Das verwendete Diketon muß enolisierbar sein, ein intramolekulares Chelat ausbilden können und in 1,5-Stellung je zwei Wasserstoffatome tragen. Geeignete ]3-Diketone sind z. EJ. die folgenden Verbindungen:

Acetylaceton, 2-Acetylcyclohexanon,
2-Acetylcyclopentanon,2-Acetylcycloheptanon,
2-Propionylcyclohexanon, 2-Butyrylcyclopentanon, 2-Acetylacetessigester, 2,2-Dipropionylessigester,
2-Acetylacetessigsäure-i-propylester,
Heptandion-(3,5), Heptandion-(2,4) und
3-Methylpentandion-(2,4).

Geeignete 1,2-Diolesindz. B.

Äthylenglykol, Propandiol-(1,2), Butandiol-( 1,2),
Butandiol-(2,3), Glyzerin und Cyclohexandiol-(1,2).

Geeignete «-Hydroxysäuren sind z. B. Glykolsäure, Milchsäure und «-Hydroxybuttersäure. a-Hydroxysäuren mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen werden bevorzugt.

Als Komplexbildner kommen Boroxid oder Aluminiumhydroxid in Betracht, wobei Boroxid bevorzugt wird. Bei Verwendung von Boroxid als Komplexbildner wird das Glykol vorzugsweise in überschüssiger Menge angewendet und während der Umsetzung ein niedriger Alkohol zugesetzt, um eine Abscheidung der flüchtigen Borsäure zu unterdrücken.

Die erhaltene Spiroverbindung kann dann in gezielter Weise zu den gewünschten Produkten umgesetzt werden, indem man sie mit einem aromatischen Aldehyd unter Entfernung des Recktionswassers in Anwesenheit eines Katalysators kondensiert.

Als Katalysatoren werden vorzugsweise aliphatische oder cycloaliphatische sekundäre Amine mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder deren Acetate oder Hydrochloride verwendet. Ein bevorzugter Kondensationskatalysator ist Piperidin oder dessen Ameisensäureamid, das unter den Reaktionsbedingungen hydrolysiert.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man weiterhin ein Lösungsmittel, welches durch Hydrolyse den Kondensationskatalysator liefert. Ein solches Lösungsmittel ist z. B. Dimethylformamid.

An das verwendete Lösungsmittel bzw. den verwendeten Schlepper wird die Anforderung gestellt, daß es bzw. er nicht zu polar sein darf, damit die Spiroverbindung gelöst wird, und daß es bzw. er nicht zu unpolar sein darf, damit alle Nebenprodukte in Lösung bleiben und nur der Borsäurekomplex zur Ausfällung kommt. Weiterhin darf der Siedepunkt nicht zu hoch liegen, damit Verharzungen des Fällungsproduktes unterbleiben.

25 Ol

Vorzugsweise werden daher Lösungsmittel bzw. Schlepper mit einem Siedepunkt im Bereich von 40 bis 12O⁰C und einer Dielektrizitätskonstante im Bereich von 2,3 bis 20 Debye-Einheiten verwendet. Im Einzelfall richtet sich die Dielektrizitätskonstante des verwendeten Lösungsmittels nach den Bindungspolarisierbarkeiten der Substituenten Ri, R2 und R3 des aromatischen Aldehyds, wobei bei einer hohen Polarisierbarkeit ein polareres Medium erforderlich ist.

Geeignete Lösungsmittel bzw. Schlepper sind z. B, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen und Tetrachloräthylen, Aromaten, wie Benzol, Toluol, und Ketone, wie Methylisopropylketon, sowie Gemische davon.

Der verwendete aromatische Aldehyd muß, damit der Borsäurekomplex ausfallen kann, zumindest in 4-Stellung einen Substituenten mit starkem positiven Resonanzeffekt, z. B. eine Hydroxyl- oder Dimethylaminogruppe, tragen.

Geeignete Aldehyde sind z. B. die folgenden Verbindungen:

4-Hydroxybenzaldehyd, Vanillin, Syringaaldehyd,
Veratrumaldehyd, Piperonal,
4-Hydroxy-3-methyl-benzaldehyd, Äthylvanillin,
4-Hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyd,
4-Dimethylaminobenzaldehyd und
4-Diäthylaminobenzaldehyd.

Nach der Kondensation fällt das gewünschte substituierte l,7-Diphenyl-5-hydroxyheptatrien als kristallisierter Borsäurekomplex aus. Im Falle der Kondensation von Vanillin mit Acetylaceton, Propandiol-(1,2) und Boroxid kann dem Borsäurekomplex die folgende Struktur zugeordnet werden:

OCH, OCH₃

HO

OH

H₂C-CH-CH₃

Der erhaltene Komplex kann einfach abgesaugt und mit Wasser oder verdünnten Säuren hydrolysiert werden. Sämtliche Nebenprodukte verbleiben in der Mutterlauge. Gegebenenfalls kann die gewünschte Verbindung in üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden.

Durch die erfindungsgemäße Verfahrensführung und insbesondere durch Wahl eines geeigneten Lösungsmittels, in welchem zwar die Ausgangsverbindungen und die Spiroverbindung, jedoch nicht der Borsäurekomplex löslich ist, werden daher die technischen Mangel der Verfahren nach dem Stand der Technik, beispielsweise das übermäßige Reaktionsvolumen und die hohe Viskosität des Reaktionsgemisches sowie die schwierige ίο Aufarbeitung der Reaktionsgemische, beseitigt, so daß es gelingt, erfindungsgemäß die angestrebten Verbindungen mit hoher Reinheit und in technisch interessanten Ausbeuten herzustellen.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiele 1 bis

In 123 ml Lösungsmittel bzw. Schlepper werden 0,395 Mol des Aldehyds, 0,197 Mol des jJ-Diketons, 0,215 VaI Boroxid oder Aluminiumhydroxid und 0,291 Mol eines Glykols azeotrop entwässert.

Man gibt 1,5 ml einer 10%igen Lösung in Äthanol des obengenannten basischen Katalysators zu oder 5 ml Dimethylformamid und alle 3 std 0,2 ml obiger Lösung.

Wenn kein Wasser mehr abgeschieden wird, saugt man nach dem Erkalten ab, zerlegt den Komplex mit

Tabelle

verdünnter Essigsäure (2 bis 10%) oder verdünnter Salzsäure, saugt ab, kocht mit i-Propanol aus und kristallisiert aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem 0-Alkoxyäthanol mit weniger als 6 Kohlenstoffatomen, um.

In der nachfolgenden Tabelle sind die verwendeten Ausgangsstoffe sowie die erhaltenen 1,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-(l,4,6)-trien-(3)-one zusammengestellt.

Bei	Lösungs	Komplex	Kataly	Ri	R₃	Ri	R4 R?	Ro	Lösungs	Subst.
spiel	mittel +	bildner	sator						mittel zum	1,7-Diphenyl-
	Schlepper,								Kristalli	5-hydroxy-
	Volumen								sieren	hepta-( 1,4,6)
	verhältnis									trien-(3)-on.
										Fp.

Chloroform
zu Äthylenchlorid, 1 :7

Chloroform
zu Äthylenchlorid, I : 7

DMF zu
Benzol, I : 1

Methylenchlorid

Boroxid,
Glykol

Boroxid,
Propan-(HoI-(1,2)

Borsäure,
Milchsäure

Boroxid,
Propan-

Piperidin OH

Dimethyl- OH
amin

Piperidin OH

H H HH

OCHi H H H

OCH) H HH

OCHi H HH

H Methylcellosolve.
Wasser

H Methylcellosolve

225-227,8°
korr.

184,4-186, Γ
korr.

183-186"
184.5—186.1

DMF zu
Toluol. I

Aluminium-

hydroxid,

Milchsäure

Dimethylamin

OH

OCHi H HH

H Mcthylccllosolvc

184-186"

Fortsetzung

Bei	—— —— Lösungs	—	■ Komplex	Ri	R2	R3	R4	Rs	Re	__^——————— Lösungs	— Subst.
spiel	mittel +	bildner							mittel zum	1,7-Diphenyl-
	Schlepper,								Kristalli	5-hydroxy-
	Volumen								sieren	hepta-(l,4,6)
	verhältnis									trien-(3)-on,
	_»__——								Fp.
_—^—.——-—— Kataly
sator



. -~—

Trichlorethylen

Chloroform
zu Äthylenchlorid, 1 :7

Boroxid, PropandiKU)

Chloroform
zu Äthylenchlorid

Äthylenchlorid zu
Toluol, 1 :2

Boroxid, Propandiol-(U)

Boroxid, Propandiol-0,2)

Boroxid, PropandiKU

Benzol

Boroxid, PropandiKU

Piperidin Piperidin Piperidin

Diiso-

propyl-

amin

Piperidin

OH OCHa OCrh H H

N(CHj)₂ H H H H

H Methyl- 196,0-196,9"

cellosolve, korr. i-Propanol

H DMF-Äthyl- 224,6-225,4° cellosolve, korr.

OH OCH3 H -(CH*- H Me^ «J*-·«*

i-Propanol,
1 :1

nn OCH3 H H CO2C2H5 H Methyl- 161,3-162,0'

OH OCM3 π π cellosolve, korr.

Wasser, 1 :1

OCH3 OCH3 H HH

H Methyl- 176-178°

cellosolve·
Äthanol, 1 :1

Beispiel 2a

Der Borkomplex wurde isoliert und einer Elementaranalyse unterworfen: Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Berechnet: C 63,70, H 5.53, B 2.43%; gefunden: C 62,70, H 5,65, B 2,48<>/o.

Fp: 225° C.

Claims

25 Ol 220

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von substituierten l,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-(l,4.6)-trien-(3)-onen der allgemeinen Formel

worin Ri eine Hydroxy-, Niedrigalkoxy- oder Diniedrigalkylaminogrüppe bedeutet, R2 und R₃ jeweils für Wasserstoff oder eine niedrige Alkoxygruppe stehen, R₄, R₅ und R₆ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, wobei R₄ und R₅ eine ringgeschlossene (CH₂)x-Gruppe, worin X eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, bilden können und wobei R₅ auch für eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe stehen kann, durch Kondensation von jü-Diketonen mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Borverbindungen und Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-Glykol oder eine Hydroxysäure, ein j3-Diketon der allgemeinen Formel

R4 R

ο ο

worin R4, R5 und Rö die obengenannte Bedeutung besitzen, und Boroxid oder Aluminiumhydroxid in einem Lösungsmittel und/oder Schleppmittel mit azeotroper Wasserentfernung umset'/t, daß man anschließend mit einem aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel

CHO

worin R), R2 und R3 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Katalysators und eines Lösungsmittels und/oder Schleppmitte!;s unter azeotroper Wasserentfernung kondensiert, und den entstehenden Komplex hydrolysiert.

Substituierte 1,7-Diphenylderivaie von aliphatischen 5-Hydroxyhepta-(l,4,6)-trien-(3)-onen sind einerseits als Lebensmittelfarbstoffe und andererseits wegen ihrer interessanten pharmakologischen Eigenschaften, wie cholokinetische, antiphlogistische, spasmolytische und antibakterielle Effekte, von Bedeutung.

Curcumin und Bisdesmethoxycurcumin, zwei Vertreter dieser Substanzklasse, können bislang nur in

aufwendiger und kostspieliger Weise aus Rhizomen verschiedener Curcumaspezies extrahiert werden. Es sind daher schon verschiedene Versuche unternommen worden, diese Verbindungen durch Kondensation von Acetylaceton mit aromatischen Aldehyden in Gegenwart von Borverbindungen herzustellen (T. P a ν ο 1 i ni, F. Gambarin, A. M.Grinzato, Ann. Chim. [Roma] 40,280[195O]). In der DT-PS 12 04 765 wird ein solches Verfahren beschrieben, bei dem aber in hoher Verdünnung und mit einem sehr großen Überschuß der Borverbindung nur ein relativ unreines Produkt erhalten wird, so daß dieses Verfahren für eine technische Gewinnung dieser Produkte nicht in Betracht kommt. Bei dem Verfahren gemäß der DT-PS 12 80 849 wird die Kondensation in der reinen Schmelze und bei dem Verfahren gemäß der DT-PS 12 82 642 in Verdünnung mit Dimethylsulfoxid durchgeführt. Da durch die zunehmende Viskosität der Schmelze bzw. Lösung des Kondensationsgemisches eine gleichmäßige

Durchmischuhg nicht mehr gewährleistet ist, können diese Verfahren nur bei kleinen Ansätzen angewandt werden, da sonst Überhitzungen und Verharzungen eintreten. Dazu kommt noch, daß die Reinheit der Produkte noch zu wünschen übrig läßt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß — wenn man aus einem Gemisch eines 1,3-Diketons, eines 1,2-Glykols oder einer Hydroxysäure und Boroxid oder Aluminiumhydroxid mit einem Schlepper das Reaktionswasser entfernt — man eine Spiroverbindung erhält, die mit einem aromatischen Aldehyd unter Entfernung des Reaktionswassers in Anwesenheit eines Katalysators zu einem Borsäurekomplex kondensiert werden kann, der aus dem Reaktionsgemisch ausfällt.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von substituierten l,7-Diphenyl-5-hydroxyhepta-(l,4,6)-trien-(3)-onen der allgemeinen Formel: