DE2430510A1

DE2430510A1 - Amide der dihydroapovincaminsaeure

Info

Publication number: DE2430510A1
Application number: DE2430510A
Authority: DE
Inventors: Geb Berry Monique Prof Plat; Michel Marie Rene Prof Plat
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1974-06-19
Filing date: 1974-06-25
Publication date: 1976-01-02
Also published as: US4021430A; JPS511500A; FR2275211A2; ES427592A1; CA1046514A; DE2430510C3; DK137456C; FR2275211B2; BE816919A; DK137456B; DK341174A; DE2430510B2; CH590863A5; ZA744065B; NL7408611A; LU70416A1; JPS5175099A

Description

25 559 n/wa"'^:

SYNTHELABO,. PARIS / FRANKREICH

Amide der Dihydröapovincaminsäüre

Die Erfindung bezieht sich auf neue Amide der Dihydröapovincaminsäüre ,sowie auf ihre Additiönssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, auf deren Herstellung und auf Medikamente, die diese enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I) ' ■■■--■-..

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(10

B-OC

worin B

- entweder einen Rest

worin

R^ ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser stoff rest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und .

R~ einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl— alkyl- oder Cycloalkyl-aIkyl-Rest darstellt, deren Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfasst,

- oder einen heterocyclischen Rest A^^N darstellt, worin die Kette A eine gesättigte Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie O, S oder eine AminogruppenN-R unterbrochen ist, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

- 3

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_m Q

Beispielsweise kann -ηΓ^Α einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin-, N-Methylpiperazin, etc. bedeuten. Darüber hinaus kann die Alkylengruppe in beliebigen Stellungen einen oder mehrere Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen tragen.

Die erfindungsgemässen Amide können mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren Additionssalze bilden, die im Rahmen der Erfindung eingeschlossen sind.

Die Amide und deren Salze können als Medikamente in der Human- und Veterinärtherapie und hier insbesondere auf cardiovaskulärem Gebiet, angewandt werden.

Die Herstellung der neuen Amide wird durch die Anwendung allgemeiner Verfahren· für die Amidsynthese durchgeführt. Man lässt die Dihydroapovincaminsaure oder eines ihrer funktioneilen Derivate mit einer heterocyclischen Base reagieren.

So wird die Dihydroapovincaminsaure oder eines ihrer Alkalimetallsalze in ein Säurehalogenid, beispielsweise mittels eines Oxalylhalogenids, insbesondere dem Oxalylchlorid, oder mittels eines Thionylhalogenides oder eines halogenierten Phosphorderivates umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem nicht polaren Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, durchgeführt. Dem nicht polaren Lösungsmittel kann ein Halogenwasserstoffsäureakzeptor, insbesondere eine tertiäre Organische Base, beispielsweise Pyridin, hinzugefügt werden. Das Säurehalogenid kann aus dem Lösungsmittel gewonnen werden oder hierin für den nächsten Schritt angewandt werden. .

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Die Umwandlung dieses Säurehalogenxdes in das Amid wird dadurch bewirkt, dass man das Säurehalogenid in der Hitze mit dem gewählten Amin in einem neutralen oder vorzugsweise basischen Medium, gegebenenfalls in Gegenwart einer organischen tertiären Base, umsetzt.

Eine Variante des vorstehend beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass man die Dihydroapovincarninsäure in ein anderes ihrer funktioneilen Derivate, beispielsweise einen Alkylester, umwandelt, den man sodann mit der gewählten heterocyclxschen Base unter Erhalt des gewünschten Amides umsetzt.

Durch die folgenden Beispiele, die keine Einschränkung darstellen, wird die Erfindung veranschaulicht.

Beispiel .1 : Diäthylamid der Dihydro-16,17-apovincamin- ~" säure und sein Hernimaleat

(R₁ = R₂ = ^C2^H5' Code-Nr. SLB-829 B)

Zu einer Suspension von 8,900 g (0,027 Mol) Dihydroapovincaminsäure in 150 ml wasserfreiem Benzol werden auf einmal 3,69 g (2,50 ml) Oxalylchlorid (0,027 Mol) hinzugegeben. Der Kolben wird mittels eines Kalciumchloridrohres abgedichtet und das Gemisch während 1 Stunde und Minuten und magnetischer Rührung im Dunkeln gehalten. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab und fügt portionsweise 15 ml wasserfreies Diäthylamin zum FiItrat hinzu, welches in einem Eisbad gehalten wird. Man hält während 5 Stunden

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unter magnetischer Rührung _r filtriert ab .und dampft das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand stellt ein dickes braungelbes öl dar. Durch Dünnschichtchromatografie (neutrales Siliziumdioxid; Elution mittels Chloroform/Methanol, 95/5) wird die überwiegende Anwesenheit einer Verbindung mit einem Rf-Wert von 0,20 zusammen mit einigen Verunreinigungen festgestellt.

Das rohe Amid wird sodann in der minimalen Chloroformmenge aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer ausreichenden Menge von Aluminiumoxid unter Bildung einer fluiden Paste vermischt, aus der man sodann das Lösungsmittel durch Destillation unter verringertem Druck abtrennt. Das resultierende Adsorbat wird oben in eine mit neutralem Aluminiumoxid (300g) der Aktivität 1 gefüllte Säule eingegeben und mittels Äther (Fraktion mit 300 ml) eluiert.

Man erhält derart 3,320 g einer chromatografisch reinen Verbindung, die bei der einfachen Einengung aus dem Äther kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 32 %. Festpunkt 148 bis 150°C (Köfler-Mikroskop)

Analyse; Berechnet %: C 75,95 H 8,76 N 11,07 0 4,22 Gefunden %: 76,01 8,69 11,10 4,30'

UV-Spektrum (neutrales Äthanol) ^- nm(logt) = 284(3,87), 293(8,82)

IR-Spektrum C=0-Amidbanden bei 1615-1630

NMR-Spektrum Triplet bei 1,00 ppm (Äthylgruppe) 2 Triplets bei 1,15 ppm (N(CH₂-CH₃)J

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2 Quadruplets bei 3,50 ppm (N(CH₂CH₃)^) 1 Quadruplet bei 4,94 ppm (axiales H in Alphastellung von -C-^_w)

Das Amid wird in das Hemimaleat durch Behandlung mit Äpfelsäure in warmem Methanol umgewandelt. Das Salz stellt ein weisses, amorphes, in Wasser, Methanol und Aceton lösliches Pulver dar, das bei 95 bis 96°C schmilzt.

Analyse: Berechnet %: C 65,48 H 7,65 N 8,18 O 18,69 Gefunden %: 65,56 7,69 8,20 18,59

Beispiel 2: ß-Phenäthylamid von Dihydro-16,17-apovincaminsäure und sein Hemimaleat

(R. = H, R₂ = C₆H₅-CH₂-CH₂-; Code-Nr. SLC-825)

Zu einer Suspension von 5,525 g (0,017 Mol) getrockneter Dihydroapovincaminsäure in 250 ml wasserfreiem Benzo] werden auf einmal 2,15 g (1,46 ml; 0,017 Mol) Oxalylchlorid hinzugegeben. Der KoI'-^n ist mit einem Kalciumchloridrohr versehen. Man lässt das Gemisch unter Rührung mit dem Magnetrührer im Dunkeln bis zur vollständigen Auflösung der Säure (etwa 1 Stunde und 45 Minuten) stehen. Sodann werden 6,5 mlPhenyläthylamin (3 Mol) auf einmal hinzugegeben. Es bildet sich augenblicklich ein Niederschlag aus. Man lässt das Gemisch während 2 Stunden in Berührung und extrahiert sodann die zuvor mit 5 %igem Ammoniak alkalisch gemachte Lösung mit Chloroform. Man wäscht den Chloroformextrakt zweimal mit Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem

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Magnesiumsulfat dampft man das Lösungsmittel zur Trockene ein. Der Rückstand stellt ein gelbes öl dar, das 13,49 g wiegt. Durch Dünnschichtchromatografie (Siliziumdioxid; Elution mittels Chloroform/Methanol, 90/10) wird das überwiegende Vorliegen einer Verbindung mit einem Rf-Wert von Ο,67 festgestellt.

Das rohe Amid wird sodann in der minimalen Chloroformmenge gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer Aluminiumoxidmenge gemischt, die ausreicht, um eine fluide Paste zu ergeben, aus der man das Lösungsmittel unter verringertem Druck destillativ abtrennt. Das resultierende Adsorbat wird oben in eine mit neutralem Aluminiumoxid (400 g) gefüllte Säule eingegeben und es wird mit Äther (Fraktion mit 500 ml) eluiert. ..

Man erhält derart eine chromatografisch reine Verbindung in einer Ausbeute von 5,83 g, die bei Einengung des Äthers auskristallisiert. Festpunkt 189 bis 190⁰C, Ausbeute 80 %.

Analyse; Berechnet %: C 78,65 H 7,78 N 9,83 0 3,74 Gefunden %: 78,60 7,80 9,76 3,80

UV-Spektrum (Äthanol) ^nm (log£) 210 (4,50) IR-Spektrum (KBr) N-H-Bande bei 3250 cm

Amidbande bei 1645 cm NMR-Spektrum (CDCl₃ k T.M.S. = 0)

1 Triplet bei 1,0 ppm (Äthylkette) 1 Quadruplet bei 3,60 ppm (N-CH^) 1 Quadruplet bei 4,53 ppm (H_1CI =12Hz; I, = 5,5 Hz

ι ο aa cie

1 verbreitertes Signal bei 6 ppm (H von N-H)

-S-

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Man löst in 300 ml warmem Methanol 5,630 g des nicht umkristallisierten jedoch dünnschichtchromatögrafiseh reinen Amides auf. Man gibt zu der Lösung 1,766 g Äpfelsäure (1 Mol) in 20 ml des gleichen Lösungsmittels hinzu. Nach 5^ minütigem Stehenlassen destilliert man das Methanol ab und erhält 7,35 g einer farblosen amorphen Verbindung, die das Hemimaleat darstellt. Die Ausbeute beträgt 98 %; punkt 119 bis 120°C.

Analyse: Berechnet %: G 68,40 H 6,90 N 7,40 O 17,10 Gefunden %: 68,36 7,04 7*53 17,16

Beispiel 3: Pjperidinyl -dihydro-16,17-apovincamid und sein Hemimaleat

(A = (CH₂)₅ ; Code-Nr. SLB-831)

Zu einer Suspension von 23,3 g (0,075 Mol) Dihydro-16,17-apovincaminsäure in 2 Litern wasserfreiem Benzol werden 9,5 g (0,075 Mol) Oxalylchlorid hinzugegeben. Diese Suspension wird während 15 Stunden gerührt und sodann werden sukzessive 5 ml wasserfreies Pyridin und 7 g (O,O75 Mol) frisch destilliertes Piperidin hinzugefügt. Man erhitzt · die Lösung während 1 Stunde auf die Rückflusstemperatur von Benzol und dampft sodann das Lösungsmittel am Wasserbad im Vakuum ein. Man löst den Rückstand in 1 Liter Wasser auf, bringt mit Ammoniak ins alkalische und extrahiert mehrfach mittels Äther, trocknet die vereinigten ätherischen Extrakte über Natriumsulfat, filtriert und vertreibt den Äther. Man erhält derart 11,1 g Piperidinyl-dihydro-16,17-apovincamid in Form einerkristallisierten Verbindung; Schmelzpunkt 162 bis 165°C; fe^J ^_Q = + 39° (Alkohol, c = 1)

Analyse: ^C25^H33^ON3

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Berechnet %: C 76,68 H 8,50 O 4,09 N 10,73 Gefunden %: 76,65 8,52 4,16 10,76

Durch Zusammengeben von äguimolaren Mengen der vorstehend erzeugten Base und von Äpfelsäure erhält man das Hemimaleat von Piperidinyl-dihydro-16,17-apovincamid; Schmelzpunkt 130 bis 133°C

Analyse; ^C ₂9^H39°6^N3

Berechnet %: C 66,26 H 7,48 N 7,99 O 18,26 Gefunden %: 66,32 7,46 7,91 18,19

Seispiel 4: ' Morpholinyl-dihydro-1 G, 17-apovincamid und •*- sein Hemimaleat

(A = (CH₂J₂O(CH₂J₂; Code-Nr. SLB-829)

Zu einer Suspension von 16,2 g (0,05 Mol) Dihydro-16,17-apovincaminsäure in 1,5 Litern wasserfreiem Benzol gibt man 6,35 g (0,05 Mol) Oxalylchlorid. Man lässt diese Suspension während 15 Stunden unter Rührung bei Raumtemperatur, stehen und gibt sodann 4,4 g (0,05 Mol) Morpholin hinzu. Man. lässt das Gemisch während 5 Stunden stehen, dampft das Benzol am Wasserbad im Vakuum, ein,, behandelt den Rückstand in Methylenchlorid, filtriert, dampft das Lösungsmittel des Filtratesein und reinigt den Rückstand dadurch, dass man ihn in Äther durch eine mit 200 g Aluminiumoxid gefüllte Säule führt. Man erhält schliesslich das Morpholinyl-dihydro-16,17-apovincämid in Form von Kristallen, die bei 222 bis

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224°C schmelzen; φ ^₈= + 40° (Chloroform, c = 1) ^:

Analyse: C₃₈H₃₇N₃O₇

Berechnet %: C 73,25 H 7,94 O 8,13 N 10,68 Gefunden %: 73,21 7,92 8,19 10,73

Durch Zusammengeben von äquimolaren Mengen der vorstehend erzeugten Base und von Äpfelsäure erhält man das Hemimaleat von Marpholinyl-dihydro-16,17-apovincamid; Schmelzpunkt 134 bis 137°C.

Analyse; C₃₈H₃₇N₃O₇

Berechnet %: C 63,74 H 7,07 0 21,23 N 7,97 Gefunden %: 63,69 7,08 21,30 7,90

Die mit den erfindungsgemässen Verbindungen durchgeführten pharmakologischen Versuche haben deren interessante Eigenschaften, insbesondere auf cardiovaskulärem Gebiet, gezeigt. Die Verbindungen sind insbesonder Coronardil-atoren, periphere und cexebrale Vasodilatoren und daher hypotensive Mittel. Sie verbessern insbesondere den Cerebraldurchfluss, sowie die Sauerstoffutilisierung bei diesem Organ.

Nachstehend sind beispielhaft die mit den Verbindungen SLB-829 B, SLA-831 und SLA-829 in Form ihrer Hemimaleate' erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu Vincamin aufgeführt.

Als Methodik wurde die des experimentellen Cerebralödems bei dem männlichen Kaninchen der "gekreuzten Feldkaninchen "-Rasse, das während 18 Stunden nüchtern .gehalten worden war, angewandt .

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Die Tiefe wurden in 7 Sätze eingeteilt und auf ihtiaiuodenalem Weg nach dem folgenden Schema behandelt:

Örüppe	Zahl der Tiere	Volumen - der Lö sung (ver abreicht) ml/kg	unter suchte Verbin dung mg/kg	Ascorbin säure mg/kg
I Kontrolle	.8	2 \ "	—	10,0
ΪΪ SLB 829-^B	8	2	1,25	2,5
III SLB 829-B	3	2	2,5	5,0
IV SLB S29-B	4	2	5,0	10,0
V SLA ^29	8	2	5,0	10,0
vi slä iäi	8	2	5,0	10,0
ViI Vincamin	8 ·	2	5,0	10,0

24 Stünden nach der Anwendung wurde das Tier für die Aufnahme eines Elektroenzephalogrammes hergerichtet« Nach Aufnahme
eines Standards wandte man die unilaterale Ablation einer
Knochenplatte äri.

24 Stünden später* nach Aufnähme eines neuen Standards, wurde die harte Hirnhaut geöffnet, was die Bildung eines Ödems hervorrief (hervortretendes Gortex unter mehr oder weniger
wichtiger Kömpression der benachbarten unterkortikalen Strukturen und Rückwirkungen auf die kontralaterale Hemisphäre), wobei tiefgreifende Modifizierungen, insbesondere Störungen des Thetä-Rythmüs auftraten.

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Die Behandlung wurde eine Stunde später durchgeführt und der elektrocortikographische Ablauf während 6 Stunden verfolgt.

Es kann festgestellt werden, dass die allgemeine Verträglichkeit gut war. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

SLB 829 B:

Die Dauer der Heilwirkung dieser Verbindung scheint nicht direkt mit der verabreichten Gewichtsmenge verbunden zu sein, da sie im Durchschnitt in der Grossenordnung von 6 Stunden für Dosismengen von 1,25 bis 2,5 und 5 mg/kg liegt.. Der mit der Dosis von 1,25 mg/kg von SLB-829-B erhaltene therapeutische Effekt ist in der Intensität und in der Dauer mit demjenigen vergleichbar, der mit 5 mg/kg Vincamin beobachtet wird.

SLA 829:

Diese Verbindung besitzt eine augenblickliche und intensive günstige Wirkung. Sie weist in gleicher Dosis wie das Vincamin einen Vorteil gegenüber letzterem deshalb auf, da sie rascher und länger (48 Stunden) wirkt.

SIA 831:

Diese Verbindung ist etwas weniger wirksam.

Somit ist die Verbindung SLB-829-B, obgleich sie weniger dauerhaft als SLA-829 wirkt, dieser überlegen, da die erforderliche Gewichtsmenge viermal geringer ist.

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Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen' in der Human- und Veterinärmedizin auf cardiovaskulärem Gebiet und insbesondere auf dem Cerebralkreislaufgebiet wirksam sind, da sie insbesondere den Blutdurchfluss in dem Gehirn und die Sauerstoffutilisierung
dieses Organs verbessern.. Im übrigen stellen sie allgemein zellulare Oxidationsmittel dar.

Die Erfindung umfasst somit alle pharmazeutischen Zubereitungen, die zumindest eine der Verbindungen und/oder deren Salze als Wirkstoffe zusammen mit beliebigen Hilfsmitteln umfassen, die für ihre Verabreichung insbesondere auf oralem, endorektälem, parenteralem oder topisehem Wege geeignet sind. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auch weitere medikamentöse Substanzen enthalten, mit denen die Verbindungen pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.

Bei oraler Verabreichung wendet maibeliebige Dragees, Gele, Kapseln, Tabeletten an, wobei das Einheitsgewicht des Wirkstoffes zwischen 0,5 und 25 mg beträgt. Bei Verabreichung auf endorektalem Wege beträgt die Einheitsdosis 1 bis 50'mg, wobei der Wirkstoff mit beliebigen Hilfsstoffen versehen sein kann, die als Grundlage für Suppositorien bekannt sind. Man verabreicht 1 bis 4 Suppositorien in 24 Stunden.

Für die Verabreichung auf parenteralem Weg wendet man zuvor oder auf der Stelle zubereitete Lösungen an, die auf einen physiologischen pH-Wert eingestellt sind. Diese Lösungen
umfassen bei einem Volumen von 1 bis 5 ml 0,5 bis 20 mg
Wirkstoff. In der Praxis teilt man sie in Ampullen eines

ils und die Tagesdosis 0,5 bis 200 mg,

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Gehaltes von 1 bis 5 ml für die Verabreichung auf intramuskulärem oder intravenösem Wege oder für die Verabreichung durch langsame intravenöse Infusion ein. Die auf parenteralem Wege verabreichte tägliche Dosis kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren. .

Bei Verabreichung auf topischem Wege wendet man Lotions, Emulsionen, Pomaden oder Cremes an, deren Natur die kutane Eindringung begünstigt.

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Claims

Patentansprüche

ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl—=· alkyl- oder Cycloalkyl-ä.lkyl-Rest darstellt, deren Alkylkette 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfasst,

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- oder einen heterocyclischen Rest A, N darstellt,

worin die Kette A eine gesättigte Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom ,wie O, S oder eine' Aminogrüppa^N-R unterbrochen ist, worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sowie die Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Diäthylamid von Dihydro-16,17—apovincaminsäure und sein Hemimaleat.
3. ß-Phenäthylamid von Dihydro-16,17-apovincaminsäure und sein Hemimaleat.
4. Piperidyl-dihydroapovincamid und sein Hemimaleat. 4.
Morpholinyl-dihydroapovincamid und sein Hemimaleat.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5 _t dadurch gekennzeichnet , dass man die Dihydroapovincaminsäure in eines ihrer funktionellen Derivate umwandelt und letzteres mit einem primären, sekundären oder heterocyclischen Amin umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat der Dihydroapovincaminsäure ein Säurehalogenid verwendet.

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8. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch den Gehalt von zumindest einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 neben pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen.

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