Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Lysergsäure bzw. Dihydrolysergsäure, wobei die Alkoholkomponente dieser Ester ein mehrwertiger Alkohol ist. Des weiteren betrifft die Erfindung die Herstellung von Salzen der neuen Ester, bzw. die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lysergsäureester zur Herstellung der entsprechenden Dihydrolysergsäureester.
Ausgedehnte Forschungen auf dem Gebiet der Psychopharmaka haben dazu geführt, dass eine Vielzahl von therapeutischen Mitteln entwickelt worden sind, die zur Behandlung von verschiedenen psychologischen Zuständen geeignet sind. Die bis jetzt im allgemeinen verwendeten Tranquilizer, Psychotonica, Antidepressionsmittel und neurosedativen Mittel sind ein Ergebnis dieser Forschungen. Obwohl bei der Entwicklung von Verbindungen mit diesen Wirkungen erhebliche Fortschritte zu verzeichnen sind, ist doch noch ein Bedürfnis nach wirksameren Mitteln vorhanden.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Verbindungen zu entwickeln, die eine derartige Aktivität besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II
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worin Rl ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Allyl- oder Benzylrest ist und R2 eine Monohydroxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Dihydroxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Monohydroxycycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Lysergsäure oder ein Lysergsäurederivat der Formel IV
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oder Dihydrolysergsäure oder ein Dihydrolysergsäurederivat der Formel III
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mit einem mehrwertigen Alkohol der Formel R2OH verestert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Ester der Formel 1 bzw. II besitzen geeignete neurosedative Eigenschaften und starke Antiserotonineigenschaften.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann man beispielsweise Verbindungen der Formel I bzw. II herstellen, in denen Rl ein Wasserstoffatom ist und man kann dann dieses Wasserstoffatom durch eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Allylrest oder die Benzylgruppe ersetzen, indem man die erwähnten Verbindungen der Formel I bzw. II mit einer eine niedereAlkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Allylrest oder die Benzylgruppe einführenden Verbindung umsetzt.
Ferner kann man die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw.
II in die Form ihrer Salze überführen, vorzugsweise in die Form der entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lysergsäureestern der Formel II zur Herstellung der entsprechenden Dihydrolysergsäureester der Formel I, wobei diese Verwendung dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Lysergsäureester hydriert.
Wenn in den Verbindungen der Formel I bzw. II R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, dann kann dies beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest sein.
Wenn der Rest R2 eine Monohydroxy- oder Polyhydroxycycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, dann weist diese vorzugsweise insgesamt bis zu 11 Kohlenstoffatomen auf.
Der bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens eingesetzte mehrwertige Alkohol der Formel R2OH weist 2 oder 3 Hydroxygruppen auf.
Beispiele für solche Alkohole, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Ester verwendet werden können, sind Äthylenglykol, Propan-1,2-diol, Propan-l,3-diol, Glycerin, 2,2-Diäthylpropan- 1,3 -diol, 2-Äthyl-2-methylpropan-1 .3-diol, Butan-1,3-diol, 2-Methylbutan-1,4-diol, Butin-1,4-diol, Butan -1,3-diol, Butan-2,3-diol, Butan-1,2,4-triol, Pentan-1,5-diol, Pentan-1,4-diol, 2-Methylpentan-2,4-diol, Hexan-1,6-diol, Hexan-2,5-diol, 2,5-Dimethylhexan-2,5-diol, Heptan-1,7-diol, Octan-1,8-diol, und dergleichen.
Beispiele für mehwertige Cycloalkylalkohole, die nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind Cyclopentan-1,3-diol, Cyclohexan-1,4-diol, 5,5-Dimethylcyclohexan-1 ,3-diol, 2-Äthylcyclopentan- 1 ,3-diol, Cycloheptan-1,2- -diol, 4-Methylcycloheptan-1 ,2-diol, Cyclooctan-l ,5-diol, 3 -Äthylcyclooctan- d-diol, 4-Isopropylcycloheptan- 1 ,2-diol, 3-Propylcydooctan-1,5-diol, 3-Isopropylcyclooctan-l ,5-diol und dergleichen. Die mehrwertigen Alkohole, die zur Herstellung der neuen Ester verwendet werden können, sind im Handel erhältlich oder können nach üblichen bekannten synthetischen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden nomenklaturmässig als 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg]chinolin-9-carbonsäureester und 7- Methyl-4,6,6a,7,8,9, 10,1Oa-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäureester bezeichnet. Gewöhnlich werden diese Verbindungen als Ester von Lysergsäuren oder Dihydrolysergsäuren bezeichnet.
Wenn man zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterial Dihydrolysergsäure verwendet, also eine Verbindung der Formel III, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, dann kann diese Verbindung beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden Lysergsäure der Formel IV hergestellt werden.
Wenn man als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formel III bzw. IV verwendet, in denen R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder der Allyl- oder Benzylrest ist, dann kann man die entsprechenden Verbindungen aus Verbindungen der Formel III bzw. IV, in denen R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms besitzt, nach der Methode der N-Alkylierung herstellen, indem R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms durch einen der erwähnten organischen Reste ersetzt wird.
Wenn man als Ausgangsmaterial Dihydrolysergsäurederivate der Formel III verwendet, in denen R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der Allylrest oder der Benzoylrest ist, so kann dieses Ausgangsmaterial, ausgehend von Lysergsäure, also der Verbindung der Formel IV, in der R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms besitzt, hergestellt werden, indem man in beliebiger Reihenfolge die Hydrierung zu der entsprechenden Dihydrolysergsäureverbindung und die Einführung des erwähnten organischen Restes R1 nach den Methoden der N-Alkylierung vornimmt.
Nach der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erhält man dann aus der Lysergsäure bzw. dem Lysergsäurederivat der Formel IV oder der Dihydrolysergsäure bzw.
dem Dihydrolysergsäurederivat der Formel III durch die Veresterung mit dem Alkohol R20Hdie entsprechenden Verbindungen der Formel I bzw. II. Wie bereits erwähnt wurde, können dann nach dieser Veresterung erhaltene entsprechende Lysergsäureester der Formel II durch Hydrierung in die entsprechende Dihydrolysergsäureester der Formel I übergeführt werden. Ferner können bei denjenigen Lysersäureestern bzw. Dihydrolysergsäureestern der Formeln II bzw. bzw. I, in denen R1 die Bedeutung eines Waserstoffatomes aufweist, nachträglich noch diese Reste R1 nach der Methode der N-A1- kylierung in Reste R1 umgewandelt werden, die die Bedeutung von Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eines Allylrestes oder des Benzyfrestes aufweisen.
Die zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formeln III und IV angewandten Reaktionsschritte sowie die Veresterungen des erfindungsgemässen Verfahrens und ferner die an den Reaktionsprodukten des erfindungsgemässen Verfahrens weiter durchführbaren Umsetzungen seien anhand des folgenden Reaktionsschemas I veranschaulicht. In diesem Reaktionsschema veranschaulichen die vier mit E bezeichneten Schritte die Veresterung nach dem erfindungsgemässen Verfahren.
Die in den Zeilen 1 und 2 dargestellten Hydrierungen veranschaulichen Möglichkeiten zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III, während die in den Zeilen 3 und 4 dargestellten Hydrierungen die erfindungsgemässe Verwendung der Produkte der Veresterung zeigen. Der Ersatz eines Restes R1 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms durch einen Rest R' in der Bedeutung von Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Allyl- oder Benzylresten nach der Methode der N-Alkylierung,
sowohl im Zuge der Herstellung des Ausgangsproduktes als auch als weiterer Reaktionsschritt bei den erfindungsgemäss hergestellten Estern ist ebenfalls in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt. Reaktionsschema I
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<tb> <SEP> H-N-Q <SEP> H-N- <SEP> / <SEP> \
<tb> <SEP> COOH <SEP> OOH
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH
<tb> 1 <SEP> ,IHYDR <SEP> 3 <SEP> A <SEP> A <SEP> 3
<tb> IHYtR <SEP> O1YSRG
<tb> <SEP> SAEURE
<tb> <SEP> R'-N- <SEP> / <SEP> R-N- <SEP>
<tb> <SEP> XH2¯ <SEP> E
<tb> <SEP> OOH <SEP> COOH <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> E <SEP> E
<tb> <SEP> H-N <SEP> 1 <SEP> \ <SEP> H-N <SEP> / <SEP> \
<tb> <SEP> 00R2 <SEP> QOR2
<tb> <SEP> NJ-C00R2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> \u <SEP> CH3 <SEP> ,EAH3
<tb> <SEP> \ <SEP> > <SEP> 3
<tb> <SEP> R'-N- <SEP> R'-N-1 <SEP> \
<tb> <SEP> COOR2 <SEP> Q <SEP> COOR2
<tb> <SEP> H3 <SEP> C'H3
<tb> <SEP>
COOR <SEP> COOR
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> A: Alkylierung; E: Veresterung; H2: Hydrierung, R1: Niederes C1-C,-Allyl, Allyl oder Benzoyl; R2: Mono- oder Dihy droxy-Cl-C8-alkyl und Monohydroxy-C6-C8-cycloalkyl.
Aus dem vorstehenden Reaktionsschema kann leicht ersehen werden, dass bezüglich der Folge, in der die einzelnen Verfahrensschritte ausgeführt werden, ein beträchtlicher Spielraum gegeben ist. Diese Wahl, die hinsichtlich der Reaktionsfolge möglich ist, wird in dem Reaktionsschema I mit Hilfe der durchgezogenen und der gestrichelten Pfeile angezeigt.
So kann z.B. bei Herstellung der Ester einer 4-substituierten Lysergsäure die Veresterungsreaktion entweder/vor oder nach der Einführung des Substituenten in der 4-Stelllúng durchgeführt werden. In ähnlicher Weise können bei d Synthese der Dihydrolysergsäureester die Einführung des 4-Substituenten, die Hydrierungastufe und die Veresterung in einer beliebigen Reihenfolge ausgeführt werden. Wenn jedoch der gewünschte 4-Substituent der Dihydrolysergsäure ungesättigt ist, wie es z.B. bei der 4-Allyl-dihydrolysergsäure der Fall ist, wird die Hydrierungsstufe mit der Lysergsäure oder einem ihrer gesättigten Ester vor der Alkylierung vorgenommen, um eine Hydrierung des gewünschten 4-Substituenten zu vermeiden.
Gleichfalls wird, wenn die gewünschte Esterfunktion der Dihydrolysergsäure ungesättigt ist, wie z.B. bei dem 4-Hydroxy-2-butynylester der Dihydrolysergsäure, die Hydrierung vor der Veresterungsstufe ausgeführt.
Im allgemeinen ist es vorteilhaft, die Veresterung als letzte Stufe der Reaktionsfolge in der Lysergsäure- oder Dihydroly sergsäurereihe durchzuführen. Die Veresterung wird bequemerweise durch Zugabe der Lysergsäure oder der Dihydro lysergsäure zu dem gewünschten mehrwertigen Alkohol in Gegenwart einer geeigneten Säure bei einer Temperatur von etwa 0 bis 75"C bewirkt. Das Reaktionsgemisch wird stark gerührt, bis eine Lösung erhalten wird, und das Produkt wird gewonnen, indem man dann das Reaktionsgemisch mit 3 bis 4 Volumen Wasser, das einen Überschuss an einer Base enthält, behandelt und mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthylendichlorid, Chloroform, Äther und dgl., extrahiert.
Der mehrwertige Alkohol wird vorteilhafterweise mit einem grossen Überschuss eingesetzt, um auf diese Weise auch ein geeignetes Reaktionsmedium abzugeben. Wenn der für die Veresterung verwendete mehrwertige Alkohol einen Schmelzpunkt über etwa 25"C hat, kann die warme Alkoholschmelze mit Erfolg verwendet werden.
Zu den Säuren, die bei der Veresterungsreaktion in geeigneter Weise verwendet werden können, gehören konzentrierte Schwefelsäure und Alkyl- und Arylsulfonsäure, wie z.B. Benzolsul fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, p-Nitrobenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansul- fonsäure und dgl. Die bevorzugten Säuren sind konzentrierte Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure, obwohl befriedigende Ausbeuten mit den anderen genannten Säuren erzielt werden können. Zur Erzielung bester Resultate ist es bei Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure vorteilhaft, die Veresterung bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 35"C auszuführen, obwohl erhebliche Ausbeuten bei höheren Temperaturen erhalten werden können. Kleine Mengen konzentrierter Schwefelsäure reichen aus.
Z.B. ist ein geeignetes Verhältnis yon konzentrierter Schwefelsäure zu dem mehrwertigen Alkohol 5 ml zu 100 ml und ein geeignetes Verhältnis von konzentrierter Schwefelsäure zu der verwendeten Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure etwa 1 ml zu 1 g oder weniger.
Die für die Veresterung verwendeten 4-substituierten Dihydroylsergsäuren werden in geeigneter Weise durch Alkylierung von Dihydrolysergsäure in flüssigem Ammoniak in der Gegenwart von Natriumamid nach dem in der USA Patentschrift 3 183 234 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Die 4-substituierten Lysergsäuren werden zweckmässig nach einem Verfahren hergestellt, das dem Verfahren analog ist, das in der Dihydroreihe angewendet wird. So wird z.B.
4-Methyllysergsäure hergestellt, indem man zunächst Na triumamid in flüssigem Ammoniak herstellt, Lysergsäure mit Methyljodid oder Methylsulfat alkyliert.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass, wenn der bei der Veresterung verwendete mehrwertige Alkohol unsymmetrisch substituiert ist, es möglich ist, Diastereoisomere zu erhalten, wobei die Anzahl solcher diastereoisomeren Paare von der Anzahl der in dem Alkohol vorhandenen asymmetrischen Kohlenstoffatome abhängt. Darüber hinaus kann die Veresterung mit irgendwelchen zur Verfügung stehenden Hydroxygruppen des mehrwertigen Alkohols stattfinden, so dass ausserdem die Möglichkeit der Bildung von Stellungsisomeren gegeben ist. Im allgemeinen kann gesagt werden, dass in derartigen Fällen das erhaltene Produkt ein Gemisch von den verschiedenen möglichen Isomeren darstellt.
Gewünschtenfalls können Salze der erfindungsgemässen neuen Ester mit physiologisch verträglich Säuren nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Solche Säuren können entweder anorganisch oder organisch sein, und zu den letzteren Säuren gehören Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Cinnamylsäure, Naphthoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Pimelinsäure und dergleichen Säuren. Im allgemeinen sind die Salze mit organischen Polycarbonsäuren am leichtesten in kristalliner Form erhältlich und werden daher bevorzugt. Eine besonders bevorzugte Säure ist Maleinsäure.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Ester haben interessante u. wertvolle physiologische Eigenschaften. Die Verbindungen sind bei in vitro-Testen an den isolierten Rattenuterus- und Meerschweinchen-Ileum-Präparaten starke Serotonin-Antagonisten. Bei Tieren wirken die Verbindungen als Neurosesedative mit einem schnellen Wirkungsbeginn und sind daher zur Beruhigung von Haustieren und Vieh geeignet.
Die Wirksamkeit der Verbindungen zeigt sich bei so geringen Dosierungen, wie 5-25 mg/kg, wenn die Verbindungen subcutan oder intravenös angewendet werden und bei Dosierungen von etwa 25-100 mg/kg bei oraler Applikation. Die orale LDso bei Mäusen ist etwa 500 bis 1000 mg/kg.
Zur weiteren Erläuterung der Durchführung der Erfindung werden die folgenden Beispiele, die die Erfindung nicht begrenzen sollen, gegeben.
Beispiel 1
Zu einer eiskalten I,ösung von 5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Äthylenglykol wurden unter Rühren 7 g Lysergsäure zugesetzt. Man liess sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, und das Rühren wurde noch etwa 72 Stunden fortgeführt, nachdem eine vollständige Lösung erreicht worden war. Etwa 4 Volumen Wasser, dem reichlich Ammoniumhydroxid zugesetzt worden war, wurden zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit Äthylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in einem Methanol-Äther-Lösungsmittelgemisch zu dem Maleatsalz umgesetzt. Das trockne Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fgjchinolin-9- -carbonsäure schmolz unter Zersetzung bei etwa 129-136"C.
Bei Verwendung von Propan-1,3-diol bei der vorstehenden Verfahrensweise wird die kristalline freie Base von dem 3-Hydroxypropylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroin dolo[4,3-fgjchinolin-9-carbonsäure, die bei etwa 128-129"C schmilzt, erhalten.
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem in dem Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, wobei Dihydrolysergsäure mit dem angegebenen mehrwertigen Alkohol umgesetzt wurde, hergestellt.
Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 7-Methyl-4,6,6a,7,8, 9,1 0,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 161-1630C, hergestellt mit Äthylenglykol.
3-Hydroxypropylester der 7-Methyl-4,6-6a,7,8,9,1 0,1 0a- -octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 155-156 C, hergestellt mit Propan -1,3-diol.
2-Hydroxypropylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9,1 0,1 0a- - octahydroindolo[4,3 -fgjchinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 178-182"C, hergestellt mit Propan -12-diol.
2,3-Dihydroxypropylester der 7-Methyl-4,6,6a-7,8,9,10,10a- -octahydroindolo[4,3 -fgjchinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 115-1170C, hergestellt mit Glycerin.
4-Hydroxybutylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9,l0a-octa- hydroindolo[4,3 -fgichinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 163-165"C, hergestellt mit Butan-1,4-diol.
3-Hydrobutylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9,1 0,10a-octa- hydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung etwa 141-1440C, hergestellt mit Butan-1,3-diol.
5-Hydroxypentylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9,-0,1 0a-octa- hydroindolo[4,3 -fgjchinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 156-158"C, hergestellt mit Pentan-l,i= -diol.
Beispiel 3
Wenn 4-Methyllysergsäure nach dem in dem Beispiel @ be schriebenen Verfahren mit thylenglykol umgesetzt wurde, wurde das Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 4,7-Dimethyl -4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure mit einem SchmeEpunkt von etwa 80-85 C (unter Zersetzung) erhalten.
In analoger Weise wurden die unten aufgeführten Verbindungen aus der angegebenen 4-substituierten Lysergsäure und dern jeweils angegebenen mehrwertigen Aikohol hergestellt.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4,7-Dimethyl-4,6, 6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmeizpunkt (unter Zersetzung) etwa 79-82 C, hergestellt aus Propan-l v-diol und 4-Methyllysergsäure.
Maleat des 3-Hydroxylpropylesters der 4,7-Dimethyl-4,6, 6a,7,8,9-hexahydorindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 85-90 C, hergestellt aus Propan-1,3-diol und 4-Methyllysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4-lsopropyl-7-me- thyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 128-134 C, hergestellt aus Propan-1,2-diol und 4-Isopropyllysergsäure.
Maleat des 3-Hydroxypropylesters der 4-lsopropyl-7-me- thyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3 - fg]chi nolin-9-carbonsäu- re, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 100- 105 C, hergestellt aus Propan-1,3-diol und 4-Isopropyllysergsäure.
2-Hydroxy-l- methylpropylester der 4- Isopropyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 146-148 C, hergestellt aus Butan-2,3-diol und 4-Isopropyllysergsäure.
Beispiel 4
Wenn 4-Methyldihydrolysergsäure nach dem in dem Beispiel I beschriebenen Verfahren mit Äthylenglykol umgesetzt wurde, wurde der 2-Hydroxyäthylester der 4,7-Dimethyl-4,6, 6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 153-155 C erhalten.
In analoger Weise wurden die unten aufgeführten Verbindungen aus der angegebenen 4-substituierten Dihydrolysergsäure und dem jeweils angegebenen mehrwertigen Alkohol hergestellt.
Maleat des 3-Hydroxypropylesters der 4,7-Dimethyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt hunter Zersetzung) etwa 173-176 C, hergestellt aus Propan-1,3-diol und 4-Methyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4,7-Dímethyl-4,6, 6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 173-176 C, hergestellt aus Propan-1,2-diol und 4-Methyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2,3-Dihydroxypropylesters der 4,7-Dimethyl- -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 169-174 C, her- - gestellt aus Glycerin und 4-Methyldihydrolysergsäure.
4-Hydroxybutylester der 4,7-Dimethyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a -octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unterZersetzung) awa 331-133 C, hergestellt aus Butan-1,4 -diol und 4-Methyldihydrolysergsäure.
Maleat des 3-Hydroxybutylesters der 4,7-Dimethyl-4.6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa l l9-121 C, hergestellt sus Butan-1,3-diol und 4-Methyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4-Äthyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung etwa 180-182 C, her gestellt aus Propan-1,2-diol und 4-Äthyldihydrolysergsäure.
2,3-Dihydroxypropylester der 4-Athyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 128-129 C, hergestellt aus Glycerin und 4-Äthyldihydrolysergsäure.
2-Hydroxypropylester der 4-n-Propyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 106-108 C, hergestellt aus Propan-1,2-diol und 4-n-Propyldihydrolysergsäure.
2,3-Dihydroxypropylester der 4-n-Propyl-7-methyl-4,6,6a, 7,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 138-140 C, hergestellt aus Glycerin und 4-n-Propyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 4-Isopropyl-7-methyl- -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 135-140 C, hergestellt aus Äthylenglykol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
3-Hydroxypropylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a,7, 8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure.
Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 135-137 C, hergestellt aus Yropan-1,3-diol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxypropylesters der 4-Isopropyl-7-me- thyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 121-124 C, hergestellt aus Propan-1,2-diol und 4-Isopropyldihydrolyserg- säure.
2,3-Dihydroxypropylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure.
Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 165-167 C, hergestellt aus Glycerin und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
4-Hydroxybutylester der 4-lsopropyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 150-155 C, hergestellt aus Butan-1,4-diol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
3-Hydroxybutylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,1 Oa-octahydroindolo[4,3 - fglchinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 116-120 C, hergestellt aus Butan-1,3-diol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
2-Hydroxy-1-methylpropylester der 4-Isopropyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 166-168 C, hergestellt aus Butan-2,3-diol und 4-Isopropyldihydrolyserg- säure.
2,4-Dihydroxybutylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetztmg) etwa 166-170 C, hergestellt aus Butan-1,2,4-triol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
2,4-Dihydroxybutylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 166-170 C, hergestellt aus Butan-1,2,4-triol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
5-Hydroxypentylester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 122-124 C, hergestellt aus Pentan-1,5-diol und 4-Isopropyldihydrolysergsäure.
2,3-Dihydroxypropylester der 4-Allyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 124-130 C, hergestellt aus Glycerin und 4-Allyldihydrolysergsäure.
2-Hydroxyäthylester der 4-Allyl-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10, 10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 55-60 C, hergestellt aus Äthy- lenglykol und 4-Allyldihydrolysergsäure.
Maleat des 3-Hydroxypropylesters der 4-Benzyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 118- 120 C, hergestellt aus Propan-1,3-diol und 4-Benzyldihydrolysergsäure.
Maleat des 2-Hydroxyäthylesters der 4-Benzyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) etwa 156-158 C, hergestellt aus Äthylenglykol und 4-Benzyldihydrolysergsäure.
2,3 -Dihydroxypropylester der 4-Benzyl-7-methyl-4,6,6a,7,8, 9,10,1 0a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure, Schmelzpunkt (unter Zersetzung) 113-115 C, hergestellt aus Glycerin und 4-Benzyldihydrolysergsäure.
Beispiel 5
Eine Lösung, die 50 g 4-Isopropyldihydrolysergsäure und 50 g p-Toluolsulfonsäure, gelöst in 500 ml Butan-2,3-diol, enthielt, wurde bei einer Temperatur von 500C 24 Stunden lang erwärmt. Die Mischung mit dem Reaktionsprodukt wurde mit 4 Volumen Wasser, das reichlich Ammoniumhydroxid in Lösung enthielt, verdünnt, und die erhaltene Mischung wurde mit Äthylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum konzentriert, wobei ein leicht gelbbrauner Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus wässrigem Acetonitril kristallisiert und ergab 41 g 2-Hydroxy-1-methyipropyl- ester der 4-Isopropyl-7-methyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydro indolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von etwa 168-1700C.
Beispiel 6
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt, wobei die angegebene Lysergsäure oder Dihydrolysergsäure mit dem jeweils genannten mehrwertigen Alkohol umgesetzt wurde.
Der 3 -Hydroxycyclopentylester der 4,7-Dimethyl-4,6,6a,7, 8,9-hexahydro[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure wird aus 4-Methyllysergsäure und Cyclopentan- 1 4-diol hergestellt.
Der 8-Hydroxyoctylester der 4,7-Dimethyl-4,6,6a,7,8,9 -hexahydro[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure wird aus 4-Methyllysergsäure und Octan-1,8-diol hergestellt.
Der 4-Hydroxycyclohexylester der 7-Methyl-4,6,6a,7,8,9, 10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbonsäure wird aus Dihydrolysergsäure und Cyclohexan-1,4-diol hergestellt.
Der 2-Hydroxycycloheptylester der 4-Isopropyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,10,1 Oa-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbon- säure wird aus 4-Isopropyldihydrolysergsäure und Cyclohep tan-1,2-diol hergestellt.
Der 5-Hydroxycyclooctylester der 4-Isopropyl-7-methyl -4,6,6a,7,8,9,1 0,1 0a-octahydroinddo[4,3-fg]chinolin9-carbon säure wird aus 4-Isoprqpyldihydrolysergsäure und Cyclooctan- -1,5-diol hergestellt.
Der 5-Hydroxy-3(n-propyl)cyclooctylester der 4,7-Dime thyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-car- bonsäure wird aus 4-Methyldihydrolysergsäure und 3-(n-Propyl)cyclooctan-1,5-diol hergestellt.
Der 2-Hydroxy-4-methylcycloheptylester der 4,7-Dime thyl-4,6,6a,7,8,9-hexahydroindolo[4,3-fg]chinolin-9-carbon- säure wird aus 4-Methyllysergsäure und 4-Methylcycloheptan -1,2-diol hergestellt.
Der 4-Äthyl-5-hydroxycyclooctylester der 4-Isopropyl-7 -methyl-4,6,6a,7,9, 10,1 0a- octahydroindolo[4,3-fgchinolin-9- -carbonsäure wird aus 4-Isopropyldihydrolysergsäure und 4-Äthylcyclooctan-1,5-diol hergestellt.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I bzw. II
EMI6.1
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Allyl- oder Benzoylrest ist und R2 eine Monohydroxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Dihydroxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Monohydroxycycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Ringkohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lysergsäure oder ein Lysergsäurederivat der Formel IV
EMI6.2
oder Dihydrolysergsäure oder ein Dihydrolysergsäurederivat der Formel III
EMI6.3
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The present invention relates to a process for the preparation of new esters of lysergic acid or dihydrolysergic acid, the alcohol component of these esters being a polyhydric alcohol. The invention also relates to the production of salts of the new esters or the use of the lysergic acid esters produced by the process according to the invention for the production of the corresponding dihydrolysergic acid esters.
Extensive research in the field of psychotropic drugs has resulted in the development of a variety of therapeutic agents suitable for the treatment of various psychological conditions. The tranquilizers, psychotonics, antidepressant agents and neurosedative agents generally used heretofore are a result of this research. Although there has been significant progress in the development of compounds having these effects, there is still a need for more effective agents.
The aim of the present invention was to develop new compounds which have such an activity.
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formulas I and II
EMI1.1
wherein Rl is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an allyl or benzyl radical and R2 is a monohydroxyalkyl group with 2 to 8 carbon atoms, a dihydroxyalkyl group with 2 to 8 carbon atoms or a monohydroxycycloalkyl group with 5 to 8 ring carbon atoms, which is characterized that a lysergic acid or a lysergic acid derivative of the formula IV
EMI1.2
or dihydrolysergic acid or a dihydrolysergic acid derivative of the formula III
EMI1.3
esterified with a polyhydric alcohol of the formula R2OH.
The esters of formula 1 or II prepared by the process according to the invention have suitable neurosedative properties and strong antiserotonin properties.
According to the process according to the invention, for example, compounds of the formula I or II can be prepared in which Rl is a hydrogen atom and this hydrogen atom can then be replaced by a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the allyl radical or the benzyl group by using the compounds mentioned of formula I or II with a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the allyl radical or the benzyl group.
Furthermore, the compounds of the formula I obtained by the process according to the invention or
II in the form of their salts, preferably in the form of the corresponding pharmaceutically acceptable salts.
The invention further relates to the use of lysergic acid esters of the formula II prepared by the process according to the invention for the preparation of the corresponding dihydrolysergic acid esters of the formula I, this use being characterized in that the lysergic acid esters are hydrogenated.
If R1 is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the compounds of the formula I or II, then this can be, for example, the methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical.
If the radical R2 is a monohydroxy or polyhydroxycycloalkyl group with 5 to 8 ring carbon atoms, then this preferably has a total of up to 11 carbon atoms.
The polyhydric alcohol of the formula R2OH used in carrying out the process according to the invention has 2 or 3 hydroxyl groups.
Examples of such alcohols which can be used to prepare the esters according to the invention are ethylene glycol, propane-1,2-diol, propane-1,3-diol, glycerol, 2,2-diethylpropane-1,3-diol, 2- Ethyl-2-methylpropane-1,3-diol, butane-1,3-diol, 2-methylbutane-1,4-diol, butyne-1,4-diol, butane -1,3-diol, butane-2, 3-diol, butane-1,2,4-triol, pentane-1,5-diol, pentane-1,4-diol, 2-methylpentane-2,4-diol, hexane-1,6-diol, hexane 2,5-diol, 2,5-dimethylhexane-2,5-diol, heptane-1,7-diol, octane-1,8-diol, and the like.
Examples of polyhydric cycloalkyl alcohols which can be used according to the present invention are cyclopentane-1,3-diol, cyclohexane-1,4-diol, 5,5-dimethylcyclohexane-1,3-diol, 2-ethylcyclopentane-1,3 -diol, cycloheptane-1,2- diol, 4-methylcycloheptane-1, 2-diol, cyclooctane-l, 5-diol, 3 -ethylcyclooctane-d-diol, 4-isopropylcycloheptane-1, 2-diol, 3- Propylcydooctane-1,5-diol, 3-isopropylcyclooctane-1,5-diol and the like. The polyhydric alcohols which can be used to prepare the new esters are commercially available or can be prepared by conventionally known synthetic methods.
The compounds prepared according to the invention are nomenclatured as 7-methyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid esters and 7-methyl-4,6,6a, 7,8 , 9,10,1Oa-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid ester. Usually these compounds are referred to as esters of lysergic acids or dihydrolysergic acids.
If dihydrolysergic acid is used as the starting material for carrying out the process according to the invention, that is to say a compound of the formula III in which R1 is a hydrogen atom, then this compound can be prepared, for example, by hydrogenation of the corresponding lysergic acid of the formula IV.
If the starting materials used are compounds of the formula III or IV in which R1 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or the allyl or benzyl radical, then the corresponding compounds can be obtained from compounds of the formula III or IV in which R1 is the Has meaning of a hydrogen atom, produce by the method of N-alkylation by replacing R1 in the meaning of a hydrogen atom by one of the organic radicals mentioned.
If the starting material used is dihydrolysergic acid derivatives of the formula III in which R1 is an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, the allyl radical or the benzoyl radical, this starting material, starting from lysergic acid, i.e. the compound of the formula IV, in which R1 is a Has hydrogen atom, be prepared by carrying out the hydrogenation to the corresponding dihydrolysergic acid compound and the introduction of the organic radical R1 mentioned by the N-alkylation methods in any order.
After the process according to the invention has been carried out, the lysergic acid or the lysergic acid derivative of the formula IV or the dihydrolysergic acid or
the dihydrolysergic acid derivative of the formula III by esterification with the alcohol R20H the corresponding compounds of the formula I or II. As already mentioned, the corresponding lysergic acid ester of the formula II obtained after this esterification can then be converted into the corresponding dihydrolysergic acid ester of the formula I by hydrogenation. Furthermore, with those lysate esters or dihydrolysergic acid esters of the formulas II or or I, in which R1 has the meaning of a hydrogen atom, these radicals R1 can subsequently be converted into radicals R1 by the N-A1- kylation method, which have the meaning of Have alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms, an allyl radical or the benzy radical.
The reaction steps used to prepare the starting materials of the formulas III and IV as well as the esterifications of the process according to the invention and also the reactions that can be carried out further on the reaction products of the process according to the invention are illustrated by the following reaction scheme I. In this reaction scheme, the four steps labeled E illustrate the esterification according to the process according to the invention.
The hydrogenations shown in lines 1 and 2 illustrate possibilities for preparing the starting materials of the formula III, while the hydrogenations shown in lines 3 and 4 show the inventive use of the esterification products. The replacement of a radical R1 in the meaning of a hydrogen atom by a radical R 'in the meaning of alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms, allyl or benzyl groups by the N-alkylation method,
both in the course of the preparation of the starting product and as a further reaction step in the case of the esters prepared according to the invention is also shown in the following reaction scheme. Reaction Scheme I.
EMI3.1
<tb> <SEP> H-N-Q <SEP> H-N- <SEP> / <SEP> \
<tb> <SEP> COOH <SEP> OOH
<tb> <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> CH
<tb> 1 <SEP>, IHYDR <SEP> 3 <SEP> A <SEP> A <SEP> 3
<tb> IHYtR <SEP> O1YSRG
<tb> <SEP> ACID
<tb> <SEP> R'-N- <SEP> / <SEP> R-N- <SEP>
<tb> <SEP> XH2¯ <SEP> E
<tb> <SEP> OOH <SEP> COOH <SEP> I
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> E <SEP> E
<tb> <SEP> H-N <SEP> 1 <SEP> \ <SEP> H-N <SEP> / <SEP> \
<tb> <SEP> 00R2 <SEP> QOR2
<tb> <SEP> NJ-C00R2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> <SEP> \ u <SEP> CH3 <SEP>, EAH3
<tb> <SEP> \ <SEP>> <SEP> 3
<tb> <SEP> R'-N- <SEP> R'-N-1 <SEP> \
<tb> <SEP> COOR2 <SEP> Q <SEP> COOR2
<tb> <SEP> H3 <SEP> C'H3
<tb> <SEP>
COOR <SEP> COOR
<tb> <SEP> CH3 <SEP> CH3
<tb> A: alkylation; E: esterification; H2: hydrogenation, R1: lower C1-C, -allyl, allyl or benzoyl; R2: mono- or dihydroxy-Cl-C8-alkyl and monohydroxy-C6-C8-cycloalkyl.
From the reaction scheme above it can easily be seen that there is considerable latitude with regard to the sequence in which the individual process steps are carried out. This choice, which is possible with regard to the reaction sequence, is indicated in reaction scheme I with the aid of the solid and dashed arrows.
E.g. in the production of the ester of a 4-substituted lysergic acid, the esterification reaction can be carried out either / before or after the introduction of the substituent in the 4-position. Similarly, in the synthesis of the dihydrolysergic acid esters, the introduction of the 4-substituent, the hydrogenation stage and the esterification can be carried out in any order. However, if the desired 4-substituent of the dihydrolysergic acid is unsaturated, as e.g. in the case of 4-allyl dihydrolysergic acid, the hydrogenation step is carried out with the lysergic acid or one of its saturated esters before the alkylation in order to avoid hydrogenation of the desired 4-substituent.
Likewise, if the desired ester function of the dihydrolysergic acid is unsaturated, e.g. in the case of the 4-hydroxy-2-butynyl ester of dihydrolysergic acid, the hydrogenation is carried out before the esterification stage.
In general, it is advantageous to carry out the esterification as the last stage of the reaction sequence in the lysergic acid series or dihydrolysergs acid series. The esterification is conveniently effected by adding the lysergic acid or the dihydro lysergic acid to the desired polyhydric alcohol in the presence of a suitable acid at a temperature of about 0 to 75 "C. The reaction mixture is stirred vigorously until a solution is obtained and the product becomes obtained by then treating the reaction mixture with 3 to 4 volumes of water containing an excess of a base and extracting it with a suitable water-immiscible solvent, such as ethylene dichloride, chloroform, ether and the like.
The polyhydric alcohol is advantageously used in a large excess in order to also give off a suitable reaction medium in this way. If the polyhydric alcohol used for the esterification has a melting point above about 25 "C, the warm alcohol melt can be used with success.
Acids which can suitably be used in the esterification reaction include concentrated sulfuric acid and alkyl and aryl sulfonic acids, e.g. Benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-chlorobenzenesulfonic acid, p-nitrobenzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid and the like. The preferred acids are concentrated sulfuric acid and p-toluenesulfonic acid, although satisfactory yields can be achieved with the other acids mentioned. For best results, when using concentrated sulfuric acid, it is advantageous to carry out the esterification at a temperature between about 0 and 35 "C, although substantial yields can be obtained at higher temperatures. Small amounts of concentrated sulfuric acid will suffice.
E.g. a suitable ratio of concentrated sulfuric acid to the polyhydric alcohol is 5 ml to 100 ml and a suitable ratio of concentrated sulfuric acid to the lysergic acid or dihydrolysergic acid used is about 1 ml to 1 g or less.
The 4-substituted dihydrolyzergic acids used for the esterification are prepared in a suitable manner by alkylating dihydrolyzersergic acid in liquid ammonia in the presence of sodium amide by the process described in US Pat. No. 3,183,234.
The 4-substituted lysergic acids are expediently prepared by a process which is analogous to the process used in the dihydric series. E.g.
4-Methyllysergic acid produced by first producing sodium amide in liquid ammonia, alkylating lysergic acid with methyl iodide or methyl sulfate.
It will be apparent to those skilled in the art that if the polyhydric alcohol used in the esterification is unsymmetrically substituted, it is possible to obtain diastereoisomers, the number of such diastereoisomeric pairs depending on the number of asymmetric carbon atoms present in the alcohol. In addition, the esterification can take place with any available hydroxyl groups of the polyhydric alcohol, so that there is also the possibility of the formation of positional isomers. In general it can be said that in such cases the product obtained is a mixture of the various possible isomers.
If desired, salts of the new esters according to the invention with physiologically compatible acids can be prepared by methods known per se. Such acids can be either inorganic or organic and the latter acids include maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, mandelic acid, cinnamic acid, naphthoic acid, ascorbic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, pimelic acid, and the like acids. In general, the salts with organic polycarboxylic acids are most readily available in crystalline form and are therefore preferred. A particularly preferred acid is maleic acid.
The new esters prepared according to the invention have interesting u. valuable physiological properties. The compounds are strong serotonin antagonists when tested in vitro on the isolated rat uterus and guinea pig ileum preparations. In animals, the compounds act as neurosis sedatives with a rapid onset of action and are therefore suitable for calming pets and livestock.
The effectiveness of the compounds is shown at dosages as low as 5-25 mg / kg when the compounds are administered subcutaneously or intravenously and at dosages of about 25-100 mg / kg when administered orally. The oral LD 50 in mice is around 500 to 1000 mg / kg.
To further illustrate the practice of the invention, the following examples, which are not intended to limit the invention, are given.
example 1
To an ice-cold solution of 5 ml of concentrated sulfuric acid in 100 ml of ethylene glycol, 7 g of lysergic acid were added with stirring. The mixture was allowed to warm to room temperature and stirring was continued for about 72 hours after complete dissolution was achieved. About 4 volumes of water to which ammonium hydroxide had been copiously added were added and the resulting mixture was extracted with ethylene chloride. The combined extracts were dried and concentrated in vacuo. The residue was converted into the maleate salt in a methanol-ether solvent mixture. The dry maleate of the 2-hydroxyethyl ester of 7-methyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fgjquinoline-9-carboxylic acid melted with decomposition at about 129-136 "C.
When using propane-1,3-diol in the above procedure, the crystalline free base of the 3-hydroxypropyl ester of 7-methyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroin dolo [4,3-fgjchinolin- 9-carboxylic acid, which melts at about 128-129 "C.
Example 2
The following compounds were prepared according to the method described in Example 1, wherein dihydrolysergic acid was reacted with the polyhydric alcohol indicated.
Maleate of the 2-hydroxyethyl ester of 7-methyl-4,6,6a, 7,8, 9,1 0,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 161-1630C , made with ethylene glycol.
3-Hydroxypropyl ester of 7-methyl-4,6-6a, 7,8,9,1 0,1 0a- octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 155-156 C, made with propane -1,3-diol.
2-hydroxypropyl ester of 7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,1 0,1 0a- - octahydroindolo [4,3 -fgjquinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 178-182 "C , made with propane -12-diol.
2,3-Dihydroxypropyl ester of 7-methyl-4,6,6a-7,8,9,10,10a- -octahydroindolo [4,3 -fgjquinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 115-1170C with glycerin.
4-Hydroxybutyl ester of 7-methyl-4,6,6a, 7,8,9, 10a-octa-hydroindolo [4,3 -fgiquinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 163-165 "C, prepared with Butane-1,4-diol.
3-hydrobutyl ester of 7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,1 0,10a-octa-hydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition about 141-1440C, made with butane-1,3-diol.
5-hydroxypentyl ester of 7-methyl-4,6,6a, 7,8,9, -0,1 0a-octa-hydroindolo [4,3-fgjquinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 156-158 " C, made with pentane-l, i = -diol.
Example 3
When 4-methyllysergic acid was reacted with ethylene glycol according to the method described in the example @, the maleate of the 2-hydroxyethyl ester of 4,7-dimethyl -4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo [4,3- fg] quinoline-9-carboxylic acid with a melting point of about 80-85 ° C. (with decomposition).
The compounds listed below were prepared in an analogous manner from the specified 4-substituted lysergic acid and the polyhydric alcohol specified in each case.
Maleate of the 2-hydroxypropyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 79-82 ° C from propane-IV-diol and 4-methyllysergic acid.
Maleate of the 3-hydroxylpropyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydorindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 85-90 ° C. from propane-1,3-diol and 4-methyllysergic acid.
Maleate of the 2-hydroxypropyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 128- 134 C, made from propane-1,2-diol and 4-isopropyllysergic acid.
Maleate of the 3-hydroxypropyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo [4,3 - fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 100-105 C, made from propane-1,3-diol and 4-isopropyllysergic acid.
2-Hydroxy-1-methylpropyl ester of 4-isopropyl-7-methyl -4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 146- 148 C, made from butane-2,3-diol and 4-isopropyllysergic acid.
Example 4
When 4-methyldihydrolysergic acid was reacted with ethylene glycol according to the procedure described in Example I, the 2-hydroxyethyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3 -fg] quinoline-9-carboxylic acid with a melting point of about 153-155 ° C.
The compounds listed below were prepared in an analogous manner from the specified 4-substituted dihydrolysergic acid and the polyhydric alcohol specified in each case.
Maleate of the 3-hydroxypropyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point with decomposition) about 173-176 C, made from propane-1,3-diol and 4-methyldihydrolysergic acid.
Maleate of the 2-hydroxypropyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 173- 176 C, made from propane-1,2-diol and 4-methyldihydrolysergic acid.
Maleate of the 2,3-dihydroxypropyl ester of 4,7-dimethyl- -4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 169-174 C, made from glycerine and 4-methyldihydrolysergic acid.
4-Hydroxybutyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) awa 331-133 C, made from butane-1,4-diol and 4-methyldihydrolysergic acid.
Maleate of the 3-hydroxybutyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 19-121 C, made from butane-1,3-diol and 4-methyldihydrolysergic acid.
Maleate of the 2-hydroxypropyl ester of 4-ethyl-7-methyl -4,6,6a, 7,8,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition about 180-182 C, made from propane-1,2-diol and 4-ethyldihydrolysergic acid.
2,3-Dihydroxypropyl ester of 4-ethyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8, 9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 128-129 C, made from glycerine and 4-ethyldihydrolysergic acid.
2-hydroxypropyl ester of 4-n-propyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8, 9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) approx 106-108 C, made from propane-1,2-diol and 4-n-propyldihydrolysergic acid.
2,3-Dihydroxypropyl ester of 4-n-propyl-7-methyl-4,6,6a, 7,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 138-140 C, made from glycerine and 4-n-propyldihydrolysergic acid.
Maleate of the 2-hydroxyethyl ester of 4-isopropyl-7-methyl- -4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 135-140 C, made from ethylene glycol and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
3-hydroxypropyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid.
Melting point (with decomposition) about 135-137 C, made from Yropan-1,3-diol and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
Maleate of the 2-hydroxypropyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition ) about 121-124 C, made from propane-1,2-diol and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
2,3-Dihydroxypropyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid.
Melting point (with decomposition) about 165-167 C, made from glycerine and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
4-Hydroxybutyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8, 9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 150- 155 C, made from butane-1,4-diol and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
3-Hydroxybutyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8, 9,10,1 Oa-octahydroindolo [4,3-fglquinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 116-120 C, made from butane-1,3-diol and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
2-Hydroxy-1-methylpropyl ester of 4-isopropyl-7-methyl -4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition ) about 166-168 C, made from butane-2,3-diol and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
2,4-Dihydroxybutyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 166-170 C, made from butane-1,2,4-triol and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
2,4-Dihydroxybutyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 166-170 C, made from butane-1,2,4-triol and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
5-hydroxypentyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8, 9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 122- 124 C, made from pentane-1,5-diol and 4-isopropyldihydrolysergic acid.
2,3-Dihydroxypropyl ester of 4-allyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8, 9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 124-130 C, made from glycerine and 4-allyldihydrolysergic acid.
2-hydroxyethyl ester of 4-allyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10, 10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 55- 60 C, made from ethylene glycol and 4-allyldihydrolysergic acid.
Maleate of the 3-hydroxypropyl ester of 4-benzyl-7-methyl -4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 118-120 C, made from propane-1,3-diol and 4-benzyldihydrolysergic acid.
Maleate of the 2-hydroxyethyl ester of 4-benzyl-7-methyl -4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) about 156-158 C, made from ethylene glycol and 4-benzyldihydrolysergic acid.
2,3-Dihydroxypropyl ester of 4-benzyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8, 9,10,1 0a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid, melting point (with decomposition) 113-115 C, made from glycerine and 4-benzyldihydrolysergic acid.
Example 5
A solution containing 50 g of 4-isopropyldihydrolysergic acid and 50 g of p-toluenesulfonic acid dissolved in 500 ml of butane-2,3-diol was heated at a temperature of 50 ° C. for 24 hours. The mixture with the reaction product was diluted with 4 volumes of water abundantly containing ammonium hydroxide in solution, and the resulting mixture was extracted with ethylene chloride. The extract was washed with water, dried and concentrated by evaporation in vacuo to give a slightly tan residue. The residue was crystallized from aqueous acetonitrile and gave 41 g of 2-hydroxy-1-methyipropyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydro indolo [4, 3-fg] quinoline-9-carboxylic acid with a melting point of about 168-1700C.
Example 6
The following compounds were prepared according to the method of Example 5, the specified lysergic acid or dihydrolysergic acid being reacted with the polyhydric alcohol mentioned in each case.
The 3-hydroxycyclopentyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydro [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid is prepared from 4-methyllysergic acid and cyclopentane-14-diol.
The 8-hydroxyoctyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydro [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid is prepared from 4-methyllysergic acid and octane-1,8-diol .
The 4-hydroxycyclohexyl ester of 7-methyl-4,6,6a, 7,8,9, 10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid is prepared from dihydrolysergic acid and cyclohexane-1,4-diol .
The 2-hydroxycycloheptyl ester of 4-isopropyl-7-methyl -4,6,6a, 7,8,9,10,1 Oa-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid is made from 4-isopropyldihydrolysergic acid and Cyclohep tan-1,2-diol.
The 5-hydroxycyclooctyl ester of 4-isopropyl-7-methyl -4,6,6a, 7,8,9,1 0.1 0a-octahydroinddo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid is made from 4-isopropyldihydrolysergic acid and cyclooctane - -1,5-diol produced.
The 5-hydroxy-3 (n-propyl) cyclooctyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9,10,10a-octahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-car- Boric acid is made from 4-methyldihydrolysergic acid and 3- (n-propyl) cyclooctane-1,5-diol.
The 2-hydroxy-4-methylcycloheptyl ester of 4,7-dimethyl-4,6,6a, 7,8,9-hexahydroindolo [4,3-fg] quinoline-9-carboxylic acid is made from 4-methyllysergic acid and 4 -Methylcycloheptane -1,2-diol produced.
The 4-ethyl-5-hydroxycyclooctyl ester of 4-isopropyl-7-methyl-4,6,6a, 7,9, 10.1 0a-octahydroindolo [4,3-fgquinoline-9- carboxylic acid is made from 4-isopropyldihydrolysergic acid and 4-ethylcyclooctane-1,5-diol produced.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of compounds of the formulas I or II
EMI6.1
wherein R1 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an allyl or benzoyl radical and R2 is a monohydroxyalkyl group with 2 to 8 carbon atoms, a dihydroxyalkyl group with 2 to 8 carbon atoms or a monohydroxycycloalkyl group with 5 to 8 ring carbon atoms, characterized in that a lysergic acid or a lysergic acid derivative of the formula IV
EMI6.2
or dihydrolysergic acid or a dihydrolysergic acid derivative of the formula III
EMI6.3
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