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Verfahren zur Herstellung neuer borhaltiger heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen borhaltigen heterocyclischen Verbindungen. Genauer ausgedrückt handelt es sich dabei um solche Verbindungen, die ein Boratom als ein Heteroatom in einem mehrkernigen heterocyclischen Ringsystem enthalten. Im Prinzip sind einige solcher Ringsysteme bereits beschrieben worden. Über eine Verwendung, insbesondere über eine therapeutische Anwendung solcher Verbindungen ist aber noch nichts bekanntgeworden. Die bisher gemachten Angaben über die Eigenschaften solcher Verbindungen lassen auch nicht erkennen, ob sich borhaltige heterocyclische Verbindungen herstellen lassen würden, die für eine therapeutische Anwendung auf Grund ihrer z. B. antibakteriellen und toxikologischen Eigenschaften in Betracht kommen könnten.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der Formel
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> bei <SEP> Ratten
<tb> 2 <SEP> > <SEP> 2. <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 2. <SEP> 000 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 4. <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP>
<tb> 4 <SEP> > <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP> > <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP>
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Die orale Verabreichung einer täglichen Dosis von 1000 mg/kg an Ratten für 4 Wochen an 5 Tagen pro Wochen überlebten bei Applikation der Substanz 3, 756go, bei Applikation der Substanz 4 sämtliche der eingesetzten Tiere. Auch bei einer Fortführung dieses Versuches mit der Substanz 4 für insgesamt 13 Wochen starb keines der Versuchstiere.
Aus diesen Versuchsergebnissen resultiert, dass die Verbindungen der Formel I sehr wertvolle Produkte für die Therapie sind und-insbesondere die Substanz 4 - auch für eine orale oder parenterale Verabreichung an Mensch oder Tier, die sich auch über einen längeren Zeitraum erstrecken kann, geeignet sind. (Es sei noch erwähnt, dass für die Substanz 4 auch bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse und Ratten eine DL 50 von mehr als 5. 000 mg/kg Körpergewicht ermittelt wurde).
Vorzugsweise steht Z in der Formel I für einen o-Phenylen- oder einen Thienylen-2,3- oder-3, 4rest. Bedeutet Z einen Naphthylenrest, so kann dieser in 1, 2- oder in 2,3-Stellung ankondensiert sein.
Bedeutet Rs einen ankondensierten o-Phenylenring so entspricht in Formel I die diesen Rest enthaltende Seitengruppe der Formel
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Bevorzugt werden aber diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R, für ein Wasserstoffatom steht.
Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der Formel I, in denen Rl für eine Acylaminooder - vorzugsweise - eine Aminogruppe steht.
Die Herstellung der neuen wertvollen Verbindungen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
Z die gleiche Bedeutung wie oben hat und
X und Y gleich oder verschieden sind und für Hydroxylgruppen, verätherte Hydroxylgruppen oder für
Halogenatome stehen, mit einem Sulfosäurehydrazid der Formel
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R2 Rs eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine
Nitrogruppe oder eine Carboxamidegruppe bedeutet, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls Rs in eine Aminogruppe überführt und den Rest X in die Gruppe OR4 überführt. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Sulfosäurehydrazid der Formel III in Gegenwart eines Lösungs-oder Suspensionsmittels,-wie z.
B. eines Alkohols, Dioxan, Benzol, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. Dabei kann das bei der Reaktion entstehende Wasser bzw. die dabei gebildete Verbindung der Formel Y - H durch azeotrope Destillation mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, aus dem Reaktionsgemisch entfernt und somit der Ablauf der Reaktion günstig beeinflusst werden.
Steht in der Verbindung der Formel III der Rest Rs für eine Acylaminogruppe, so kanndiese Verbindung in eine Verbindung der Formel I, in der R4 für eine Aminogruppe steht, dadurch übergeführt werden, dass man den in R ; ; enthaltenen Acylrest durch Hydrolyse, vorzugsweise in saurem Medium, oder durch Hydrogenolyse (wenn es sich bei dem Acylrest z. B. um eine Carbobenzoxygruppe, einen o-Nitrophenoxyacetylrest oder analoge hydrogenolytisch-z. B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff-abspaltbare Gruppen handelt), abspaltet.
Steht in der Verbindung der Formel III der Rest Rus four eine Nitrogruppe, so lässt sich dieser Rest leicht in eine Aminogruppe durch Reduktion mit naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff überführen.
Bedeutet in der Verbindung der Formel III der Rest Rs eine Carboxamidogruppe, so kann diese nach der Methodik des "Hoffmann'schen Abbaus" durch Behandeln mit einem Hypochlorit oder einem Hypobromit in eine Aminogruppe übergeführt werden.
Soll in der Verbindung der allgemeinen Formel I die Gruppe OR4 für eine Hydroxylgruppe stehen, steht aber X nicht für eine solche Gruppe, so kann dieser Substituent leicht in eine Hydroxylgruppe übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Alkalien, Wasser usw., gegebenenfalls unter Erwärmen.
Verbindungen der Formel I, in denen R4 für ein Kation steht, lassen sich leicht durch Umsetzung der entsprechenden Produkte (mit R4 = Wasserstoff) mit anorganischen oder organischen Basen erhalten, während Verbindungen der Formel I, in denen R4 für einen Rest der auf Seite 3 erstgenannten Formel steht, in an sich bekannterweise z. B. analog dem in J. Org. Chem. 29 [1964], S. 2171, rechte Spalte, beschriebenen Vorgehen erhalten werden können.
Als Verbindungen der Formel 11 kommen insbesondere o-Formylphenylborsäure, 2-Formyl-thienyl- - (3)-borsäure, 3-Formyl-thienyl- (4)-borsäure, 1-Formyl-naphthalin- (2)-borsäure, 2-Formyl-naphthalin- - (1) - oder - (3) -borsäure sowie deren Substitutionsderivate in Betracht.
Zur Herstellung von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituiert ist, kann man, wie vorstehend beschrieben, unter Verwendung nitrogruppenhaltiger Verbindungen der Formel II vorgehen. Man kann aber auch beispielsweise zunächst die entsprechende Verbindung, die keine Nitrogruppen enthält, herstellen und diese dann nitrieren. Die Nitrogruppen in den auf einem dieser Wege erhaltenen Produkten können z. B. mit naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff zu Aminogruppen reduziert werden. Setzt man Verbindungen der Formel II, in denen Z durch eine oder mehrere Nitrogruppen substituiert ist, mit einer Verbindung der Formel III, in der Rs z.
B. eine Nitrogruppe bedeutet, um, so erfolgt bei der Überführung von Rs in eine Aminogruppe gleichzeitig die Reduktion der mit Z verbundenen Nitrogruppen zu Aminogruppen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Bei ihrer Durchführung wurde auf die Erzielung optimaler Ausbeuten kein Wert gelegt. Sämtliche Temperaturangaben sind unkorrigiert.
Beispiel l : Eine Lösung von 15 g o-Formylphenylborsäure in 50 ml heissem Äthylalkohol wird mit einer Lösung von 20 g 2,4-Dimethylbenzolsulfonsäurehydrazid in 200 ml heissem Äthylalkohol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird für einige Minuten unter Rückfluss gekocht und dann abgekühlt. Der
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Niederschlag wird abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält in 79% figer Ausbeute das bei 152 bis 1540C schmelzende l-Hydroxy-2- (2', -dimethylphenylsulfonyl)-benzo-23,1-diazaborin.
Beispiel 2 : Man verfährt wie in Beispiel 1, verwendet jedoch statt des 2, 4-Dimethylbenzolsulfonsäurehydrazids 21, 4 g 2, 4, 6-Trimethylbenzolsulfonsäurehydrazid und kristallisiert das Produkt aus
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figerfonyl)-benzo-2, 3, l-diazaborin vom Schmelzpunkt 153 bis 1550C.
Beispiel 3 : Ein Gemisch aus 149, 8 g o-Formylphenylborsäure und 265, 6 g 2-Chlor-4-acetamino-benzolsulfonsäurehydrazid wird mit 1 l auf 300C erwärmtem Dimethylformamid unter Rühren versetzt. Nach 30minütigem Rühren gibt man zu der erhaltenen Lösung (unter weiterem Rühren) langsam 1 l heissem Wasser, kühlt dann ab und filtriert. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen, an der Luft getrocknet und in 900 ml heissem Dimethylformamid gelöst. Unter gutem Rühren fügt man 400 ml heisses Wasser zu, kühlt ab und filtriert. Man erhält so das bei 253 bis 2540C unter Zersetzung
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Ausbeute von 300 g = 750/0 der Theorie.
Beispiel 4 : 200 g des Produktes aus Beispiel 3 werden in 2, 3 I Methanol suspendiert und nach Versetzen mit 800 ml konzentrierter Salzsäure unter gutem Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 30- bis 35minütigem Kochen wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, noch 1 h gerührt und dann filtriert.
Der Rückstand wird gut mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt wird in 500 ml heissem Dimethylformamid gelöst und diese Lösung wird unter Rühren langsam mit 300 ml heissem Wasser versetzt. Man lässt abkühlen, filtriert, wäscht den Rückstand mit Methanol und trocknetdiesen dann im Vakuum. Man erhält 150 g = 84% der Theorie l-Hydroxy-2- (2'-chlor-4'-amino-phenylsul- fonyl)-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 256 bis 2580C (unter Zersetzung).
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wird erhitzt, wobei eine klare Lösung resultiert, die noch für 10 min heiss gehalten wird. Dann gibt man unter Rühren langsam 50 ml heisses Wasser zu, kühlt ab, filtriert, wäscht den Rückstand mit Was-
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! ta198 C.
Beispiel 6 : 50 g des gemäss Beispiel 5 erhaltenen Produktes werden mit einem Gemisch aus 600 ml Methanol und 200 ml konzentrierter Salzsäure für 20 min unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird langsam unter Rühren mit l, 5 l heissem Wasser verdünnt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird nach mehrstündigem Stehen abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 23 g = 521o der Theorie des bei 187 bis 1880C schmelzenden l-Hydroxy-2- (2'-methyl-4'-aminophenyl-sulfonyl)-benzo-2, 3, 1-diazaborins.
Beispiel 7 : 2, 7 g 2-Trifluormethyl-4-nitro-benzolsulfonsäurehydrazid (Schmelzpunkt 103 bis 1040C unter Zersetzung) und 2 g o-Formylphenylborsäure werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst.
Nach 10 min wird die Lösung unter Rühren langsam mit 30 ml heissem Wasser versetzt und dann abgekühlt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, in 10 ml Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von 60 ml Wasser wieder ausgefällt. Man erhält so in einer Ausbeute von 1, 6 g = 400/0 der Theorie das bei 159 bis 1600C schmelzende l-Hydroxy-2- (2'-trifluormethyl-4-nitro-phenylsulfonyl)-benzo-2, 3, l- - diazaborin.
Beispiel 8 : 18 g des gemäss Beispiel 7 erhaltenen Produktes werden bei 50 bis 600C in 150 ml Eisessig gelöst. Dann gibt man unter gutem Rühren 10 g Eisenpulver zu und hält das Gemisch, dessen Temperatur auf 70 bis 80 C ansteigt, 45 min bei dieser Temperatur. Nach Versetzen mit 200 ml Wasser wird gekühlt und dann filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 35 ml Dimethylformamid behandelt. Nach Filtrieren wird das Filtrat langsam mit 70 ml heissem Wasser versetzt und dann abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 10 g = 601o der Theorie l-Hydroxy-2- (2'-trifluormethyl-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2, 3, 1- - diazaborin vom Schmelzpunkt 244 bis 2460C (unter Zersetzung).
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zid (Schmelzpunkt 135 bis 1370C unter Zersetzung) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und auf 70 bis 800C erwärmt. Diese Lösung wird dann unter Rühren langsam mit 15 ml Wasser versetzt, gekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 15 g = 83, 5% der Theorie 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-nitro-phenylsulfonyl)-7-methyl-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 209 bis 211 C.
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Beispiel 10 : 15 g des gemäss Beispiel 9 erhaltenen Produktes werden bei 1000C in 400 ml Eisessig gelöst und dann werden bei einer Temperatur von 90 bis 1000C im Verlaufe von 30 min portionsweise 10 g Eisenpulver zugegeben. Nach weiteren 45 min gibt man 100 ml siedendes Wasser zu, kühlt ab und filtriert. Der Rückstand wird mit 75 ml Dimethylsulfoxyd und Aktivkohle behandelt. Nach Filtrieren wird das Filtrat mit 50 ml heissem Wasser versetzt und abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 11 g= 79,6%der Theorie 1-Hydroxy-2- (2'-chlor-4'-aminophenylsulfonyl)-7-methyl-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 260 bis 2620C (unter Zersetzung).
Beispiel 11 : 7, 5g o-Formylphenylborsäure und 10 g 2-Chlor-4-nitrobenzolsulfonsäurehydrazid werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 10 min gibt man Aktivkohle zu, filtriert und versetzt das Filtrat unter Rühren langsam mit 40 ml heissem Wasser. Nach Abkühlen wird filtriert und der Rückstand in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird mit 40 ml heissem Wasser versetzt, abgekühlt und dann der Niederschlag abfiltriert. Man erhält 12 g = 82% der Theorie 1-Hydroxy-2- (21- - chlor-4'-nitrophenylsulfonyl)-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 210 bis 2120C.
Durch Reduktion dieses Produktes entsprechend der Verfahrensweise des Beispiels 10 erhält man das gleiche Produkt wie in Beispiel 4.
Beispiel 12 : 3 g 2-Formyl-5-methoxy-phenylborsäure (Schmelzpunkt165 bis 1680Cunter Zer-
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sulfonsäurehydrazid werden in 20 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Nach 10 min gibt man langsam 20 ml heisses Wasser unter Rühren zu. Der Niederschlag wird nach Abkühlen desReaktionsgemischesabfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 4 g = 670/0 der Theorie l-Hydroxy-2- (2'-chlor-4'- -nitrophenylsulfonyl)-7-methoxy-benzo-2,3,1-diazaborin vom Schmelzpunkt 199 bis 201 C.
Beispiel 13 : 4 g des nach Beispiel 12 erhaltenen Produktes werden bei 1000C in 100 ml Eisessig gelöst und dann werden bei dieser Temperatur unter gutem Rühren im Verlaufe von 20 min portionsweise 4 g Eisenpulver zugegeben. Nach weiteren 10 min gibt man 100 g Eis zu, filtriert ab und behandelt den Rückstand mit 40 ml Dimethylsulfoxyd. Nach Filtrieren wird das Filtrat mit 40 ml hei- ssem Wasser versetzt, abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Dieser wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 2, 3 g = 62% der Theorie 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-amino- - phenylsulfonyl)-7-methoxy-benzo-2, 3, 1-diazaborin vom Schmelzpunkt 258 bis 2610C unter Zersetzung.
Beispiel 14 : 6 g 2-Formyl-3-thienylborsäure und 10 g2-Chlor-4-acetaminobenzolsulfonsäurehydrazid werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst. Nach 15 min wird das Gemisch langsam unter Rühren mit 300 ml heissem Wasser versetzt. Man lässt erkalten und für einige Zeit bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wird das Produkt mit Dimethylformamid (30 ml) und Aktivkohle behandelt und nach Filtrieren aus dem Filtrat durch Zusetzen von 150 ml heissem Wasser ausgefällt. Diese Reinigungsoperation wird noch einmal wiederholt, woraufhin man dann das bei 239 bis 2410C unter Zersetzung schmelzende 1 -Hydroxy-2- (2'-chlor-4- - acetaminophenylsulfonyl)-thieno- [2, 3-e]-2, 3, 1-diazaborin in einer Ausbeute von 5 g = 350/0 der Theo- rie erhält.
Beispiel 15 : 4 g des nach Beispiel 7 erhaltenen Produktes werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel unter Normaldruck bei 400C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt. Man gibt 70 ml Wasser zu, filtriert und wäscht den Rückstand gut mit Wasser. Man erhält das gleiche Produkt wie in Beispiel 8 in einer Ausbeute von 3, 2 g = 86, 8% der Theorie.
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stoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 25 ml Dimethylformamid gelöst und diese Lösung wird mit 75 ml Wasser versetzt.
Man erhält das gleiche Produkt wie in den Beispielen 8 und 15 in einer Ausbeute von 3, 3 g= 89, 5% der Theorie.
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kann man Lösungen der Salze der Verbindungen der Formel I dadurch herstellen, dass man diese mit einoder zwei-normaler Natron-oder Kalilauge, mit wässerigen Ammoniaklösungen oder mit wässerigenLösungen von organischen Basen, wie z. B. Triäthylamin, Äthylendiamin, Diäthanolaminusw. für kurze Zeit schüttelt.
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Beispiel 18 : 33, 55 g 1-Hydroxy-2- (21-chlor-41-aminophenylsulfonyl)-benzo-2, 3, 1-diaza- borin (Produkt des Beispiels 4) werden in 200 ml 0, 5 n-Natronlauge unter gutem Rühren bei etwa 30 bis 350C gelöst. Diese Lösung wird filtriert und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wird gemahlen, wobei man ein weisses Pulver erhält, welches sich bei 175 bis 1850C zersetzt. Der Wassergehalt dieses Produktes beträgt 13, 2% (berechnet für das Trihydrat des Natriumsalzes des Produktes aus Beispiel 4, 13, 250/0 Wasser).
Beispiel 19 : 75, 5 g des Produktes aus Beispiel 3 werden in 700 ml Wasser aufgeschlämmt und unter gutem Rühren bei Raumtemperatur mit 200 ml ln-Natronlauge versetzt. Man erhält eine fast klare Lösung. Diese wird filtriert (der pH-Wert beträgt dann 7, 0 bis 7, 2) und anschliessend lyophilisiert. Der Rückstand stellt nach Mahlen ein in Wasser leicht lösliches weisses Pulver, dessenWassergehaltzu 11, 5% bestimmt wurde, (berechnet 11, 91o Wasser) dar. Beim Ansäuern der wässerigen Lösung dieses Produktes erhält man das Produkt des Beispiels 3 zurück.
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Process for the preparation of new boron-containing heterocyclic compounds
The invention relates to a process for the preparation of new boron-containing heterocyclic compounds. More precisely, these are those compounds which contain a boron atom as a heteroatom in a polynuclear heterocyclic ring system. In principle, some such ring systems have already been described. However, nothing has yet become known about a use, in particular about a therapeutic application, of such compounds. The statements made so far about the properties of such compounds also do not reveal whether boron-containing heterocyclic compounds would be able to be produced which are suitable for therapeutic use due to their z. B. antibacterial and toxicological properties could be considered.
It has now surprisingly been found that compounds of the formula
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<tb> Substance <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> in <SEP> mice <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> in <SEP> rats
<tb> 2 <SEP>> <SEP> 2. <SEP> 000 <SEP>> <SEP> 2. <SEP> 000 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 4. <SEP> 000 <SEP>> <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP>
<tb> 4 <SEP>> <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP>> <SEP> 5. <SEP> 000 <SEP>
<tb>
Oral administration of a daily dose of 1000 mg / kg to rats for 4 weeks on 5 days per week survived on application of substance 3, 756%, on application of substance 4 all of the animals used. Even if this experiment was continued with substance 4 for a total of 13 weeks, none of the test animals died.
These test results show that the compounds of the formula I are very valuable products for therapy and - in particular substance 4 - are also suitable for oral or parenteral administration to humans or animals, which can also extend over a longer period of time. (It should also be mentioned that a DL 50 of more than 5,000 mg / kg of body weight was determined for substance 4 even when administered intraperitoneally to mice and rats).
Preferably, Z in the formula I is an o-phenylene or a thienylene-2,3 or 3,4 radical. If Z is a naphthylene radical, this can be condensed in the 1, 2- or 2,3-position.
If Rs is a fused o-phenylene ring, then in formula I the side group containing this radical corresponds to the formula
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However, those compounds of the formula I in which R 1 is a hydrogen atom are preferred.
Of particular interest are the compounds of the formula I in which R1 is an acylamino or - preferably - an amino group.
The preparation of the new valuable compounds takes place by making a compound of the general formula
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wherein
Z has the same meaning as above and
X and Y are identical or different and for hydroxyl groups, etherified hydroxyl groups or for
Halogen atoms stand with a sulfonic acid hydrazide of the formula
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R2 Rs an amino group, an acylamino group, an alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms, a
Nitro group or a carboxamido group is converted and then optionally Rs is converted into an amino group and the radical X is converted into the group OR4. The reaction of the compound of the general formula II with the sulfonic acid hydrazide of the formula III is preferably carried out in the presence of a solvent or suspending agent, such as, for.
B. an alcohol, dioxane, benzene, optionally at an elevated temperature. The water formed in the reaction or the compound of the formula Y - H formed in the process can be removed by azeotropic distillation with a suitable solvent, such as. B. benzene, removed from the reaction mixture and thus the course of the reaction can be influenced favorably.
If the radical Rs in the compound of the formula III stands for an acylamino group, this compound can be converted into a compound of the formula I in which R4 stands for an amino group by converting the one in R; ; contained acyl radical by hydrolysis, preferably in an acidic medium, or by hydrogenolysis (if the acyl radical is, for example, a carbobenzoxy group, an o-nitrophenoxyacetyl radical or analogous hydrogenolytically, e.g. with catalytically activated hydrogen-cleavable groups), splits off.
If the radical Rus four in the compound of formula III is a nitro group, this radical can easily be converted into an amino group by reduction with nascent or catalytically activated hydrogen.
If the radical Rs in the compound of the formula III is a carboxamido group, this can be converted into an amino group by treatment with a hypochlorite or a hypobromite using the "Hoffmann degradation" method.
If the group OR4 in the compound of general formula I is to stand for a hydroxyl group, but X does not stand for such a group, this substituent can easily be converted into a hydroxyl group, for example by treatment with alkalis, water, etc., optionally with heating.
Compounds of the formula I in which R4 stands for a cation can easily be obtained by reacting the corresponding products (where R4 = hydrogen) with inorganic or organic bases, while compounds of the formula I in which R4 stands for a radical of the on page 3 the first formula is, in known per se z. B. analogous to the procedure described in J. Org. Chem. 29 [1964], p. 2171, right column, can be obtained.
Compounds of the formula 11 include, in particular, o-formylphenylboric acid, 2-formyl-thienyl- (3) -boric acid, 3-formyl-thienyl- (4) -boric acid, 1-formyl-naphthalene- (2) -boric acid, 2- Formylnaphthalene- (1) - or - (3) -boric acid and their substitution derivatives are suitable.
To prepare compounds of the general formula I in which Z is substituted by one or more nitro groups, one can proceed as described above using compounds of the formula II containing nitro groups. But you can also, for example, first prepare the corresponding compound which does not contain any nitro groups and then nitrate it. The nitro groups in the products obtained in one of these ways can, for. B. be reduced to amino groups with nascent or catalytically activated hydrogen. If compounds of the formula II in which Z is substituted by one or more nitro groups are substituted with a compound of the formula III in which Rs z.
B. denotes a nitro group, so when Rs is converted into an amino group, the reduction of the nitro groups linked to Z to amino groups takes place at the same time.
The following examples serve to further illustrate the invention. When they were carried out, no value was placed on achieving optimal yields. All temperature data are uncorrected.
Example 1: A solution of 15 g of o-formylphenylboric acid in 50 ml of hot ethyl alcohol is mixed with a solution of 20 g of 2,4-dimethylbenzenesulfonic acid hydrazide in 200 ml of hot ethyl alcohol. The reaction mixture is refluxed for a few minutes and then cooled. Of the
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Precipitate is filtered off and recrystallized from toluene. 1-Hydroxy-2- (2 ', -dimethylphenylsulfonyl) -benzo-23,1-diazaborine is obtained in 79% yield.
Example 2: The procedure is as in Example 1, but instead of the 2,4-dimethylbenzenesulfonic acid hydrazide 21, 4 g of 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid hydrazide are used and the product crystallizes out
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figerfonyl) -benzo-2, 3, l-diazaborine with a melting point of 153 to 1550C.
Example 3: A mixture of 149.8 g of o-formylphenylboric acid and 265.6 g of 2-chloro-4-acetaminobenzenesulfonic acid hydrazide is admixed with 1 l of dimethylformamide heated to 300 ° C. with stirring. After stirring for 30 minutes, 1 l of hot water is slowly added to the resulting solution (with continued stirring), then cooled and filtered. The residue is washed with methanol, air-dried and dissolved in 900 ml of hot dimethylformamide. 400 ml of hot water are added with thorough stirring, the mixture is cooled and filtered. This is obtained at 253 to 2540C with decomposition
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Yield of 300 g = 750/0 of theory.
Example 4: 200 g of the product from Example 3 are suspended in 2.3 l of methanol and, after adding 800 ml of concentrated hydrochloric acid, are heated to the boil with thorough stirring. After boiling for 30 to 35 minutes, the reaction mixture is cooled in an ice bath, stirred for a further 1 hour and then filtered.
The residue is washed well with methanol and then dried. The product is dissolved in 500 ml of hot dimethylformamide and 300 ml of hot water are slowly added to this solution while stirring. It is allowed to cool, filtered, the residue washed with methanol and then dried in vacuo. 150 g = 84% of theory of l-hydroxy-2- (2'-chloro-4'-aminophenylsulphonyl) -benzo-2,3,1-diazaborine with a melting point of 256 to 2580 ° C. (with decomposition) are obtained.
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is heated, resulting in a clear solution which is kept hot for 10 min. Then 50 ml of hot water are slowly added with stirring, the mixture is cooled, filtered, and the residue is washed with water
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! ta198 C.
Example 6: 50 g of the product obtained according to Example 5 are refluxed with a mixture of 600 ml of methanol and 200 ml of concentrated hydrochloric acid for 20 min. The solution obtained is slowly diluted with 1.5 liters of hot water while stirring and then cooled. After standing for several hours, the precipitate is filtered off, washed with water and methanol and air-dried. 23 g = 5210 of the theory of l-hydroxy-2- (2'-methyl-4'-aminophenyl-sulfonyl) -benzo-2,3,1-diazaborine, which melts at 187 to 1880C.
Example 7: 2.7 g of 2-trifluoromethyl-4-nitro-benzenesulfonic acid hydrazide (melting point 103 to 1040 ° C. with decomposition) and 2 g of o-formylphenylboric acid are dissolved in 5 ml of dimethylformamide.
After 10 minutes, 30 ml of hot water are slowly added to the solution, while stirring, and the mixture is then cooled. The residue is washed with water, dissolved in 10 ml of dimethylformamide and reprecipitated by adding 60 ml of water. In a yield of 1.6 g = 400/0 of theory, the l-hydroxy-2- (2'-trifluoromethyl-4-nitro-phenylsulfonyl) -benzo-2, 3, l- - diazaborine.
Example 8: 18 g of the product obtained according to Example 7 are dissolved in 150 ml of glacial acetic acid at 50 ° to 60 ° C. Then 10 g of iron powder are added with thorough stirring and the mixture, the temperature of which rises to 70 to 80 ° C., is kept at this temperature for 45 minutes. After adding 200 ml of water, the mixture is cooled and then filtered. The residue is washed with water and then treated with 35 ml of dimethylformamide. After filtering, the filtrate is slowly mixed with 70 ml of hot water and then cooled. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
10 g = 6010 of the theory of l-hydroxy-2- (2'-trifluoromethyl-4'-aminophenylsulfonyl) -benzo-2,3,1-diazaborine with a melting point of 244 to 2460 ° C. (with decomposition).
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Zid (melting point 135 to 1370C with decomposition) are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and heated to 70 to 80C. This solution is then slowly mixed with 15 ml of water while stirring, cooled and filtered. The residue is washed with water and dried. 15 g = 83.5% of theory of 1-hydroxy-2- (2'-chloro-4'-nitro-phenylsulfonyl) -7-methyl-benzo-2,3,1-diazaborine with a melting point of 209 ° to 211 ° C. are obtained .
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Example 10: 15 g of the product obtained according to Example 9 are dissolved in 400 ml of glacial acetic acid at 1000 ° C. and 10 g of iron powder are then added in portions at a temperature of 90 to 1000 ° over the course of 30 minutes. After a further 45 minutes, 100 ml of boiling water are added, the mixture is cooled and filtered. The residue is treated with 75 ml of dimethyl sulfoxide and activated charcoal. After filtering, 50 ml of hot water are added to the filtrate and the mixture is cooled. The resulting precipitate is filtered off, washed with water and dried in vacuo. 11 g = 79.6% of theory of 1-hydroxy-2- (2'-chloro-4'-aminophenylsulfonyl) -7-methyl-benzo-2,3,1-diazaborine with a melting point of 260 ° to 2620 ° C. (with decomposition ).
Example 11: 7.5 g of o-formylphenylboric acid and 10 g of 2-chloro-4-nitrobenzenesulfonic acid hydrazide are dissolved in 50 ml of dimethylformamide. After 10 min, activated charcoal is added, filtered and the filtrate is slowly mixed with 40 ml of hot water while stirring. After cooling, it is filtered and the residue is dissolved in 50 ml of dimethylformamide. 40 ml of hot water are added to this solution, the mixture is cooled and the precipitate is then filtered off. 12 g = 82% of theory of 1-hydroxy-2- (21- chloro-4'-nitrophenylsulfonyl) benzo-2,3,1-diazaborine with a melting point of 210 to 2120 ° C. are obtained.
By reducing this product in accordance with the procedure of Example 10, the same product as in Example 4 is obtained.
Example 12: 3 g of 2-formyl-5-methoxyphenylboric acid (melting point 165 to 1680C under decomposition
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sulfonic acid hydrazide are dissolved in 20 ml of dimethyl sulfoxide. After 10 minutes, 20 ml of hot water are slowly added with stirring. After the reaction mixture has cooled, the precipitate is filtered off, washed with water and dried. 4 g = 670/0 of the theory of l-hydroxy-2- (2'-chloro-4'-nitrophenylsulfonyl) -7-methoxy-benzo-2,3,1-diazaborine with a melting point of 199 to 201 ° C. are obtained.
Example 13: 4 g of the product obtained according to Example 12 are dissolved in 100 ml of glacial acetic acid at 1000 ° C. and then 4 g of iron powder are added in portions at this temperature with thorough stirring over the course of 20 minutes. After a further 10 minutes, 100 g of ice are added, filtered off and the residue is treated with 40 ml of dimethyl sulfoxide. After filtering, 40 ml of hot water are added to the filtrate, the mixture is cooled and the precipitate is filtered off. This is washed with water and dried in vacuo. 2.3 g = 62% of theory of 1-hydroxy-2- (2'-chloro-4'-amino- - phenylsulfonyl) -7-methoxy-benzo-2,3,1-diazaborine with a melting point of 258 to 2610 ° C. are obtained with decomposition.
Example 14: 6 g of 2-formyl-3-thienylboric acid and 10 g of 2-chloro-4-acetaminobenzenesulfonic acid hydrazide are dissolved in 60 ml of dimethylformamide. After 15 minutes, 300 ml of hot water are slowly added to the mixture while stirring. It is allowed to cool and stand for some time at room temperature. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. The product is then treated with dimethylformamide (30 ml) and activated charcoal and, after filtration, precipitated from the filtrate by adding 150 ml of hot water. This cleaning operation is repeated once more, whereupon the 1-hydroxy-2- (2'-chloro-4- - acetaminophenylsulfonyl) thieno- [2, 3-e] -2, 3, which melts at 239 to 2410C with decomposition 1-diazaborine is obtained in a yield of 5 g = 350/0 of theory.
Example 15: 4 g of the product obtained according to Example 7 are dissolved in 75 ml of dimethylformamide and, after the addition of Raney nickel, hydrogenated at 40 ° C. under normal pressure. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to a volume of about 30 ml. 70 ml of water are added, the mixture is filtered and the residue is washed well with water. The same product as in Example 8 is obtained in a yield of 3.2 g = 86.8% of theory.
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uptake, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 25 ml of dimethylformamide and 75 ml of water are added to this solution.
The same product as in Examples 8 and 15 is obtained in a yield of 3.3 g = 89.5% of theory.
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solutions of the salts of the compounds of the formula I can be prepared by treating them with one or two normal sodium or potassium hydroxide solution, with aqueous ammonia solutions or with aqueous solutions of organic bases, such as e.g. B. triethylamine, ethylenediamine, diethanolamine, etc. shakes for a short time.
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Example 18: 33.55 g of 1-hydroxy-2- (21-chloro-41-aminophenylsulfonyl) -benzo-2,3,1-diaza-borine (product of Example 4) are dissolved in 200 ml of 0.5N sodium hydroxide solution dissolved with thorough stirring at about 30 to 350C. This solution is filtered and then freeze-dried. The residue is ground to give a white powder which decomposes at 175 to 1850C. The water content of this product is 13.2% (calculated for the trihydrate of the sodium salt of the product from Example 4, 13, 250/0 water).
Example 19: 75.5 g of the product from Example 3 are slurried in 700 ml of water, and 200 ml of 1N sodium hydroxide solution are added with thorough stirring at room temperature. An almost clear solution is obtained. This is filtered (the pH is then 7.0 to 7.2) and then lyophilized. After grinding, the residue is a white powder which is easily soluble in water, the water content of which was determined to be 11.5% (calculated 11.91o water). The product of Example 3 is obtained on acidification of the aqueous solution of this product.
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