Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen 5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,1 1-Dihydro- SH-dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als Psychopharmaka bekannt, z. B.
10,1 1-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und 10,1 -Dihydro-5-(3-methylaminopropyliden)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Verbindungen der Formel
EMI1.1
bzw. die 10,11-Dihydro-Derivate davon, in welcher Formel R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeutet, sowie geometrische und optische Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betreffenden Substanzgruppe durch die Anwesenheit einer Methyl- oder Acetylgruppe in stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.
So sind adrenolytische, antihistaminartige und lokalan ästhetische Wirkung festgestellt worden.
Die Verfahrensprodukte sind: l-Methyl(oder Acetyl)-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyl)-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten sowie l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3-dimethylaminopropyl)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Besonders interessant ist 1-Methyl-10,1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-
SH-dibenzo[a,d] cyclohepten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten tricyclischen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
oder ein 10,11-Dihydro-Derivat davon, in welcher Formel R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe und W ein Halogenatom bedeutet, mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umsetzt, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet. Anschliessend können erwünschtenfalls die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel II, in der W Chlor darstellt, entweder in fester, fein pulverisierter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, in eine Suspension von Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in einem der vorstehend genannten, indifferenten Lösungsmittel eingetragen. Die Umsetzung wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen.
Das Ausgangshalogenid der Formel II kann nach an sich bekannten Methoden, ausgehend von dem entsprechenden, tricyclischen 5-Keton erhalten werden.
Letzteres ist nach an sich bekannten Methoden erhältlich (vgl. die nachstehenden Beispiele).
Die Herstellung eines l-acetylierten 5-Ketons erfolgt z. B. in folgender Weise:
Das entsprechende, tricyclische, 1-bromierte 5-Keton wird mit Kupfercyanid in Pyridin oder Chinolin erhitzt, wobei das Bromatom durch eine Cyangruppe ersetzt wird. Das erhaltene Nitril wird durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt. Diese wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, welches nach dem Behandeln mit einem Methylcadmiumhalogenid, z.B. das Chlorid, in das entsprechende l-Acetyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on bzw. in das l-Acetyl-10,1 l-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on übergeht. Die Acetylgruppe kann nun in an sich bekannter Weise ketalisiert werden, z.
B. durch Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einem niederen Alkanol oder Glykol, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol.
Ein in der obigen Weise erhaltenes tricyclisches 5-Keton wird anschliessend reduziert, und die erhaltene 5-Hydroxy-Verbindung durch Halogenierung in die 5halogenierte Ausgangsverbindung der Formel II übergeführt. Nach der Halogenierung erhaltene, in l-Stellung entketalisierte Produkte werden, wie oben beschrieben, erneut ketalisiert.
Falls die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine ketalisierte l-Acetylgruppe enthalten, soll diese deketalisiert werden. Die Deketalisierung erfolgt zweckmässig durch Behandeln des Produktes mit einer verdünnten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Erhaltene Verbindungen mit einer Doppelbindung in 10,11-Stellung und deren Salze, können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. a- bzw. ss-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z.B. Aceton, oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z.B. Methanol/ Di äthyl äther.
Erhaltene Verfahrensprodukte und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther und Petroläther, relativ unlöslich sind.
Wie vorstehend erwähnt, besitzen die genannten Verbindungen eine überragende antidepressive Wirkung. Zum Nachweis dessen wurde Gruppen von je 5 Ratten das Präparat 1-Methyl-1 0,1 1-dilwdro-5-(3-dimethylaminoprnpy-
5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-hydrochlorid in drei Dosen von je 50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere
20 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,10- dimethoxy- 1,2,3 ,4,6,7-hexahydro-l l-bH- benzo[a]chinolizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst centrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische Antidepressiva charakteristisch sind (vgl. Ann. N. Y. Acad.
Sci. 96, 279 [1962]). Beobachtet wurde insbesondere die Motilität (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.
Das Präparat zeigte in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äusserte. Die Wirksamkeit betrug 180 % der Wirksamkeit der gleichen Menge Amitriptylin.
Die geringe Toxizität der Verbindungen der Formel I kann durch die akute Toxizität von 1-Methyl-10,1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-
SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid an Mäusen (24 Stunden-Werte) illustriert werden: DLÏo i. v. = 25-50 mg/kg DLÏo p. o. = 300-600 mg/kg
Amitriptylin besitzt eine ungünstigere akute Toxizität.
Die geringe anticholinergische Wirkung kann durch das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt werden: Bei Kaninchen in leichter Urethannarkose wurde durch Pilocarpin-Injektion (5 mg/kg s. c.) die Salivation gesteigert und die Speichelmenge in 5-Minuten-Intervallen gemessen. Die Hemmung der Salivation wurde in % der Salivation von Tieren, die nur Pilocarpin erhielten, ausgedrückt. Die Salivationshemmung von I-Methyl-lO,l l-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl) SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid nach Verabreichung von 3 mg/kg i. v. betrug lediglich 50 %, während für die gleiche Menge Amitriptylin eine Salivationshemmung von 96 XO beobachtet wurde.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
-vvr P
1,4 g Gilman-Legierung werden mit 10 ml trocke nem Äther überdeckt und mit drei Tropfen Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden 5,5 ml 1-Chlor-3-dimethylaminopropan in 25 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wird.
Das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 450 C erwärmt, dann mit Eiswasser gekühlt und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 3,3 g 1 -Methyl-10, 1 1-dihydro-5-chlor-5H- dibenzo a,d] cyclohepten in 40 ml trockenem Ather und 25 ml trockenem Benzol versetzt. Anschliessend wird noch anderthalb Stunden weiter unter Rückflussbedingungen bei 450 C gerührt, dann mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässerige, saure Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das ausfallende Öl mit Äther ausgeschüttelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene 1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-
SH-dibenzo[a,d]cyclohepten wird als Hydrochlorid isoliert, das nach Umkristallisieren aus Athanol/Sither bei 181-1830 C schmilzt.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Methyl-10, 11-dihydro-5-chlor-5H- dibenzo[a,djcyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
10,7 g 1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on werden in 200 ml Methanol gelöst und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 4 g Natriumborhydrid und einem Stückchen Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird 2 Stunden unter Rückflussbedingungen gekocht. Dann wird das Methanol unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert, wobei das 1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten als farblose, bei 108-1090 C schmelzende Kristalle erhalten wird.
In eine Lösung von 7 g 1-Methyl-10,1 1-dihydro-5-hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten in 150 ml trockenem Benzol wird 30 Minuten lang trockene Salzsäure eingeleitet. Die Lösung wird kurz über Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-chlor-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 128-1300 C.
Beispiel 2
Aus 7 g Gilman-Legierung in 20 ml absolutem Ather und 33,6 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf übliche Weise die entsprechende Grignard-Verbindung hergestellt. Die Lösungsmittel werden in einer Argon-Atmosphäre abdestilliert und mit 150 ml absolutem Benzol ersetzt. Bei Zimmertemperatur tropft man eine Lösung von 20 g 5-Chlor- 1-methyl-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten in 250 ml abs. Benzol zu. Darauf erhitzt man 15 Min.
unter Rückflussbedingungen, hydrolysiert mit 50 ml Wasser, filtriert, wäscht dreimal mit Chloroform und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man öliges 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl)-5H- dibenzo [a,d] cyclohepten (Diastereomerengemisch im Verhältnis etwa 1 :1). Das entsprechende Maleinat ist eine kristalline Verbindung, die bei 130-1310 C schmilzt (Gemisch von Diastereomeren etwa 2 : 1).
Das oben eingesetzte 5-Chlor-l-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
22,2 g 1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5H- dibenzoa,d]cyclohepten-5-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 17,8 g Bromsuccinimid versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung von dem gebildeten Succinimid filtriert und eingedampft. Es hinterbleiben 36,7 g eines dicken Öls, das in 100 ml Äthanol gelöst wird, mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler erwärmt wird. Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende l-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 84 bis 850.
26 g 1 - Methyl - 5H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on wird in 200 ml Dioxan gelöst, mit einer Lösung von 9 g Natriumborhydrid in 35 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 5-Hydroxy-l -methyl-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten wird aus Petroläther umkristallisiert. Smp. 114-116 C.
23 g 5-Hydroxy-1-methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohep- ten in 200 ml absolutem Benzol wird mit 45 ml Thionylchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene, weisse, kristalline Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 5-Chlor-l-methyl-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten, das bei 156-1600 C schmilzt.
Process for the preparation of tricyclic compounds 5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and 10,1 1-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene with a basic side chain in the 5-position are already known as psychotropic drugs, e.g. B.
10.1 1-dihydro-5- (3-dimethylaminopropylidene) - 5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and 10.1 -dihydro-5- (3-methylaminopropylidene) -
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene.
It has now surprisingly been found that tricyclic compounds of the formula
EMI1.1
or the 10,11-dihydro derivatives thereof, in which formula R denotes the methyl or acetyl group, as well as geometrical and optical isomers and acid addition salts of these compounds, which differ from the known representatives of the substance group in question by the presence of a methyl or acetyl group differ in position, characterized by a considerably increased antidepressant effect and decreased toxicity. The only slight anticholinergic effect should be mentioned as particularly advantageous. The compounds are also characterized by diverse effects on the nervous system.
Adrenolytic, antihistamine-like and local aesthetic effects have been established.
The products of the process are: l-methyl (or acetyl) -10, 1 1-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and l-methyl (or acetyl) -5- ( 3-dimethylaminopropyl) -
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene
1-methyl-10,1 1-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) -
SH-dibenzo [a, d] cycloheptene.
The process according to the invention for the preparation of the tricyclic compounds mentioned is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
or a 10,11-dihydro derivative thereof, in which formula R 'denotes the methyl group or a ketalized acetyl group and W denotes a halogen atom, is reacted with a dimethylaminopropylmagnesium halide, whereupon any ketal group present is split off. Then, if desired, the geometric and / or optical isomers can be isolated from a mixture of isomers obtained and, if desired, a base obtained can be converted into an acid addition salt.
According to a preferred embodiment of the process according to the invention, a compound of the formula II in which W is chlorine is either in solid, finely powdered form or in an inert organic solvent, such as e.g. in absolute ether, benzene, tetrahydrofuran, registered in a suspension of dimethylaminopropylmagnesium chloride in one of the above-mentioned inert solvents. The reaction is expediently carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
The starting halide of the formula II can be obtained by methods known per se, starting from the corresponding tricyclic 5-ketone.
The latter can be obtained by methods known per se (cf. the examples below).
A l-acetylated 5-ketone is prepared, for. B. in the following way:
The corresponding, tricyclic, 1-brominated 5-ketone is heated with copper cyanide in pyridine or quinoline, the bromine atom being replaced by a cyano group. The nitrile obtained is converted into the corresponding carboxylic acid by alkaline hydrolysis. This is converted with a halogenating agent such as thionyl chloride into the corresponding acid chloride, which after treatment with a methylcadmium halide, e.g. the chloride, into the corresponding l-acetyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one or into the l-acetyl-10,1 l-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten- 5-on passes. The acetyl group can now be ketalized in a manner known per se, e.g.
B. by treating the compound obtained with a lower alkanol or glycol, especially methyl alcohol or ethylene glycol.
A tricyclic 5-ketone obtained in the above manner is then reduced, and the 5-hydroxy compound obtained is converted into the 5-halogenated starting compound of the formula II by halogenation. Products obtained after the halogenation and decetalized in the l-position are ketalized again as described above.
If the compounds obtained according to the invention contain a ketalized 1-acetyl group, this should be decetalized. The decetalization is conveniently carried out by treating the product with a dilute acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. Optionally, the reaction is carried out in the presence of a lower alkanol, e.g. Methanol or ethanol.
Compounds obtained with a double bond in the 10,11-position and their salts can be converted into their geometric isomers, i.e. H. a- and ss-isomers, respectively. The separation methods are known per se. Preferably, the geometric isomers are separated by fractional crystallization of the acid addition salts from a solvent, e.g. Acetone, or from a mixed solvent, e.g. Methanol / diethyl ether.
Process products obtained and their salts are present as racemates. A racemate can be converted into its optical isomers in a manner known per se, e.g. B. by reaction with optically active acids, such as tartaric acid or camphor sulfonic acid, and subsequent crystallization, separated.
The compounds obtained according to the invention have a basic character and can be converted into their acid addition salts. Such salts are, for example, those with organic acids such as oxalic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid and tartaric acid, or with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. The acid addition salts are crystalline, solid substances which are soluble in water, somewhat less soluble in polar solvents such as methanol, ethanol, etc., and relatively insoluble in non-polar solvents such as benzene, ether and petroleum ether.
As mentioned above, the compounds mentioned have an outstanding antidepressant effect. To prove this, groups of 5 rats each were given the preparation 1-methyl-1 0.1 1-dilwdro-5- (3-dimethylaminoprnpy-
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride in three doses of 50 mg / kg p. o. (applied twice the day before, once on the day of the experiment). The animals received six hours after the last administration
20 mg / kg of 2-hydroxy-2-ethyl-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3, 4,6,7-hexahydro-l l-bH-benzo [a] quinolizine hydrochloride injected subcutaneously . The same dose was given to a group of 5 treatment-naïve rats. The assessment includes central and peripheral symptoms as they are characteristic of tricyclic antidepressants (cf. Ann. N. Y. Acad.
Sci. 96, 279 [1962]). In particular, the motility (climbing), sensitivity to stimuli, searching behavior and the elimination of ptosis were observed. These changes were expressed in numbers according to a rating scheme.
In this test, the preparation showed a strong antidepressant effect, which was expressed in greatly increased, characteristic motility, sensitivity to stimuli, searching behavior and complete elimination of ptosis. The effectiveness was 180% of the effectiveness of the same amount of amitriptyline.
The low toxicity of the compounds of the formula I can be caused by the acute toxicity of 1-methyl-10,1 1-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) -
SH-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride in mice (24 hour values) are illustrated: DLÏo i. v. = 25-50 mg / kg DLÏo p. o. = 300-600 mg / kg
Amitriptyline has a less favorable acute toxicity.
The low anticholinergic effect can be determined by the lack of salivation inhibition in rabbits: In rabbits under mild urethane anesthesia, pilocarpine injection (5 mg / kg s. C.) Increased salivation and the amount of saliva was measured at 5-minute intervals. The inhibition of salivation was expressed as% of the salivation of animals that received only pilocarpine. The salivation inhibition of I-methyl-10, l-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) SH-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride after administration of 3 mg / kg i. v. was only 50%, while an inhibition of salivation of 96% was observed for the same amount of amitriptyline.
The products of the process can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in admixture with an enteral, e.g. Oral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form. They may contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
-vvr P
1.4 g of Gilman alloy are covered with 10 ml of dry ether and mixed with three drops of methyl iodide. After the lively reaction has subsided somewhat, 5.5 ml of 1-chloro-3-dimethylaminopropane in 25 ml of dry ether are added dropwise in such a way that the reaction mixture is kept boiling.
The mixture is heated for a further 3 hours under reflux conditions at 450 ° C., then cooled with ice water and treated dropwise over the course of one hour with a solution of 3.3 g of 1-methyl-10,11-dihydro-5-chloro-5H-dibenzo a, d] cyclohepten in 40 ml of dry ether and 25 ml of dry benzene were added. The mixture is then stirred for another hour and a half under reflux conditions at 450 ° C., then cooled with ice water and decomposed with a cold saturated ammonium chloride solution. The ethereal layer is separated and shaken with dilute hydrochloric acid. The aqueous, acidic solution is made alkaline with potassium carbonate, the precipitating oil is shaken out with ether, the ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The 1-methyl-10,11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) - obtained
SH-dibenzo [a, d] cycloheptene is isolated as the hydrochloride, which melts at 181-1830 ° C. after recrystallization from ethanol / sither.
The 1-methyl-10, 11-dihydro-5-chloro-5H-dibenzo [a, djcycloheptene used as the starting compound can be prepared as follows:
10.7 g of 1-methyl-1 0.1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one are dissolved in 200 ml of methanol and added dropwise with stirring with a solution of 4 g of sodium borohydride and a piece of potassium hydroxide added in 50 ml of water. The whole is refluxed for 2 hours. The methanol is then distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from high-boiling petroleum ether, the 1-methyl-10,11-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene being colorless at 108-1090.degree melting crystals is obtained.
Dry hydrochloric acid is passed into a solution of 7 g of 1-methyl-10,1 1-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 150 ml of dry benzene for 30 minutes. The solution is briefly dried over calcium chloride, filtered and evaporated. The remaining 1-methyl-10, 11-dihydro-5-chloro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene melts after recrystallization from high-boiling petroleum ether at 128-1300 C.
Example 2
The corresponding Grignard compound is prepared in the usual way from 7 g of Gilman alloy in 20 ml of absolute ether and 33.6 g of 3-dimethylaminopropyl chloride in 50 ml of absolute tetrahydrofuran. The solvents are distilled off in an argon atmosphere and replaced with 150 ml of absolute benzene. At room temperature, a solution of 20 g of 5-chloro-1-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 250 ml of abs. Benzene too. Then heat for 15 min.
under reflux conditions, hydrolyzed with 50 ml of water, filtered, washed three times with chloroform and the filtrate concentrated under reduced pressure. Customary work-up gives oily 1-methyl-5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene (mixture of diastereomers in a ratio of about 1: 1). The corresponding maleate is a crystalline compound that melts at 130-1310 C (mixture of diastereomers about 2: 1).
The 5-chloro-1-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene used above can be prepared as follows:
22.2 g of 1-methyl-1 0.1 1-dihydro-5H-dibenzoa, d] cyclohepten-5-one are dissolved in 200 ml of carbon tetrachloride, 17.8 g of bromosuccinimide are added and the mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, the solution is filtered from the succinimide formed and evaporated. 36.7 g of a thick oil remain, which is dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with a solution of 20 g of potassium carbonate in 30 ml of water and heated for 2 hours on the reflux condenser. The clear solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 200 ml of methylene chloride, the methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The remaining 1-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one melts at 84 to 850 after recrystallization from ethanol.
26 g of 1 - methyl - 5H - dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one is dissolved in 200 ml of dioxane, a solution of 9 g of sodium borohydride in 35 ml of water is added and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. It is then concentrated under reduced pressure. The residue is partitioned between ether and water, the ethereal phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The 5-hydroxy-1-methyl-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene obtained is recrystallized from petroleum ether. 114-116 C.
23 g of 5-hydroxy-1-methyl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 200 ml of absolute benzene are refluxed with 45 ml of thionyl chloride for 2 hours. It is then concentrated under reduced pressure. The white, crystalline residue obtained is recrystallized from carbon tetrachloride. 5-Chloro-1-methyl-5Hdibenzo [a, d] cycloheptene, which melts at 156-1600 ° C., is obtained.