Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen SH-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,1 1-Dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als Psychopharmaka bekannt, z. B.
10,1 1-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und
10,1 1-Dihydro-5-(3-methylaminopropyliden)- 5H-dibenzoa,d]cydohepten.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Verbindungen der Formel
EMI1.1
bzw. entsprechende 10,11 -Dihydro-Derivate, in welcher Formel R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeuten, sowie die N-Oxide entsprechender Dimethylaminopropylidenverbindungen, wie auch geometrische und optische Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit einer Methyloder Acetylgruppe in l-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.
So sind adrenolytische, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.
Als Beispiele für Verbindungen der Formel I und deren entsprechenden N-Oxide können genannt werden: l-Methyl(oder Acetyl)- 10,1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo Ca,d] cyclo- hepten, l-Methyl(oder Acetyl)-10,11-dihydro-5-(3-methyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 1 -Methyl(oder Acetyl)-5-(3-dimethylaminopropyl- iden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, l-Methyl(oder Acetyl-5-(3-methylaminopropyliden)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid, l-Methyl(oder Acetyl)-1 0,1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- aminoprnpyllden-5H-diberzoa,d]cyclohepten-
N-oxid.
Besonders interessant sind 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten,
1 -Methyl-5-(3 -methylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten und
1 -Methyl-5 -(3 -dimethylaminopropyliden) -5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obgenannten tricyclischen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln
EMI1.2
bzw.
EMI2.1
oder ein 10,11-Dihydro-Derivat dieser Verbindungen, in welchen Formeln R1 die oben gegebene Bedeutung hat und R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe bedeutet, oder das N-Oxid einer entsprechenden
Dimethylaminopropylverbindung dehydratisiert, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet. Anschliessend können erwünschtenfalls die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.
Von den Ausgangsverbindungen werden die Dimethylaminopropyl-Verbindungen der Formel IIa (und die entsprechenden N-Oxyde) bevorzugt.
Die erfindungsgemässe Dehydratisierung wird zweckmässig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Envärmen, z. B. bei 500 C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z.B. Essigsäureanhydrid oder Schwefelsäure. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Beim Einsatz eines sauren Mittels in der obigen Umsetzung wird eine gegebenenfalls vorhandene, ketalisierte Acetylgruppe deketalisiert. Auf der anderen Seite bleibt durch Einsatz z.B. von Dimethylsulfoxid die Ketalschutzgruppe erhalten; diese wird dann anschliessend, wie nachstehend ausgeführt, abgespalten.
Das in der obigen Umsetzung eingesetzte Carbinol der Formel IIa und IIb kann z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzen des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons mit geeigneten Grignard-Verbindungen erhalten werden. Die tricyclischen 5-Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich (vgl.
die nachstehenden Beispiele).
Die Herstellung eines l-acetylierten 5-Ketons erfolgt z. B. in folgender Weise:
Das entsprechende, tricyclische, l-bromierte 5-Keton wird mit Kupfercyanid in Pyridin oder Chinolin erhitzt, wobei das Bromatom durch eine Cyangruppe ersetzt wird. Das erhaltene Nitril wird durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt. Diese wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, welches nach dem Behandeln mit einem Methylcadmiumhalogenid, z. B. das Chlorid, in das entsprechende l-Acetyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on bzw.
1-Acetyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten-5-on übergeht. Die Acetylgruppe kann nun in an sich bekannter Weise ketalisiert werden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einem niederen Alkanol oder Glykol, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol.
Eine weitere Methode zur Herstellung eines 1acetylierten 5-Ketons wird in Beispiel 5 gezeigt.
Carbinole der Formel IIa werden zweckmässig wie folgt erhalten:
Falls ein Carbinol der Formel IIa, in der R1 Methyl bedeutet, hergestellt werden soll, setzt man ein entsprechendes tricyclisches 5-Keton direkt z. B. mit
Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid um und hydrolysiert anschliessend das Reaktionsprodukt. Bedeutet R1 Wasserstoff, so empfiehlt es sich, Methylbenzylaminopropylmagnesiumchlorid als Reagens für die Umsetzung zu verwenden.
Nach beendigter Umsetzung und anschliessender Hydrolyse setzt man das entstandene Produkt mit Chlorameisensäureäthylester um und hydrolysiert anschliessend die entstandene
5-Hydroxy-5-[3-(methylcarbäthoxyamino) propyl] -Verbindung, wobei eine spontane Decarboxylierung unter Bildung der entsprechenden
5-Hydroxy-5-(3 -methylaminopropyl) -Verbindung eintritt.
Carbinole der Formel IIb erhält man beispielsweise dadurch, dass man ein entsprechendes tricyclisches 5 Keton mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die entstandene 5-Hydroxy-5-Athyl-Verbindung wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschliessend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine 5-Hy droxy-5-(l-hydroxyäthyl)-Verbindung, welche mit wässriger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-Acetyl Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Methyl- bzw. Dimethylaminhydrochlorid erhält man eine 5-(Methyl- bzw. Dimethylaminopropionyl)-Verbindung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol übergeht.
Die oben erhaltenen Carbinole der Formeln IIa bzw. IIb, worin R1 Methyl bedeutet, können durch Oxydation in die entsprechenden, ebenfalls als Ausgangsverbindungen einsetzbaren N-Oxide übergeführt werden. Die Oxydation kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel, wie z. B.
Methanol oder Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Falls die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine ketalisierte l-Acetylgruppe enthalten, soll diese deketalisiert werden. Die Deketalisierung erfolgt zweckmässig durch Behandeln des Produktes mit einer verdünnten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen und deren Salze können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. a- bzw. ss-Isomeren, getrennt werden. Die Tren nungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B. Methanol/Diäthyläther.
Erhaltene Verfahrensprodukte und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z.B.
durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden.
Die Verfahrensendstoffe haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Ather und Petroläther, relativ unlöslich sind.
Wie vorstehend erwähnt, besitzen die genannten Verbindungen eine überragende antidepressive Wirkung.
Zum Nachweis dessen wurde Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in drei Dosen von je 50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3 -isobutyl-9, 1 0-dimethoxy-
1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst zentrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische Antidepressiva charakteristisch sind gl.
Ann. N. Y. Acad. Sci. 96, 279 (1962)]. Beobachtet wurde insbesondere die Motilität (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten, sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.
Die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äusserte. Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin = 100%).
Tabelle 1
Wirksamkeit in %
Verbindung der Wirksamkeit von
Amitriptylin 1 -Methyl- 10,11 ll-dihydro-5-(3 -dimethyl- aminoproyliden)-SH-dibenzo [a,d] cyclohepten-hydrochlorid 220 l-Methyl-1 0,11 -dihydro-5-(3-methyl- ammopropyliden) -5 H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-hydrochlorid 140 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)- SH-dibenzo[a,d] -cyclbhepten-hydro- chlorid 130 1 -Methyl-5 (3-methylaminopropyliden) -
SH-dibenzo[a,d] -cyclbhepten-hydro- chlorid 230 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden) 5H-dibenzo [a,d] cydoheptenN-oxid- hydrochlorid 140
Die geringe anticholinergische Wirkung kann durch das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt
werden. Bei Kaninchen in leichter Urethannarkose wurde durch Pilocarpin-Injektion (5 mg/kg s. c.) die Salivation gesteigert und die Speichelmenge in 5-Minuten-Intervallen gemessen. Die Hemmung der Salivation wurde in % der Salivation von Tieren, die nur Pilocarpin erhielten, ausgedrückt.
Die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen zeigten in diesem Test eine geringe oder nur mässige Salivationshemmung.
Tabelle 2
Salivations
Verbindung (3 mglkg i.v.) hemmung % 1 -Methyl- 10,11 -dihydro-5 - (3 imethyl aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptenhydrochlorid 50 1-Methyl- 1 0,'1i1-dihydro-5-(3-methyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohhepten-hydrochlorid 50 1 -Methyl-5 -(3;
;dimethylaminopropyliden) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlforid 60 1 -Methyl-5-(3-methylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid 60
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)-
5 H-dibenzo[a,d] cyciohepten-N-oxid-hydro- chlorid 14 Amitriptylin 96
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
18 g 1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[ a,d] cyclo- hepten und 180 ml 3%ige äthanolische Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückflussbedingungen auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft.
Das zurückbleibende
1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethylamino propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol-Äther bei 216-2200 C (Gemisch der a- und ss-Isomeren).
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Methyl-10,11-dihydro-5-(3-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclo- hepten kann wie folgt hergestellt werden:
10 g Gilman-Legierung werden mit 30 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden 40 ml 1-Chlor-3-dimethylaminopropan in 120 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wird. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 450 C erwärmt, dann mit Eiswasser gekühlt und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 21,8 g l-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on [J. Med. Pharm. Chem. 4, 335-49, (1961)] in 400 ml trockenem Äther versetzt.
Anschliessend wird noch 10 Stunden weiter unter Rückflussbedingungen bei 450 C gerührt, dann mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Äther geschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende l-Methyl-10,i 1-dihydro-5-(3-dimethylamino propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d]cyclo- hepten schmilzt nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 15P1550 C.
Beispiel 2 9,1 g 1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5-(3-methylamino- propyl)-5 -hydroxy-SH-dib enzo[ a,d] cyclo hepten und 100 ml 3%ige äthanolische Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen auf dem Dampfbad erwärmt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5-(3-methylamino- propyliden-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten- hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 210-2280 C (Gemisch der a- und ss-Isomeren).
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Methyl-1 0,11 -dihydro-5-(3 -methylaminopropyl)-
5-hydroxy-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Mischung von 16,4 g Chlorameisensäure äthylester und 50 ml trockenem Benzol wird eine Lösung von 15,5 g 1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethylamino- propyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten in 180 ml trockenem Benzol zugetropft und das Ganze 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 100 ml Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene
1-Methyl-10,1 -dihydro-5-(N-methyl-3 -carb äthoxyamino-propyl)-5-hydroxy-SH-dibenzo- [a,d]cyclohepten wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 132-1340 C.
12,5 g l-Methyl-l0,1 l-dihydro-5-(N-methy1-3 - carb äthoxyamino-propyl)-5-hydroxy-5H- dibenzo [a,d]cyclohepten, 14 g Kaliumhydroxid und 120 ml n-Butanol werden unter Stickstoff und unter starkem Rühren 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Durch Eindampfen des Athers erhält man das l-Methyl-l 0,11-dihydro-5-(3 -methylaminopropyl)-
5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als ein dickes Öl.
Beispiel 3
10 g 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl)-5 hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten und 100 ml 3 % ige äthanolische Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende
1-Methyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol-Äther bei 185-1950 (Gemisch der a- und ss-Isomeren). Die freie Base siedet bei 1580 C unter 0,01 mmHg.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl) -5-hydroxy 5H-dibenzo[a, dJ cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
22,2 g 1-Methyl-10,1 1 -dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 17,8 g Bromsuccinimid versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung von dem gebildeten Succinimid filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt 36,7 g eines dicken Öls, das in 100 ml Athanol gelöst wird, mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler erwärmt wird.
Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Methylen chloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 84 bis 850.
20 g Gilman-Legierung werden mit 40 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 80 ml 1-Chlor-3-dimethylamino-propan in 360 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch beim Sieden gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden unter Rückflussbedingungen bei 450 C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und im Laufe einer Stunde eine Lösung von 43,6 g l-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 820 ml trockenem Ather zugegeben. Anschliessend wird noch 17 Stunden am Rückfluss gekocht und gerührt. Nach etwa 12 Stunden wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-
SH-dibenzo[a,d] cyclohepten wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 141-1430 C.
Beispiel 4
6,2 g 1-Methyl-5-(3 -methylaminopropyl)-5-hy droxy-5H-dibenwa,d]cyclohepten und 60 ml 3 % ige äthanolische Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 1 -Methyl-5-(3 -methylaminopropyliden)-SH-di- benzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert und schmilzt bei 170-1800 C (Gemisch der a- und ss-Isomeren). Die freie Base siedet bei 1500 C unter 0,01 mm Hg.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte
1-Methyl-5-(3 -methylaminopropyl)-5-hydroxy
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 30 g
1 -Methyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 100 ml trockenem Benzol wird unter Rühren bei 200 C zu einem Gemisch von 31,8 g Chlorameisensäureäthylester und 100 ml trockenem Benzol zugetropft. Anschliessend wird 20 Stunden unter Rückflussbedingungen lebhaft gekocht. Nach dem Erkalten wird die Benzollösung mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene l-Methyl-5-(3-methylcarbäthoxyamino-propyl)-
5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 157 bis 1590 C.
13,5 g 1-Methyl-5-(3-methylcarbäthoxyamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten, 120 ml n-Butanol und 14,5 g Kaliumhydroxid werden 20 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Atherlösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, die wässrige, saure Lösung mit Kaliumcarbonat wieder alkalisch gestellt, das ausgefallene Ö1 mit Ather extrahiert und die Äther- lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-5-(3-methylaminopropyl)-5-hydroxy-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten stellt ein dickes Öl dar.
Beispiel 5
7,8 g 1-(2-Methyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)-1 0,1 1-di- hydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 50 ml Äthanol und 6 ml 25%ige äthanolische Salzsäure während 2 l/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird am Vakuum eingeengt, in Wasser gelöst, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 1-Acetyl-10, 1 l-dihydro-5-(3 -dimethylaminopro- pyliden)-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten als gelbes Öl, dessen NMR- und IR-Spektren mit der Konstitution im Einklang sind. Nach Gaschromatogramm ist das Produkt ein Gemisch der geometrischen Isomeren a(30 %) und ss(70 %).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-10,11-dihydro-
5-(3 -dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
Man legt 4,28 g Gilman Legierung in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran vor und tropft eine Lösung von 25 g o-Cyanbenzylchlorid in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Anschliessend wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und weitere 25 g o-Cyan-benzylchlorid in 125 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Danach wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden 60 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und etwas verdünnte Salzsäure zugegeben, worauf die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält rohes a,a'-bis-o-Toluni- tril, welches aus 200 ml Äthanol umkristallisiert wird.
Smp. 135-1390 C.
60 g a,a'-bis-o-Tolunitril werden in einer Argonatmosphäre mit 58 g Kaliumhydroxid, 50 g Wasser und 180 ml Athylenglycol 96 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und mit Essigester gewaschen. Die alkalische Lösung wird anschliessend sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält a,a'-biso-Toluylsäure. Smp. 23P2360 C.
54 g a,a'-bis-o-Toluylsäure werden bei 1600 C in 215 g Polyphosphorsäure eingetragen und 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die ätherische Phase wird mit Natronlauge extrahiert. Aus der wässrigen Phase wird durch Ansäuern l-Carboxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5 -on gefällt, genutscht und aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Smp. 188-189 C.
25 g 1-Carboxy- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on in 250 ml Benzol werden mit 20 g Oxalylchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene kristalline 1-Chlorcarbonyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on wird sofort in 200 ml Benzol gelöst und innerhalb von 5 Minuten in eine Lösung des Magnesiumsalzes von Malonsäurediäthylester (etwa 50 g in 500 ml Äther) eingetropft und 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird zwischen Äther und verdünnter Schwefelsäure verteilt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Eisessig, 20 ml Wasser und 3,7 ml konzentrierter Schwefelsäure 15 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die ätherischen Auszüge werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält l-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on.
Smp 65-68 .
7,4 g 1-Acetyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on, 9,5 g Äthylenglycol, 30 ml Toluol und 60 mg p Toluolsulfonsäure werden 8 Stunden in einem Wasserabscheider am Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yi)-1 0,1 1-dihydro-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on als gelbe Kristalle vom Smp. 14P1450C (aus tiefsiedendem Essigester/Petroläther).
Aus 1,13 g Gilman-Legierung, 5 ml absolutem Äther, 5,2 g Dimethylaminopropylchlorid und 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf übliche Weise die entsprechende Grignard-Verbindung hergestellt. Nach dem Abkühlen auf 0 C wird eine Lösung von 7,2 g
1-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-10, 1 1-dihydro-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschliessend erhitzt man 3 Stunden am Rückfluss, kühlt auf 0 C ab und hydrolysiert mit 4 ml Wasser, filtriert, wäscht mit Äther nach, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein.
Man erhält
1-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1 0,1 1-dihydro-
5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten als gelbes Ö1, welches aus 50 ml hochsiedendem Petroläther kristallisiert wird. Smp. 1221240 C.
Process for the preparation of tricyclic compounds SH-dibenzo [a, d] cycloheptene and 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene with a basic side chain in the 5-position are already known as psychotropic drugs, e.g. B.
10.1 1-Dihydro-5- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and
10.1 1-Dihydro-5- (3-methylaminopropylidene) -5H-dibenzoa, d] cydoheptene.
It has now surprisingly been found that tricyclic compounds of the formula
EMI1.1
or corresponding 10, 11 -dihydro derivatives, in which formula R1 is a hydrogen atom or the methyl group and R is the methyl or acetyl group, and the N-oxides of the corresponding dimethylaminopropylidene compounds, as well as geometric and optical isomers and acid addition salts of these compounds, which are differ from the known representatives of the substance group concerned by the presence of a methyl or acetyl group in the l-position, characterized by a considerably increased antidepressant effect and reduced toxicity. The only slight anticholinergic effect should be mentioned as particularly advantageous. The compounds are also characterized by diverse effects on the nervous system.
Adrenolytic, antihistamine-like and local anesthetic effects have been found.
Examples of compounds of the formula I and their corresponding N-oxides are: 1-methyl (or acetyl) - 10.1 1-dihydro-5- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo Ca, d] cyclo - heptene, l-methyl (or acetyl) -10,11-dihydro-5- (3-methyl-aminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, 1-methyl (or acetyl) -5- (3- dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, l-methyl (or acetyl-5- (3-methylaminopropylidene) -
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, l-methyl (or acetyl) -5- (3-dimethylaminopropylidene)
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-N-oxide, l-methyl (or acetyl) -1 0.1 1-dihydro-5- (3-dimethyl-aminoprnpyllden-5H-diberzoa, d] cycloheptene-
N-oxide.
1 -Methyl-5- (3-dimethylaminopropylidene-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene,
1 -Methyl-5- (3-methylaminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and
1 -Methyl-5 - (3-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-N-oxide.
The process according to the invention for the preparation of the abovementioned tricyclic compounds is characterized in that a compound of the formulas
EMI1.2
or.
EMI2.1
or a 10,11-dihydro derivative of these compounds, in which formulas R1 has the meaning given above and R 'denotes the methyl group or a ketalized acetyl group, or the N-oxide of a corresponding one
Dimethylaminopropyl dehydrated, whereupon any ketal group present is split off. Then, if desired, the geometric and / or optical isomers can be isolated from a mixture of isomers obtained and, if desired, a base obtained can be converted into an acid addition salt.
Of the starting compounds, the dimethylaminopropyl compounds of the formula IIa (and the corresponding N-oxides) are preferred.
The dehydration according to the invention is expediently carried out using mineral acids, such as hydrochloric or hydrobromic acid, it being possible to work in an anhydrous or aqueous medium. The dehydration is preferably carried out in ethanolic hydrochloric acid at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. However, it can also be achieved by heating, e.g. B. at 500 C to reflux temperature, preferably at reflux temperature, with a high-boiling, anhydrous solvent such as dimethyl sulfoxide. Other common dehydrating agents can also be used, e.g. Acetic anhydride or sulfuric acid. The temperature is suitably between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
When using an acidic agent in the above reaction, any ketalized acetyl group that may be present is decetalized. On the other hand, through use e.g. obtained the ketal protecting group from dimethyl sulfoxide; this is then subsequently split off as explained below.
The carbinol of the formula IIa and IIb used in the above reaction can, for. B. can be obtained in a manner known per se by reacting the corresponding tricyclic 5-ketone with suitable Grignard compounds. The tricyclic 5-ketones can be obtained by methods known per se (cf.
the examples below).
A l-acetylated 5-ketone is prepared, for. B. in the following way:
The corresponding tricyclic, l-brominated 5-ketone is heated with copper cyanide in pyridine or quinoline, the bromine atom being replaced by a cyano group. The nitrile obtained is converted into the corresponding carboxylic acid by alkaline hydrolysis. This is converted with a halogenating agent such as thionyl chloride into the corresponding acid chloride, which after treatment with a methylcadmium halide, e.g. B. the chloride in the corresponding l-acetyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one or
1-acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclo hepten-5-one passes over. The acetyl group can now be ketalized in a manner known per se, e.g. by treating the compound obtained with a lower alkanol or glycol, in particular with methyl alcohol or ethylene glycol.
Another method for the preparation of a 1-acetylated 5-ketone is shown in Example 5.
Carbinols of the formula IIa are conveniently obtained as follows:
If a carbinol of the formula IIa, in which R1 is methyl, is to be prepared, a corresponding tricyclic 5-ketone is used directly, for. B. with
Dimethylaminopropyl magnesium chloride and then hydrolyzed the reaction product. If R1 is hydrogen, it is advisable to use methylbenzylaminopropylmagnesium chloride as the reagent for the reaction.
After the reaction and subsequent hydrolysis have ended, the product formed is reacted with ethyl chloroformate and the product formed is then hydrolyzed
5-Hydroxy-5- [3- (methylcarbäthoxyamino) propyl] compound, with spontaneous decarboxylation to form the corresponding
5-hydroxy-5- (3-methylaminopropyl) compound occurs.
Carbinols of the formula IIb are obtained, for example, by reacting a corresponding tricyclic 5-ketone with ethylmagnesium bromide and hydrolyzing the reaction product. The resulting 5-hydroxy-5-ethyl compound is dehydrated with acetyl chloride and then treated with formic acid and hydrogen peroxide. A 5-Hy droxy-5- (l-hydroxyethyl) compound is formed, which is dehydrated with aqueous sulfuric acid to give the corresponding 5-acetyl compound. Treatment with formaldehyde and methyl or dimethylamine hydrochloride gives a 5- (methyl or dimethylaminopropionyl) compound which, after reduction with sodium borohydride, converts into the corresponding carbinol.
The carbinols of the formulas IIa or IIb obtained above, in which R1 is methyl, can be converted by oxidation into the corresponding N-oxides which can also be used as starting compounds. The oxidation can e.g. B. by treating with hydrogen peroxide in a solvent such as. B.
Methanol or ethanol, at about room temperature to the boiling point of the reaction mixture.
If the compounds obtained according to the invention contain a ketalized 1-acetyl group, this should be decetalized. The decetalization is conveniently carried out by treating the product with a dilute acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, at a temperature between room temperature and the boiling point of the reaction mixture. Optionally, the reaction is carried out in the presence of a lower alkanol, e.g. Methanol or ethanol.
The compounds obtained according to the invention and their salts can be converted into their geometric isomers, d. H. a- and ss-isomers, respectively. The separation methods are known per se. The geometric isomers are preferably separated by fractional crystallization of the acid addition salts from a solvent, e.g. B. acetone or from a mixed solvent, e.g. B. methanol / diethyl ether.
Process products obtained and their salts are present as racemates. A racemate can be converted into its optical isomers in a manner known per se, e.g.
be separated by reaction with optically active acids, such as tartaric acid or camphor sulfonic acid, and subsequent crystallization.
The process end materials have a basic character and can be converted into their acid addition salts. Such salts are, for example, those with organic acids such as oxalic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, maleic acid and tartaric acid, or with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid. The acid addition salts are crystalline, solid substances which are soluble in water, somewhat less soluble in polar solvents such as methanol, ethanol, etc., and relatively insoluble in non-polar solvents such as benzene, ether and petroleum ether.
As mentioned above, the compounds mentioned have an outstanding antidepressant effect.
To prove this, groups of 5 rats each were given the preparation to be tested in three doses of 50 mg / kg p. o. (applied twice the day before, once on the day of the experiment). Six hours after the last administration, the animals received 20 mg / kg of 2-hydroxy-2-ethyl-3-isobutyl-9, 10-dimethoxy
1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo [a] quinolizine hydrochloride injected subcutaneously. The same dose was given to a group of 5 treatment-naïve rats. The assessment includes central and peripheral symptoms as they are characteristic of tricyclic antidepressants gl.
Ann. N. Y. Acad. Sci. 96, 279 (1962)]. In particular, the motility (climbing), sensitivity to stimuli, searching behavior and the elimination of ptosis were observed. These changes were expressed in numbers according to a rating scheme.
The compounds listed in Table 1 below showed a strong antidepressant effect in this test, which was expressed in greatly increased, characteristic motility, sensitivity to irritation, searching behavior and complete removal of the ptosis. The percentages given relate to the value obtained with amitriptyline (amitriptyline = 100%).
Table 1
Effectiveness in%
Link the effectiveness of
Amitriptyline 1 -Methyl- 10,11 ll-dihydro-5- (3 -dimethyl- aminoproyliden) -SH-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride 220 l-methyl-1 0,11 -dihydro-5- (3- methyl ammopropylidene) -5 H-dibenzo [a, d] - cycloheptene hydrochloride 140 1 -Methyl-5- (3 -dimethylaminopropylidene) - SH-dibenzo [a, d] -cyclbheptene hydrochloride 130 1 -Methyl- 5 (3-methylaminopropylidene) -
SH-dibenzo [a, d] -cyclbheptene hydrochloride 230 1 -Methyl-5- (3-dimethylaminopropylidene) 5H-dibenzo [a, d] cydohepteneN-oxide hydrochloride 140
The low anticholinergic effect can be determined by the lack of inhibition of salivation in rabbits
will. In rabbits under mild urethane anesthesia, pilocarpine injection (5 mg / kg s. C.) Increased salivation and the amount of saliva was measured at 5-minute intervals. The inhibition of salivation was expressed as% of the salivation of animals that received only pilocarpine.
The representatives of the compounds according to the invention listed in Table 2 below showed a slight or only moderate inhibition of salivation in this test.
Table 2
Salivations
Compound (3 mglkg iv) inhibition% 1 -Methyl- 10,11 -dihydro-5 - (3 imethyl aminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride 50 1-methyl- 10,11-dihydro- 5- (3-methyl-aminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] cyclohheptene hydrochloride 50 1 -methyl-5 - (3;
; dimethylaminopropylidene) 5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride 60 1-methyl-5- (3-methylaminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride 60
1 -Methyl-5- (3-dimethylaminopropylidene) -
5 H-dibenzo [a, d] cycloheptene N-oxide hydrochloride 14 amitriptyline 96
The products of the process can be used as medicaments in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in admixture with an enteral, e.g. Oral or parenteral administration suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid form.
They may contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances.
example 1
18 g of 1-methyl-10,11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) -5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and 180 ml of 3% ethanolic hydrochloric acid are added for 2 hours Heated to reflux conditions on the steam bath and then evaporated to dryness.
What remains
1-Methyl-10,1 1-dihydro-5- (3-dimethylamino propylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride melts after recrystallization from ethanol-ether at 216-2200 C (mixture of a- and ss Isomers).
The 1-methyl-10,11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) -5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene used as the starting compound can be prepared as follows:
10 g Gilman alloy are covered with 30 ml dry ether and mixed with 0.5 ml methyl iodide. After the lively reaction has subsided somewhat, 40 ml of 1-chloro-3-dimethylaminopropane in 120 ml of dry ether are added dropwise in such a way that the reaction mixture is kept boiling. The mixture is heated for a further 3 hours under reflux conditions at 450 ° C., then cooled with ice water and treated dropwise within one hour with a solution of 21.8 g of 1-methyl-10,11-dihydro-SH-dibenzo [a, d] cyclo- hepten-5-on [J. Med. Pharm. Chem. 4, 335-49, (1961)] was added to 400 ml of dry ether.
The mixture is then stirred for a further 10 hours under reflux conditions at 450 ° C., then cooled with ice water and decomposed with a cold saturated ammonium chloride solution. The organic layer is separated off, the aqueous phase is shaken twice with 100 ml of ether each time, and the combined ether extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 1-methyl-10, i 1-dihydro-5- (3-dimethylamino propyl) -5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene melts after recrystallization from high-boiling petroleum ether at 15P1550 C.
Example 2 9.1 g of 1-methyl-1 0.1 1-dihydro-5- (3-methylaminopropyl) -5-hydroxy-SH-dib enzo [a, d] cycloheptene and 100 ml of 3% ethanol Hydrochloric acid is heated on the steam bath under reflux conditions for 3 hours and then evaporated to dryness. The remaining 1-methyl-1 0.1 1-dihydro-5- (3-methylaminopropylidene-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride melts after recrystallization from ethanol-ether at 210-2280 C (mixture of a - and ss isomers).
The 1-methyl-1 0.11 -dihydro-5- (3 -methylaminopropyl) - used as starting compound
5-hydroxy-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene can be prepared as follows:
A solution of 15.5 g of 1-methyl-10, 11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl-5-hydroxy-5H-dibenzo) is added to a mixture of 16.4 g of ethyl chloroformate and 50 ml of dry benzene [a, d] cycloheptene in 180 ml of dry benzene are added dropwise and the whole is refluxed for 20 hours After cooling, the reaction mixture is washed three times with 100 ml of hydrochloric acid each time, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The received
1-Methyl-10,1-dihydro-5- (N-methyl-3-carb ethoxyamino-propyl) -5-hydroxy-SH-dibenzo- [a, d] cycloheptene is recrystallized from high-boiling petroleum ether and melts at 132-1340 C.
12.5 g of l-methyl-l0.1 l-dihydro-5- (N-methy1-3-carb ethoxyamino-propyl) -5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, 14 g of potassium hydroxide and 120 ml n-Butanol is refluxed for 17 hours under nitrogen and with vigorous stirring. The butanol is distilled off under reduced pressure, the residue is taken up in ether and washed with water. Evaporation of the ether gives the l-methyl-l 0.11-dihydro-5- (3 -methylaminopropyl) -
5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene as a thick oil.
Example 3
10 g of 1-methyl-5- (3 -dimethylaminopropyl) -5 hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and 100 ml of 3% ethanolic hydrochloric acid are heated for 3 hours under reflux conditions and then evaporated to dryness. What remains
1-Methyl-5- (3-dimethylaminopropylidene) -5H-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride melts after recrystallization from ethanol-ether at 185-1950 (mixture of the a- and ss-isomers). The free base boils below 0.01 mmHg at 1580 C.
The used as the starting compound
1 -Methyl-5- (3-dimethylaminopropyl) -5-hydroxy 5H-dibenzo [a, dJ cycloheptene can be prepared as follows:
22.2 g of 1-methyl-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-one are dissolved in 200 ml of carbon tetrachloride, 17.8 g of bromosuccinimide are added and the mixture is refluxed for 2 hours. After cooling, the solution is filtered from the succinimide formed and evaporated. There remains 36.7 g of a thick oil, which is dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with a solution of 20 g of potassium carbonate in 30 ml of water and heated for 2 hours on the reflux condenser.
The clear solution is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 200 ml of methylene chloride, the methylene chloride solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining 1-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one melts at 84 to 850 after recrystallization from ethanol.
20 g of Gilman alloy are covered with 40 ml of dry ether, and 0.5 ml of methyl iodide is added. After the lively reaction has subsided somewhat, a solution of 80 ml of 1-chloro-3-dimethylaminopropane in 360 ml of dry ether is added dropwise in such a way that the reaction mixture is kept boiling. The mixture is stirred at 450 ° C. under reflux conditions for a further 5 hours. The reaction mixture is then cooled with ice water and a solution of 43.6 g of 1-methyl-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one in 820 ml of dry ether is added over the course of one hour. The mixture is then refluxed and stirred for a further 17 hours. After about 12 hours it is cooled again with ice water and decomposed with a cold saturated ammonium chloride solution.
The organic layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The received
1 -Methyl-5- (3-dimethylaminopropyl) -5-hydroxy-
SH-dibenzo [a, d] cycloheptene is recrystallized from high-boiling petroleum ether and then melts at 141-1430 C.
Example 4
6.2 g of 1-methyl-5- (3 -methylaminopropyl) -5-hydroxy-5H-dibenwa, d] cycloheptene and 60 ml of 3% ethanolic hydrochloric acid are heated under reflux conditions for 3 hours and evaporated to dryness. The remaining 1-methyl-5- (3 -methylaminopropylidene) -SH-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride is recrystallized from ethanol-ether and melts at 170-1800 C (mixture of a- and ss-isomers) . The free base boils below 0.01 mm Hg at 1500 C.
The used as the starting compound
1-methyl-5- (3-methylaminopropyl) -5-hydroxy
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene can be prepared as follows:
A solution of 30 g
1 -Methyl-5- (3-dimethylaminopropyl) -5-hydroxy
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene in 100 ml of dry benzene is added dropwise with stirring at 200 ° C. to a mixture of 31.8 g of ethyl chloroformate and 100 ml of dry benzene. It is then vigorously boiled for 20 hours under reflux conditions. After cooling, the benzene solution is washed with water, with dilute hydrochloric acid and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The obtained l-methyl-5- (3-methylcarbethoxyamino-propyl) -
5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene melts after recrystallization from ethanol at 157 to 1590 C.
13.5 g of 1-methyl-5- (3-methylcarbethoxyaminopropyl) -5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, 120 ml of n-butanol and 14.5 g of potassium hydroxide are left under nitrogen for 20 hours boiled on reflux. The solution is then evaporated to dryness, the residue taken up in ether, the ether solution extracted with dilute hydrochloric acid, the aqueous, acidic solution made alkaline with potassium carbonate, the precipitated oil extracted with ether and the ether solution washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated. The 1-methyl-5- (3-methylaminopropyl) -5-hydroxy-
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene is a thick oil.
Example 5
7.8 g 1- (2-methyl-1, 3-dioxolan-2-yl) -1 0.1 1-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) -5-hydroxy-
5H-dibenzo [a, d] cycloheptene are refluxed with 50 ml of ethanol and 6 ml of 25% strength ethanolic hydrochloric acid for 2 1/2 hours. It is then concentrated in vacuo, dissolved in water, made alkaline with dilute sodium hydroxide solution, extracted with ether and the extracts washed with water, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. 1-Acetyl-10,1 l-dihydro-5- (3-dimethylaminopropylidene) -SH-dibenzo [a, d] cycloheptene is obtained as a yellow oil, the NMR and IR spectra of which are consistent with the constitution. According to the gas chromatogram, the product is a mixture of the geometric isomers a (30%) and ss (70%).
The 1- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -10,11-dihydro- used as starting material
5- (3 -dimethylaminopropyl) -5-hydroxy-5H dibenzo [a, d] cycloheptene can be prepared as follows:
4.28 g of Gilman alloy are placed in 20 ml of absolute tetrahydrofuran and a solution of 25 g of o-cyanobenzyl chloride in 125 ml of absolute tetrahydrofuran is added dropwise. The mixture is then refluxed for 2 hours and a further 25 g of o-cyano-benzyl chloride in 125 ml of tetrahydrofuran are added dropwise. It is then refluxed for 18 hours. Then 60 ml of saturated ammonium chloride solution and a little dilute hydrochloric acid are added, whereupon the reaction mixture is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water, dried and evaporated.
Crude a, a'-bis-o-tolunitrile is obtained, which is recrystallized from 200 ml of ethanol.
M.p. 135-1390 C.
60 g of a, a'-bis-o-tolunitrile are refluxed for 96 hours in an argon atmosphere with 58 g of potassium hydroxide, 50 g of water and 180 ml of ethylene glycol. After cooling, it is filtered and washed with ethyl acetate. The alkaline solution is then made acidic and extracted with methylene chloride. The extracts are washed with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from absolute ethanol. A, a'-biso-toluic acid is obtained. M.p. 23P2360 C.
54 g of a, a'-bis-o-toluic acid are introduced into 215 g of polyphosphoric acid at 1600 C and stirred for 2 hours. After cooling, it is distributed between water and ether. The ethereal phase is extracted with sodium hydroxide solution. L-carboxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one is precipitated from the aqueous phase by acidification, suction filtered and recrystallized from ethanol / water. 188-189 C.
25 g of 1-carboxy-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-one in 250 ml of benzene are refluxed with 20 g of oxalyl chloride for 2 hours and then concentrated under reduced pressure. The crystalline 1-chlorocarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] cyclohepten-5-one obtained is immediately dissolved in 200 ml of benzene and in a solution of the magnesium salt of malonic acid diethyl ester (approx g in 500 ml of ether) and heated under reflux for 12 hours. It is then partitioned between ether and dilute sulfuric acid, washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. The residue is refluxed in 30 ml of glacial acetic acid, 20 ml of water and 3.7 ml of concentrated sulfuric acid for 15 hours, then poured onto ice water and extracted with ether.
The essential extracts are washed with water, sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. 1-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-one is obtained.
M.p. 65-68.
7.4 g of 1-acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-one, 9.5 g of ethylene glycol, 30 ml of toluene and 60 mg of p-toluenesulfonic acid are placed in a water separator for 8 hours heated to reflux. It is then concentrated under reduced pressure, taken up in ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. 1- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yi) -1 0.1 1-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one as yellow crystals with a melting point of 14P1450C (from low-boiling ethyl acetate / petroleum ether).
The corresponding Grignard compound is prepared in the usual way from 1.13 g of Gilman alloy, 5 ml of absolute ether, 5.2 g of dimethylaminopropyl chloride and 5 ml of absolute tetrahydrofuran. After cooling to 0 C, a solution of 7.2 g is obtained
1- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -10, 1 1-dihydro-
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-one in 40 ml of absolute tetrahydrofuran was added dropwise. The mixture is then refluxed for 3 hours, cooled to 0 C and hydrolyzed with 4 ml of water, filtered, washed with ether, the ethereal solution dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
You get
1- (2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl) -1 0.1 1-dihydro-
5- (3-dimethylaminopropyl) -5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene as a yellow oil, which is crystallized from 50 ml of high-boiling petroleum ether. M.p. 1221240 C.