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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cis-4a-Phenylisochinolinderivaten der allgemeinen Formel
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und ihren Säureadditionssalzen.
In den DE-OS 2539907, 2542152, 2351599, 2336559, 2524054, 2524053 und 2519741 sowie in der AT-PS Nr. 330179 sind 4a-Phenyldecahydroisochinoline beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I) unterscheiden sich von den vorbekannten Verbindungen unter anderem durch die Doppelbindung in Stellung 5, 6 bzw. 6,7.
R, enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel
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worin R, obige Bedeutung besitzt, R6 eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest RSOO-, wobei R6 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl oder p-Alkylphenyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet, und R7 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest RSO-, wobei R, obige Bedeutung besitzt, bedeutet, HR6 eliminiert und anschliessend die erhaltenen Verbindungen der Formel (I), worin R.
und Rs eine Bindung bilden, von den Verbindungen der Formel (I), worin R 3 und R., eine Bindung bilden, trennt und eine so erhaltene Verbindung der Formel (I) gegebenenfalls in ihre optischen Antipoden trennt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann nach für solche Verfahren üblichen Eliminationsreaktionen durchgeführt werden, z. B. in einem polaren inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid. Geeignete Temperaturen liegen hiebei zwischen 40 und 100 C. Unter diesen Reaktionsbedingungen wird gleichzeitig der Rest R, abgespalten.
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eine Bindung bilden. Das Gemisch kann auf an sich bekannte Weise getrennt werden, z. B. chromatographisch.
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S020-Die -OSO. R 8 -Gruppe in Stellung C 6 des Endproduktes und die Hydroxygruppe in Stellung C6 des Ausgangsproduktes werden im allgemeinen die gleiche Konfiguration besitzen.
Verbindungen der Formel (III) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise reduziert.
Verbindungen der Formel (IV) können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel
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worin R. eine Gruppe bedeutet, die unter den Bedingungen der Ätherspaltung abgespaltet wird, z. B. die Methylgruppe, auf an sich bekannte Weise alkyliert und aus den erhaltenen Verbindungen R, abspaltet.
Die Ätherspaltung kann nach für die Dealkylierung von Phenylalkyläther bekannten Methoden durchgeführt werden. Zum Beispiel können Lewissäuren wie Bortribromid oder Aluminiumtrichlorid, oder starke Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet werden. Geeignete Temperaturen liegen hiebei zwischen-20 und +30 C. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel wie Methylenchlorid kann anwesend sein.
Die Ketogruppe im Ausgangsmaterial der Formel (V) wird vor der Alkylierung geschützt. Die Schutzgruppe wird während der Ätherspaltung oder während des Aufbereitungsverfahrens abgespalten. Die Ketogruppe kann in Form eines offenkettigen oder cyclischen Ketals, Thiooxoketals oder Thioketals geschützt werden, wobei die offene Kette oder der cyclische Teil beispielsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche geschützte Formen können auf an sich bekannte Weise
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freigesetzt werden. Findet die Freisetzung unter sauren Bedingungen statt, so erfolgt sie beispielsweise gleichzeitig mit der Dealkylierung mit einer starken Säure.
Verbindungen der Formel (V) können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel
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worin Rg obige Bedeutung hat und RIO für eine Aminoschutzgruppe steht, die Aminoschutzgruppe nach an sich bekannten Methoden abspaltet.
Die Verbindungen der Formel (VI) können hergestellt werden durch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Rio obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
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worin R, obige Bedeutung hat, und Y Lithium oder MgHal bedeutet, wobei Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in Gegenwart eines Kupfersalzes, bei Temperaturen von-60 bis 0 C, umsetzt.
Die Reaktion kann nach einer für eine kupferinduzierte 1, 4-Addition an einem a, ss -unge- sättigten Keton bekannten Methode durchgeführt werden. Das verwendete Kupfersalz ist beispielsweise Kupfer (I) Jodid. Vorzugsweise ist bei der Reaktion Hydrochinon anwesend. Die Reaktion findet üblicherweise bei Temperaturen von-43 bis 0 C statt. Die Reaktion findet üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, statt.
Insoweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht besonders beschrieben wurde, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder in Analogie zu den vorliegend beschriebenen Verfahren oder zu bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen. Die optisch aktiven Formen können auf an sich bekannte Weise, wie fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze hergestellt werden. Nach einer üblichen Methode können Verbindungen der Formel (VII) über den Weg ihrer diastereomeren Salze mit (+) oder (-)-Weinsäure aufgetrennt werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können, wie oben angeführt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form als Base oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureaddi- tionssalze herstellen oder umgekehrt. Geeignete Säuren für die Salzbildung sind Fumarsäure und Weinsäure. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie analgetische Eigenschaften,
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auf Grund derer sie zur Behandlung von Schmerzen verschiedenster Genese verwendet werden können. Überdies besitzen sie auch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem und sind auf Grund dieser Wirkung als Antidepressiva, Tranquilizer und Schlafmittel geeignet.
Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, beispielsweise eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
Im folgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Sofern nicht anders angegeben, liegen alle erhaltenen Verbindungen in racemischer Form vor.
Beispiel : 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-isochinolin und
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Die organische Phase wird durch Eindampfen konzentriert und an Kieselgel mit Aceton/Triäthylamin (99 : 1) chromatographiert, wobei zuerst 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl-ci , 9-
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isochinolin, Fp. : 1590 (aus- 2-methyl-cis-isochinolin kann wie folgt hergestellt werden :
a) 2-Benzoyloctahydro-4a. - ( 3-methoxyphenyl) -cis-6 (2H) -isochinolinon
Ein Gemisch von 600 ml absolutem Tetrahydrofuran, 112, 2 g 3-Bromanisol und 661 mg
Hydrochinon wird unter Stickstoff bei-650 mit 278 ml 2, 2 N Butyllithiumlösung versetzt,
30 min bei -500 gehalten, mit 57, 13 g Kupfer (I) Jodid versetzt, 60 min bei -430 gerührt, mit 51, 06 g (+) -1, 3, 4, 7, 8, 8a-Hexahydro-2-methyl-6 (2H) -isochinolin vermischt, während
2 h auf 00 aufgewärmt und während 16 h bei 0 ausreagieren gelassen.
Nach Versetzen des erhaltenen Reaktionsgemisches mit 1, 2 l Wasser und 79, 28 g Ammoniumsulfat wird das Produkt mit Toluol extrahiert, der erhaltene ölige Eindampfrückstand an Kieselgel mit Äthylacetat chromatographiert und anschliessend aus Methanol kristallisiert. Man erhält farblose Kristalle von 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -cis-6 (2H) -iso- chinolinon, Fp. : 78 . b)Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6(2H)-isochinolinon
36, 35 g 2-Benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon, 100 ml Butanol,
33, 1 ml zirka 37%ige wässerige Salzsäure und 66, 9 ml Wasser werden vermischt und
40 h unter Rückfluss gekocht.
Die saure Reaktionslösung wird mit Hexan extrahiert, mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylen- chloridphasen eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als zähes Öl, das als Hydrogen-
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: 130 .25, 93 g Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-isochinolinon werden mit 100 ml Benzol,
11, 2 ml Äthylenglykol und 8, 1 ml Methansulfonsäure vermischt und 3 h unter Wasser- abscheidung gekocht. Nach Basischstellen mit wässerigem Ammoniak wird mit Methylenchlo- rid extrahiert und eingedampft. Dies ergibt Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl)-cis-6 (2H)-iso- chinolinonketal.
Das Ketal wird anschliessend zur Titelverbindung alkyliert, indem man es in 50 ml absolutem Methanol und 13, 91 ml Triäthylamin löst, bei 00 mit 7, 46 ml Methyl- jodid versetzt und 1 h bei 22 ausreagieren lässt. d)Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis-6(2H)-isochinolinon
Eine Lösung von 28 g Octahydro-4a-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-cis-6(2H)-isochinolinonäthy- lenketal in 200 ml Methylenchlorid wird bei-50 unter Stickstoff mit einer Lösung von
28, 44 ml Bortribromid in 100 ml Methylenchlorid versetzt, 30 min bei 0"gerührt, bei - 400 mit 50 ml absolutem Methanol versetzt, die Reaktionslösung eingedampft, der Rück- stand in 150 ml Dioxan und 200 ml Wasser gelöst, 1 h bei 400 gerührt, zwischen wässe- rigem Ammoniak und Methylenchlorid verteilt,
die organischen Phasen an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenohlorid/Methanol/konz. wässerigem Ammoniak (95/4, 5/0, 5) chroma-
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tographiert und die beim Eindampfen erhaltene Titelverbindung aus 2-Propanol kristalli- siert. Fp. : 1750. e J (4aRS. 6RS, BaRS J-Decahydro-6-hydroxy-4a - (3-hydroxyphenylJ -2-methyl-cis-isochinolin-p-toluoJ : - sulfonat
25, 94 g Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-6 (2H) -isochinolinon werden in
200 ml Methanol suspendiert, bei 00 unter Rühren mit 5, 68 g Natriumborhydrid versetzt und 26 h bei 22 ausreagieren gelassen.
Nach Zufügen von 50 ml Aceton bei 00, 39, 6 g
Ammoniumsulfat und 200 ml Wasser wird die Reaktionslösung mit einem Gemisch Methylen- chlorid/Äthanol (80/20) extrahiert, die organische Phase eingedampft und der Rück- stand nach Vermischen mit 19, 02 g p-Toluolsulfonsäurehydrat und 200 ml Äthanol bei
00 kristallisiert. Man erhält so das kristalline p-Toluolsulfonat des unpolareren (4aRS, 6SR, 8aRS)-Epimeren der Titelverbindung. Fp. : 2530.
Das polarere Epimere der Titelverbindung lässt sich aus dem Mutterlaugenrückstand gewin- nen, indem dieser zwischen wässerigem Ammoniak und Methylenchlorid/Äthanol (80/20) verteilt und an Kieselgel mit einem Gemisch Methylenchlorid/Methanol/konz. wässerigem
Ammoniak (80/18/2) chromatographiert wird.
Man erhält so das polarere (4aRS, 6RS, 8aRS)-Epi- mere als farbloses, amorphes Pulver, welches sich bei zirka 1100 verflüssigt. f) (4aRS, 6SR, 8aRS)-Decahydro-8-tosyloxy-(3-tosyloxyphenyl)-2-methyl-cis-isochinolin
4,336gunpolares (4aRS,6RS,8aRS)-Decahydro-6-hydroxy-4a-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-cis- - isochinolin-p-toluolsulfonat, 10 ml absolutes Pyridin und 4, 29 g p-Toluolsulfonylchlorid werden unter Stickstoff bei 0'vermischt und 16 h bei 220 gerührt. Anschliessend werden
20 ml Toluol und 20 ml 2 N wässerige Natriumcarbonatlösung zugefügt, 15 min bei 220 weitergerührt, mit Toluol nachextrahiert und die organischen Phasen, welche die Titel- verbindung enthalten, eingedampft.
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The invention relates to a process for the preparation of new cis-4a-phenylisoquinoline derivatives of the general formula
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and their acid addition salts.
4a-Phenyldecahydroisoquinolines are described in DE-OS 2539907, 2542152, 2351599, 2336559, 2524054, 2524053 and 2519741 and in AT-PS No. 330179. The compounds of formula (I) differ from the previously known compounds, inter alia, by the double bond in position 5, 6 or 6.7.
R preferably contains 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula
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where R has the above meaning, R6 is an alkanoyloxy group having 1 to 4 carbon atoms or a radical RSOO-, where R6 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms or phenyl or p-alkylphenyl having 7 to 11 carbon atoms, and R7 is alkyl having 1 up to 3 carbon atoms or a radical RSO-, where R is as defined above, eliminates HR6 and then the compounds of the formula (I) in which R.
and Rs form a bond, separates from the compounds of formula (I), wherein R 3 and R., form a bond, and optionally separates a compound of formula (I) thus obtained into its optical antipodes and, if desired, a compound of formula (I) converted to their acid addition salts.
The process can be carried out according to elimination reactions customary for such processes, e.g. B. in a polar inert solvent such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide. Suitable temperatures are between 40 and 100 C. Under these reaction conditions, the radical R 1 is split off at the same time.
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to form a bond. The mixture can be separated in a manner known per se, e.g. B. chromatographic.
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S020-Die -OSO. R 8 group in position C 6 of the end product and the hydroxy group in position C6 of the starting product will generally have the same configuration.
Compounds of formula (III) can be obtained by using compounds of formula
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where Rl has the above meaning, reduced in a manner known per se.
Compounds of formula (IV) can be obtained by using compounds of formula
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where R. denotes a group which is split off under the conditions of ether cleavage, e.g. B. the methyl group, alkylated in a conventional manner and split off from the compounds R obtained.
The ether cleavage can be carried out according to methods known for the dealkylation of phenylalkyl ether. For example, Lewis acids such as boron tribromide or aluminum trichloride, or strong mineral acids such as hydrobromic acid or hydroiodic acid can be used. Suitable temperatures are between -20 and +30 C. A suitable inert solvent such as methylene chloride can be present.
The keto group in the starting material of the formula (V) is protected from the alkylation. The protective group is split off during the ether cleavage or during the preparation process. The keto group can be protected in the form of an open-chain or cyclic ketal, thiooxoketal or thioketal, where the open chain or the cyclic part can contain, for example, 2 to 4 carbon atoms. Such protected forms can be made in a manner known per se
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to be released. If the release takes place under acidic conditions, it takes place, for example, at the same time as the dealkylation with a strong acid.
Compounds of formula (V) can be obtained by preparing compounds of formula
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where Rg has the above meaning and RIO stands for an amino protecting group which splits off the amino protecting group according to methods known per se.
The compounds of the formula (VI) can be prepared by a process which is characterized in that a compound of the formula
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wherein Rio has the above meaning, with a compound of the formula
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where R, has the above meaning, and Y is lithium or MgHal, where Hal is chlorine, bromine or iodine, in the presence of a copper salt, at temperatures from -60 to 0 ° C.
The reaction can be carried out according to a method known for copper-induced 1,4 addition on an a, ss-unsaturated ketone. The copper salt used is, for example, copper (I) iodide. Hydroquinone is preferably present in the reaction. The reaction usually takes place at temperatures from -43 to 0 ° C. The reaction usually takes place in an inert solvent, such as. B. tetrahydrofuran, instead.
Insofar as the preparation of the starting compounds has not been particularly described, they are known or can be prepared and purified by methods known per se or in analogy to the processes described here or to known processes.
The compounds of formula (I) can be in racemic or optically active form. The optically active forms can be prepared in a manner known per se, such as fractional crystallization of the diastereomeric salts. According to a conventional method, compounds of the formula (VII) can be separated via the route of their diastereomeric salts with (+) or (-) - tartaric acid. The optically active compounds of formula (I) can be prepared as mentioned above.
The compounds of formula (I) can exist in free form as a base or in the form of their addition salts with acids. Acid addition salts can be prepared in a known manner from the free bases or vice versa. Suitable acids for salt formation are fumaric acid and tartaric acid. The compounds of the formula (I) and their physiologically tolerated acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties in animal experiments. They can therefore be used as a remedy. In particular, they have analgesic properties,
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because of which they can be used to treat pain of various origins. In addition, they also have an effect on the central nervous system and, due to this effect, are suitable as antidepressants, tranquilizers and sleeping pills.
The compounds of formula (I) can be administered alone or in a suitable dosage form. The dosage forms, for example a tablet, can be produced analogously to known methods.
In the following example, all temperatures are given in degrees Celsius. Unless otherwise stated, all of the compounds obtained are in racemic form.
Example: 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-isoquinoline and
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The organic phase is concentrated by evaporation and chromatographed on silica gel with acetone / triethylamine (99: 1), starting with 1, 2, 3, 4, 4a, 5, 8, 8a-octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -2 -methyl-ci, 9-
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isoquinoline, mp: 1590 (2-methyl-cis-isoquinoline can be prepared as follows:
a) 2-Benzoyloctahydro-4a. - (3-methoxyphenyl) cis-6 (2H) isoquinolinone
A mixture of 600 ml of absolute tetrahydrofuran, 112, 2 g of 3-bromanisole and 661 mg
Hydroquinone is mixed with 278 ml of 2.2 N butyllithium solution at -650 under nitrogen,
Maintained at -500 for 30 min, mixed with 57.13 g of copper (I) iodide, stirred for 60 min at -430, with 51.06 g (+) -1, 3, 4, 7, 8, 8a-hexahydro-2 -methyl-6 (2H) -isoquinoline mixed while
Warmed up to 00 for 2 h and left to react at 0 for 16 h.
After the reaction mixture obtained has been mixed with 1.2 l of water and 79.28 g of ammonium sulfate, the product is extracted with toluene, and the oily evaporation residue obtained is chromatographed on silica gel with ethyl acetate and then crystallized from methanol. Colorless crystals of 2-benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -cis-6 (2H) -isoquinolinone, mp: 78, are obtained. b) Octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) cis-6 (2H) -isoquinolinone
36.35 g of 2-benzoyloctahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -cis-6 (2H) -isoquinolinone, 100 ml of butanol,
33.1 ml of approximately 37% aqueous hydrochloric acid and 66.9 ml of water are mixed and
Boiled under reflux for 40 h.
The acidic reaction solution is extracted with hexane, made basic with aqueous ammonia, extracted with methylene chloride and the methylene chloride phases are evaporated. The title compound is obtained as a viscous oil which is used as a hydrogen
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: 130 .25, 93 g of octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -cis-6 (2H) -isoquinolinone are mixed with 100 ml of benzene,
11.2 ml of ethylene glycol and 8.1 ml of methanesulfonic acid are mixed and boiled for 3 h with water separation. After basification with aqueous ammonia, the mixture is extracted with methylene chloride and evaporated. This gives octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) cis-6 (2H) -isoquinolinone ketal.
The ketal is then alkylated to the title compound by dissolving it in 50 ml of absolute methanol and 13.91 ml of triethylamine, adding 7.46 ml of methyl iodide at 00 and letting it react at 22 for 1 h. d) Octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-6 (2H) -isoquinolinone
A solution of 28 g of octahydro-4a- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-cis-6 (2H) -isoquinolinoneethalen- ketal in 200 ml of methylene chloride is at-50 under nitrogen with a solution of
28, 44 ml of boron tribromide in 100 ml of methylene chloride, stirred for 30 min at 0 ", at - 400 with 50 ml of absolute methanol, the reaction solution evaporated, the residue dissolved in 150 ml of dioxane and 200 ml of water, 1 h at 400 stirred, distributed between aqueous ammonia and methylene chloride,
the organic phases on silica gel with a mixture of methylene chloride / methanol / conc. aqueous ammonia (95/4, 5/0, 5) chroma
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tographed and the title compound obtained on evaporation crystallized from 2-propanol. Mp: 1750. e J (4aRS. 6RS, BaRS J-decahydro-6-hydroxy-4a - (3-hydroxyphenylJ -2-methyl-cis-isoquinoline-p-toluoJ: - sulfonate
25.94 g of octahydro-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-6 (2H) -isoquinolinone are in
200 ml of methanol are suspended, 5.68 g of sodium borohydride are added at 00 with stirring and the mixture is left to react at 22 for 26 h.
After adding 50 ml of acetone at 00, 39, 6 g
Ammonium sulfate and 200 ml of water, the reaction solution is extracted with a mixture of methylene chloride / ethanol (80/20), the organic phase is evaporated and the residue after mixing with 19.02 g of p-toluenesulfonic acid hydrate and 200 ml of ethanol
00 crystallized. The crystalline p-toluenesulfonate of the nonpolar (4aRS, 6SR, 8aRS) epimer of the title compound is thus obtained. Mp .: 2530.
The more polar epimer of the title compound can be obtained from the mother liquor residue by distributing it between aqueous ammonia and methylene chloride / ethanol (80/20) and on silica gel with a mixture of methylene chloride / methanol / conc. watery
Ammonia (80/18/2) is chromatographed.
The more polar (4aRS, 6RS, 8aRS) epimer is thus obtained as a colorless, amorphous powder, which liquefies at around 1100. f) (4aRS, 6SR, 8aRS) decahydro-8-tosyloxy- (3-tosyloxyphenyl) -2-methyl-cis-isoquinoline
4,336gunpolar (4aRS, 6RS, 8aRS) decahydro-6-hydroxy-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-cis-isoquinoline-p-toluenesulfonate, 10 ml of absolute pyridine and 4.29 g of p-toluenesulfonyl chloride mixed under nitrogen at 0 'and stirred at 220 for 16 h. Then be
20 ml of toluene and 20 ml of 2 N aqueous sodium carbonate solution were added, stirring was continued at 220 for 15 min, the mixture was extracted with toluene and the organic phases which contained the title compound were evaporated.