HU198693B - Process for producing new, optically active imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing theyr d-enanthiomere - Google Patents
Process for producing new, optically active imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing theyr d-enanthiomere Download PDFInfo
- Publication number
- HU198693B HU198693B HU883708A HU370888A HU198693B HU 198693 B HU198693 B HU 198693B HU 883708 A HU883708 A HU 883708A HU 370888 A HU370888 A HU 370888A HU 198693 B HU198693 B HU 198693B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- optically active
- enantiomer
- medetomidine
- enanthiomere
- theyr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical class C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2[N]C=NC=2)=C1C JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001894 detomidine Drugs 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- -1 dtrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találni,íny tárgya eljárás új, optikailag aktív ImidazoFszármazék előállítására.
Az (I) képietű medetomidin ismert szelektív és igen hatékony alfaj-receptor agonista. Leírták például a 72 615 sz. európai közrebocsátási Iratban mint magas vérnyomást csökkentő ágenst és a 187 471 sz. európai közrebocsátási Iratban, mint az állatgyógyászatban felhasználható nyugtató-fájdalomcsillapító ágenst.
A találmány tárgya a medetomidin új, optikailag aktív D- és L-enantiomerjeinek, valamint nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóinak az előállítására. Ezek a vegyületek a (II), illetve (III) képlettel jellemezhetők.
A találmány értelmében úgy járunk el, hogy racém medetomidint a (II) és (III) képietű enantiomerekre szeparálunk úgy, hogy a racemátot dlasztereolzomerek elegyévé alakítjuk át és az utóbbit frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Minthogy a medetomidin szabad bázis, átalakítható diasztereoizomer só eleggyé úgy, hogy egy optikailag aktív savval, így például (*)-borkősavval reagáltatjuk. Más e célra használható optikailag aktív savakra példaképpen megemlíthetjük a (-)-almasavat, (-)-mandulasavat és a (+)-kámfor-lO-szulfonsavat. A rezolváláshoz különösen jó eredményekkel használható a (+)-borkősav. A diszatereoizomerek szeparálását alkoholból, így például metanolból vagy etanolból vagy ezek eiegyéből végzett ismételt kristályosítással liajtjuk végre. Miután a diasztereoizomereket szeparáltuk, a savaddiciós sókat visszaalakíthatjuk a megfelelő szabad bázisokká úgy, hogy vizes oldataikat meglúgosítjuk nátríum-hidTOxlddal és a felszabadult szabad bázist egy alkalmas szerves oldószerrel, így például metilén-kloriddal extraháljuk.
A medetomidin D- és Lenantiomerjei szerves és szervetlen savakkal reagáltatva megfelelő savaddiciós sókat adnak, amelyeknek ugyanaz a terápiás hatása, mint a megfelelő szabad bázisoké. így tehát előállíthatók például a megfelelő kloridok, bromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, szulfonátok, formiátok, tartarátok, maleátok, dtrátok, benzoátok, szalicilátok és aszkorbátok.
A medetomidin D- és L-enantiomeijei szelektív és hatékony alfa2 -receptor agonisták. Az adrenerg receptorok olyan fiziológiailag fontos kötőhelyek, amelyek specifikusak a noradrenallnra és az adrenalinra, továbbá amelyek a sejtmembrán felületén helyezkednek el. A szimpatikus Idegrendszer adrenoceptorjait két különböző altípusba, éspedig az alfa- és béta-receptorokra osztályozhatjuk, amely alcsoportok azután tovább osztályozhatók két-két alcsoportra, éspedig az álfái és alfa2, illetbe bétái és béta2-csoportokra, Ezek közül a receptor típusok közül a béta!-, bétái- és álfái-receptorok például asimaizomzat felületén főleg posztszinaptikusan helyezkednek el és így például a simaizomzat összehúzását vagy elernyedését közvetítik, míg az alfaj-receptorok főleg preszinaptíkusan a noradrenerg Idegek végződésein helyezkednek el. Ha alfaj-receptorokat noradrenallnnal stimuláljuk fiziológiai körülmények között, akkor a noradrenaUn kiválasztása gátlódlk, azaz egy negatív visszacsatolási jelenség észlelhető. Ezt a negatív visszacsatolási jelenséget ki lehet továbbá váltani bizonyos szintetikus alfaj -agonlstákkal, így például a medetomldinnel és ennek néháy közeli származékával.
Állatkísérletekben azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható D- és L-enantiomerek, különösen a D-enantiomer Igen megnövelt alfaj-szelektivitást és hatékonyságot mutat a racém elegyhez, azaz a medetomidlnhez képest. A D-enantiomer feltételezhetően elsősorban mint például nyugtató-fájdalomcsillapító, szorongásoldó vagy magas vérnyomást csökkentő ágensként’ kerülhet felhasználásra. Felhasználható továbbá mint farmakológiai eszköz az alfa2-adrenoreceptorok fiziológiájának és farmakológiájának vizsgálatában.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiai aktivitását a következő kísérletekben vizsgálhatjuk.
1. Alfaj -agonlzmus in vitro vizsgálata
Az alfaj -agonlzmust Marshall és munkatársai által a Br. J. Pharmac. 62. 147-151 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módszer értelmében izolált, elektromosan Ingerelt egér-ondóelvezetőcső készítményen vizsgáljuk. Ennél a modelnél egy alfaj-agonista képes blokkolni az elektromosan kiváltott ízomösszehúzódásokat azáltal, hogy aktiválja a preszinaptíkus alfaj -adrenoreceptorokat, és így csökkenti a motoros transzmitterek kiválasztását. Referenciaanyagként olyan ismert alfaj-agonistákat használunk, mint a detomidln, medetomidin és klonidin. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg, mely táblázatban az alfaj-agonista hatást mint pD2-értékeket adjuk meg. A' pDj-érték alatt a kísérleti vegyület azon moláris koncentrációjának negatív logaritmusát értjük, amely a maximális gátlás 50%-át váltja ki.
1. táblázat
| Kísérleti vegyület | alfaj-agonizmus in vitro (egér ondóelvezetőcső) PDj |
| D-enantiomer L-enantiomer medetomidin detomldin klonidin | 9,3 6,0 (részleges agonista) 9,0 8,5 8,5 |
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a tnedetomidin alfa-agonista aktivitása lényegében a D-enantiomerére korlátozódik. A D-enantiomer megnövelt alfaj -agonista aktivitású a többi vizsgált vegyülethez képest.
2. Alfaj/alfai-szelektivitás in vitro vizsgálva
A D-enantiomer mirtt alfaj-agonista szelektivitását patkányagy-membránokon végzett receptor megkötési vizsgálatban tanulmányozhatjuk. A D-izomernek és a referendavegyületnek azt a képességét vizsgáljuk, hogy mennyire képes versenyezni 3 H-clonidine-val falfaj-receptorok vonatkozásában) és 3 H-prazosinnal (álfái-receptorok vonatkozásában). A kísérleti módszert Vlrtanen és Nymán az Eur. J. Pharmac., 108. 163-169 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módszerével hajtjuk végre. A kísérlet eredményeit a 2. táblázatban adjuk meg, ahol a vizsgált vegyületeknek á 3 H-clonidine-val és 3 H-prazosinnal összehasonlításban való kötési képességét IC3 0 -értékekben fejezzük ld. Nz ICjq-érték a versenyző Bgandumnak az a moláris koncentrációja, amely képes a rádioaktív ligandum 50%-át kiszorítani. ’
198.693
2, táblázat
| Kísérleti | 3H-clonidine | 3 H prazosin | alfa2 /-alfaj |
| vegyület | kiszorítás | kiszorítás · | -szelektl- |
| ICj ο, nM | K s ο, uM | vitás | |
| D-enantiomer | 1,2 | 55019 | 45849 |
| bénán tiomer | 46 | 189975 | 4129 |
| medetomidin | 3,3 | 16700 | 5060 |
| detomidin | 3,7 | 242 | 65 |
| do dinin | 6,4 | 6200 | 969 |
Az eredmények azt mutatják, hoy a D-enantiomer rendkívül szelektív alfa 2-agonista, a medetomidinhez és a többi referenciavegyiilethez képest..
3. Nyugtató-fájdalomcsillapító hatás
A kísérleti vegyületek nyugtató-fájdalomcsillapító tulajdonságait egereken spontán mozgékonyság! és vergődési tesztben vizsgáljuk. Az egerek és patkányok spontán mozgékonyságát Anímex-aktivitásmérő berendezéssel mérjük. A kísérleti vegyületeket 30 perccel a 2 percen át tartó mérési időszakot megelőzően Intraperitoneálisan adjuk be.
A vergődési kísérletben a vizsgált vegyületeket és sóoldatot szubkután adunk be patkányoknak és 45 perccel később 1 ml 1 tömeg%-os ecetsavoldatot adagolunk intraperitoneálisan. A vergődés számát a következő 25 perces időszakban feljegyezzük a Koster és munkatársai által a Ered. Proc., 18. 412 (1959) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
A kapott eredményeket a 3. és 4. táblázatban ad-_ juk meg.
táblázat
Vizsgált vegyületelTEH^o-értékel egerek spontán mozgékonyságának csökkentésében
| Kísérleti vegyület | EDjo (mg/kg szubkután) |
| D-enantiomer | 0,02 |
| benantiomer | >10,00 |
| medetomidin | 0,05 |
| detomidin | 0,30 |
| doni din | 0,30 |
táblázat
Vizsgált vegyületek EDSO-értékel patkányoknál ecetsawal kiváltott vergődési kísérletben
| Kísérleti vegyület | ED10 (mg/kg szubkután) |
| E'-enantíomer | 0,01 |
| L -enantiomer | >10,00 |
| medetomidin | 0,02 |
| detomidin | 0,02 |
| c’onidin | 0,03 |
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a D-enantiomer megnövelt nyugtató-fájdalomcsillapító hatású a racém elegyhez (medetomidin) és más referenclavegyületckhez képest. A medetomidin nyugtató-fájdaqq lomcsillapító hatása a D-enantiomerének tudható be.
4. Szorongás-csökkentő hatás
A találmány szerinti vegyületek és a referenciavegyiiletek szorongás-csökkentő hatását Handley és Mithlni által a Naunyn-Schmiedeb, Arch. Pharmacol. gg 327. 1-S (1984) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel tanulmányozzuk. Ennél a vizsgálatnál megfigyeljük, hogy patkányok megemelt T-útvesztőben a nyitott és zárt ágakat hogyan explorálják. Bebizonyosodott, hogy a szorongás-csökkentő hatású hatóanyagok növelik a nyitott ágak viszonylagos explorá40 lását. Patkányt helyezünk el a T-útvesztő közepében és 5 percen keresztül feljegyezzük a nyitott és zárt ágakba való belépés számát. A kapott eredményeket az 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
| Hatóanyag dózis, mg/kg | Belépés átlagos száma (n· 6) | |||
| nyitott | zárt | összes | nyitott/összes | |
| NaCl | 3,4 | 8,6 | 12,0 | 0,28 |
| D-enantiomer 0,0003 0,001 0,003 0,01 0,03 | 4.8 3,2 4,0 5.8 2,5 | 10,6 10,6 9,5 8,8 3,0 | 14,0 13,8 13.5 14.6 5,5 | 0,20 0,23 0,29 0,39 0,45 |
| diazepam 1 | 5,2 | 10,5 | 15,7 | 0,33 |
A fenti eredmények megmutatják, hogy a D-enanttomer szorongás-csökkentő profilú a T-útvesztő kísérletben.
Szakember számára ismeretes, hogy az elvonókúrával járó tünetekhez kapcsolódó szorongásos állapotok noradrener hiperaktivitás következményei4. Ezért az ilyen állapotokat sikeresen lehet kezelni a noradrenaÜn-szintet csökkentő hatóanyagokkal, így például a clonidine-val. Patkánykísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerinti D-enantiomer képes a noradrenalin kiválasztását csökkenteni és ezáltal szimpatikus hatású mind a központi, mind a perifériális idegrendszerben. Ez egyértelműen demonstrálható, ha a D-enantiomer beadása után patkányon mérjük az úgynevezett MGPG-SO4 (a központi Idegrendszerben kiváltott noradrenalin alapvető metabolitja) CSF-koncentrációját. Az eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg.
6. táblázat
| D-enantiomer dózisa μ/kg | CSF MGPG-SO4 (a kontroll%-a) (4 órával a D-en- |
| antiomer beadása után) | |
| 0 | 100 |
| 3 | -10 |
| 10 | -20 |
| 30 | -30 |
| 100 | -65 |
5. Magas vérnyomást csökkentő hatás A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek magas vérnyomást csökkentő hatását a következőképpen tanulmányozhatjuk: normál testtömegű Sprague-Dawley patkányokat először uretánnal érzéstelenítünk. Ezt követően a fe morális artériát polietilén-csővel összekapcsoljuk vérnyomásrögzítő berendezéssel; A kísérleti vegyületet a femorális vénába injektáljuk, majd a rögzítőberendezéssel a vérnyomást és a pulzusfrekvencíát felvesszük. A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg. ’
/.táblázat
A D-enantiomer magas vérnyomást csökkentő hatása érzéstelenített patkányokon
| -- dózis, mg/kg | Vémyomáscsökkenés BP% | Pulzugszám csökkenése, % |
| 0,001 | -8 | -21 |
| 0,003 | -23 | 40 |
| 0,01 | 43 | 47 |
| 0,03 | 45 | 48 |
| 45 | -50 |
A kísérleti eredmények megmutatják, hogy a D-enantiomer magas vérnyomást és a pulzusszámot csökkentő hatágú.
A találmány szerinti eljárással előállítható D- és L•enantlomerek, valamint nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik vagy ezek elegyei beadhatók parenterálisan, intravénásán vagy orálisan. Jellegzetesen a hatóanyagok hatásos mennyiségét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban adjuk be, A hatásos mennyiség kifejezés alatt olyan mennyiségeket értünk, amelyek a kívánt aktivitást biztosítják káros mellékhatások nélkül. A pontos mennyiséget egy adott szituációban a szakorvos számos tényező, így például a beadás módja, az emlős fajtája, a beadás körülményei és magának a vegyület szerkezetének függvényében választja meg.
Gyógyszergyártási hordozóanyagok alatt jellegzetesen olyan szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat használunk, amelyeket általában a tervezett beadási módtól függően választunk meg. Így például szilárd hordozóanyagként használhatunk laktózt, szacharózt, zselatint és agar-agart, míg folyékony hordozóanyagként használhatunk például vizet, cukoroldatot, földimogyoró-olajat és olívaolajat. Más célszerűen alkalmazható hordozóanyagok jól Ismertek a gyógyszergyártásban járatos szakemberek számára. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek felhasználhatók például olyan gyógyászati készítmények formájában, mint a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók és porok.
A találmányt közelebbről a következő példával kívánjuk megvilágítani. '
Példa g medetomidint feloldunk 50 ml metanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 10,5 g (+)-borkősav 50 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott elegyből az oldószert addig párologtatjuk el, míg a maradék térfogata 50 ml lesz. Ekkor a koncentrátumot jeges fürdőbe helyezzük, amikor 9 g fehér csapadék válik ki. A csapadékot 25 ml etanolban szuszpendáljuk, majd a kapott szuszpenziót ultrahangos keverővel 14 percen át keverjük és ezután szűrjük. A csapadékot ezt követően feloldjuk 20 ml vízmentes etanol és 60 ml metanol elegyében vízfürdőn végzett melegítés közben. Lehűtés után 5 g csapadékot kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége +55°. 65 ml metanolból végzett átkristáiyosítás után 4,1 g mennyiségben olyan terméket kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége +60°. Az átkristályosítást addig ismételjük, míg a forgatóképességi érték már nem változik. A D-enantiomer így kapott tartarátját vízben feloldjuk, majd az oldatot meglúgosítjuk és a D-enantiomert szeves oldószerben, {gy például diklór-metánban vagy dietil-éterben feloldjuk. Elkülönítés után faj tagos-forgatóképessége 75°.
Az Lenantiomer az anyalúgból elkülöníthető.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás a medetomldin D- és Lenantiomeijeinek szeparálására, azzal jellemezve, hogy a racém medetomidint diasztereomer sói elegyévé alakítjuk át optikailag aktív savval végzett reagáltatás útján, majd ezt az elegyet frakcionált kristályosításnak vetjük alá.
- 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savként (+)-borkősavat használunk.
- 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a medetomldin 1. igénypont szerinti eljárással előállított enantiomeijét vagy ezek valamelyikének nem-toxikus, gyógyászatí-41198.693 lag elfogadható savaddidós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük ménnyé alakítjuk.gyógyászati készít1 db rajz
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716803A GB2206880B (en) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Optical isomers of an imidazole derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48218A HUT48218A (en) | 1989-05-29 |
| HU198693B true HU198693B (en) | 1989-11-28 |
Family
ID=10620775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883708A HU198693B (en) | 1987-07-16 | 1988-07-15 | Process for producing new, optically active imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing theyr d-enanthiomere |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910214A (hu) |
| EP (1) | EP0300652B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0625138B2 (hu) |
| KR (1) | KR940007311B1 (hu) |
| CN (1) | CN1022323C (hu) |
| AT (1) | ATE71941T1 (hu) |
| AU (1) | AU600839B2 (hu) |
| BG (1) | BG60473B2 (hu) |
| CA (1) | CA1337659C (hu) |
| CY (2) | CY1787A (hu) |
| DD (1) | DD281807A5 (hu) |
| DE (2) | DE3867945D1 (hu) |
| DK (1) | DK165788C (hu) |
| ES (1) | ES2038757T3 (hu) |
| FI (1) | FI95375C (hu) |
| GB (1) | GB2206880B (hu) |
| GR (1) | GR3003878T3 (hu) |
| HK (1) | HK56094A (hu) |
| HU (1) | HU198693B (hu) |
| IE (1) | IE60456B1 (hu) |
| IL (1) | IL87076A0 (hu) |
| LU (1) | LU91010I2 (hu) |
| NL (1) | NL300117I2 (hu) |
| NO (2) | NO170579C (hu) |
| NZ (1) | NZ225362A (hu) |
| PT (1) | PT88013B (hu) |
| SU (1) | SU1648248A3 (hu) |
| UA (1) | UA5560A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA885134B (hu) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2215206B (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB2281206A (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-01 | Orion Yhtymae Oy | Use of dexmedetomidine |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| IN187238B (hu) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| US5866579A (en) | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| US6716867B1 (en) | 1998-04-01 | 2004-04-06 | Orion Corporation | Use of dexmedetomidine for ICU sedation |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| CA2388979C (en) | 1999-10-29 | 2010-09-14 | Orion Corporation | Treatment or prevention of hypotension and shock with use of an imidazole derivative |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
| CA2628570A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| RU2435569C2 (ru) | 2006-03-16 | 2011-12-10 | Трис Фарма, Инк. | Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| WO2010065547A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation delivery methods and devices |
| WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| CN106511273A (zh) * | 2009-05-15 | 2017-03-22 | 瑞克欧制药有限公司 | 舌下右美托咪定组合物及其使用方法 |
| CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
| CN102464619A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
| US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| WO2013069025A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Neon Laboratories Ltd. | "process for the preparation of dexmedetomidine" |
| WO2013090278A2 (en) | 2011-12-11 | 2013-06-20 | Recro Pharma, Inc. | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| ITMI20120311A1 (it) * | 2012-02-29 | 2013-08-30 | Edmond Pharma Srl | Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato |
| BR112015003120B1 (pt) | 2012-08-15 | 2022-08-09 | Tris Pharma , Inc | Tablete mastigável de liberação estendida de metilfenidato e seu uso |
| AU2013333787B2 (en) * | 2012-10-15 | 2017-06-08 | Orion Corporation | A veterinary method of alleviating noise aversion |
| KR101827980B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-13 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
| ES2847936T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-08-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina |
| KR101831290B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-22 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 및 불면증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| CN105175339B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-01-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定的方法 |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| FR3054218B1 (fr) * | 2016-07-22 | 2020-03-06 | Universite De Rouen | Procede de dedoublement de sels de baclofene |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI844786A0 (fi) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-07-16 GB GB8716803A patent/GB2206880B/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-14 FI FI882819A patent/FI95375C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-06-28 UA UA4356076A patent/UA5560A1/uk unknown
- 1988-06-28 SU SU884356076A patent/SU1648248A3/ru active
- 1988-07-08 DE DE8888306250T patent/DE3867945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE2003199005 patent/DE10399005I2/de active Active
- 1988-07-08 ES ES198888306250T patent/ES2038757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 EP EP88306250A patent/EP0300652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 AT AT88306250T patent/ATE71941T1/de active
- 1988-07-11 DK DK386288A patent/DK165788C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 NZ NZ225362A patent/NZ225362A/xx unknown
- 1988-07-11 AU AU18941/88A patent/AU600839B2/en not_active Expired
- 1988-07-12 IL IL87076A patent/IL87076A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 CA CA000572086A patent/CA1337659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-14 DD DD88317936A patent/DD281807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 KR KR1019880008937A patent/KR940007311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 PT PT88013A patent/PT88013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 NO NO883155A patent/NO170579C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 ZA ZA885134A patent/ZA885134B/xx unknown
- 1988-07-15 US US07/219,637 patent/US4910214A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 IE IE217488A patent/IE60456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 HU HU883708A patent/HU198693B/hu unknown
- 1988-07-16 JP JP63177959A patent/JPH0625138B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-16 CN CN88104440A patent/CN1022323C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-21 GR GR920400299T patent/GR3003878T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98380A patent/BG60473B2/bg unknown
- 1994-05-24 HK HK56094A patent/HK56094A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY178795A patent/CY1787A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-14 LU LU91010C patent/LU91010I2/fr unknown
- 2003-03-03 NL NL300117C patent/NL300117I2/nl unknown
- 2003-07-01 NO NO2003004C patent/NO2003004I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400006C patent/CY2004006I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU198693B (en) | Process for producing new, optically active imidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing theyr d-enanthiomere | |
| JPH0635444B2 (ja) | アドレナリン性化合物 | |
| US4818764A (en) | Imidazoline derivative and method of treating depression therewith | |
| EP0125783A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| IE901790L (en) | Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use | |
| RU2120440C1 (ru) | Замещенные имидазолы, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
| EP0238281B1 (en) | Selective alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| JP2868813B2 (ja) | 置換イミダゾール、その製造法およびそれを有効成分とするα２−受容体拮抗医薬組成物 | |
| Takenaka et al. | Antihypertensive and adrenoceptor blocking properties of new sulfonamide-substituted phenylethylamines | |
| Hong et al. | A Structure-Activity Relationship Study of Benzylic Modifications of 4-[1-(1-Naphthyl) ethyl]-1H-imidazoles on. alpha. 1-and. alpha. 2-Adrenergic Receptors | |
| HU190983B (en) | Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| FI91398C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi | |
| DE69004455T2 (de) | Alpha-adrenergene Rezeptor-Antagonisten. | |
| US5264445A (en) | (-)-N"-cyano-N-3-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidine | |
| CA2165459A1 (en) | Enantiomers of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2yl)-1h- imidazole | |
| EA002979B1 (ru) | Спироимидазолиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
| FR2527208A1 (fr) | Isomeres optiques de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS5858352B2 (ja) | 置換２−フエニルアミノイミダゾリン−（２）誘導体及びその製造法並びにその薬学的組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |