DD281807A5 - Verfahren zur trennung der d- und l-enantiomeren von medetomidin - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung der d- und l-Enantiomeren von Medetomidin. Erfindungsgemaesz wird Medetomidin in die d- und l-Enantiomeren in der Weise getrennt, dasz man das racemische Medetomidin in ein diastereoisomeres Salzgemisch durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Saeure, insbesondere * umwandelt und anschlieszend das Gemisch der diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation auftrennt.{alpha-2-Rezeptoragonist; verstaerkte Selektivitaet; Anwendung als Arzneimittel; sedativ-analgetisches, anxiolytisches oder antihypertensives Mittel}

Description

(ΪΙ) («I)
Nach einem Merkmal der Erfindung wird racemisches Medetomidin in die Enantiomeren Il und III durch Umwandlung des Racemates in ein Gemisch von Diastereomeren getrennt und letztere durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt. Da Medetomidin eine Base ist, kann es in ein diastereomeres Salzgemisch umgewandelt werden durch Reaktion mit einer optisch aktiven Säure wie (+!-Weinsäure. Andere nützliche optisch aktive Säuren sind z. B. (-(-Maleinsäure, (-!-Mandelsäure und (+)-Kampfer-10-sulfonsäure. (+!-Weinsäure ist für die Aufspaltung besonders vorteilhaft. Die Trennung der Diastereoisomeren erfolgt durch wiederholte Kristallisation aus einem Alkohol wei Methanol oder Ethanol oder einem Gemisch dieser.
Wenn die Diastereomeren getrennt worden sind, können die Säureadditionssalze zurück in die freien Basen umgewandelt
werden, indem ihre wäßrigen Lösungen mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht werden und durch Extrahieren der freigesetzten
Base in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Die d- und I-Enantiomeren von Medetomidin reagieren mit organischen und anorganischen Säuren zu den entsprechenden Säureadditionssalzen, die die gleichen therapeutischen Aktivitäten wie die Basen aufweisen. Sie können daher viele
pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze bilden, so zum Beispiel Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate,
Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salycilate, Ascorbate und ähnliche. Die d- und I-Enantionmeren vorrMedetomidin sind selektive und starke alpha-2-Rezeptoragonisten. Adrenergische Rezeptoren sind physiologisch wichtige Bindungsstellen, die spezifisch sind für Noradrenalin und Adrenalin und
an der Oberfläche der Zellmembran angeordnet sind. Die Adrenozeptoren des symphatischen Nervensystems sind in zwei verschiedene Untertypen eingeteilt worden, alpha- und beta-Rezeptoren, die wiederum in zwei Untergruppen eingeteilt werden können, alpha-1 und alpha-2 sowie beta-1 und beta-2. Von diesen Rezeptortypen sind beta-1, beta-2 und alpha-1 in der
Hauptsache postsynaptisch an der Oberfläche von z. B. glattem Muskel angeordnet und vermitteln somit beispielsweise die Kontraktion oder Relaxation des glatten Muskels. Hingegen sind alpha-2-Rezeptoren in der Hauptsache presynaptisch an den Enden der noradrenergischen Nerven angeordnet. Wenn alpha-2-Rezeptoren durch Noradrenalin unter physiologischen Bedingungen angeregt werden, wird die Noradrenalin-Freisetzung blockiert, d. h. es tritt ein negatives Rückkopplungsphänomen
auf. Dieses negative Rückkonplungsphänomen kann auch durch bestimmte synthetische alpha-2-Agonisten wie Medetomidin und einige ihrer näherliegenden Derive'e induziert werden.
In Tierexperimenten haben die d- und I-L iantiomeren der vorliegenden Erfindung und insbesondere das d-Enantiomere gezeigt,
daß sie eine im höchsten Maße verstärkte ilpha-2-Selektivität und Stärke aufweisen, im Vergleich mit dem racemischen Gemisch
(d. h. Medetomidin). Man kann erwarten, daß das d-Enantiomere wertvoll ist z. B. als sedativ-analgetisches, anxiolytisches oder antihypertensives Mittel. Darüber hinaus kann es als pharmakologisches Werkzeug benutzt werden bei der Untersuchung der
Physiologie und Pharmakologie von alpha-2-Adrenozeptoren. Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:
1. Alpha-2-agonlsmus in vitro
Der alpha-2-Agonismus wurde mit Hilfe einer isolierten, elektrisch stimulierten Präparation einer Gefäßableitung (vas deferens)
von der Maus (Marshall et al., Br. J. Pharmac. 62 [1978] 147-151) bestimmt. Bei diesem Modell ist ein alpha-2-Agonist in der Lage, elektrisch hervorgerufene Muskelkontraktionen durch Aktivieren der presynaptischen alpha-2-Adrenozeptoren zu blockieren und somit die Sekretion des Motortransmitters zu verringern. Bekannte alpha-2-Agonisten wie Detemidin, Medetomidin und
Clonidin wurden als Referenzsubstanzen eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt, wo der alpha-2-Agonisteneffekt
als pD2-Wert (negativer Logarithmus der molaren Konzentration der Verbindung, die 50 Prozent der maximalen Inhibierung produziert) dargestellt ist.
Tabelle 1
Verbindung alpha-2-Agonismus in vitro (vas deferens
der Maus)
pD2
d-Enantiomeres 9,3
I-Enantiomers 6,0(Teilagonist)
Medetomidin 9,0
Detomidin 8,5
Clonidin 8,5
Diese Ergebnisse zeigen, da(T die alpha-2-Agonistenaktivität von Medetomidin auf das d-Enantiomere beschränkt ist. Das
d-Enantiomere ζβίς (, daß es eine verstärkte alpha-2-Agonistoi.aktivität aufweist, verglichen mit den anderen untersuchten Mitteln.
2. alpha-2/alpha-1-Selektivität in vitro
Die Selektivität des D-Enantiomeren als ein alpha-2-Agonist wurde mit Rezeptorbindungsexperimenten an Hirnmembranen von Ratten untersucht. Die Fähigkeit des d-lsomeren und der Referenzverbindungen mit 3H-Clonidin (für alpha-2-Rezeptoren) und
3H-Prazosin (für alpha-1-Rezeptoren) in Konkurrenz zu treten, wurde untersucht wie es im wesentlichen von Virtanen und Nyman in Eur. J. Pharmac. 108 (1985) 163-169 beschrieben worden ist. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 2 dargestellt, wo die Fähigkeit der untersuchten Mittel, mit 3H-Clonidin und 3H-Prazosin-Bindung in Konkurrenz zu treten, als der IC6O-WeTt ausgedrückt ist (molare Konzentration der konkurrierenden Liganden, die benötigt wird, 50 Prozent des radioaktiven Liganden zu ersetzen).
Tabello 2
Verbindung 'H-Clonidin- 3H-Prazosin- alpha-1/
ersatz ersatz alpha-2-
IC60, nM IC0^nM Selektivität
d-Enantiomeres 1,2 55019 45849
I-Enantiomeres 46 189975 4129
Medetomidin 3,3 16700 5060
Detomidin 3,7 242 65
Clonidin 6,4 6200 969
Die Ergebnisse zeigen, daß das d":iantiomere ein extrem selektiver alpha-2-Agonist ist, verglichen mit Medetomidin und den
anderen Referenzverbindungen.
3. Sedatlv-analgetische Wirkungen
Die sedativ-analgetischen Eigenschaften der Verbindungen wurden mit Hilfe dos spontanen Bewegungsfähigkeits- und Krümmungstests an der Maus untersucht. Die spontane Bewegungsfähigkeit von X Mäusen und Ratten wurden unter Verwendung des Animex-Aktivitätsmessers gemessen. Die Testverbindungen wurden i. p. verabreicht, 30 Minuten vor den Meßzeiträumen von zwei Minuten. Beim Krümmungstest wurden die untersuchten Verbindungen und Salzlösung s.c. verabreicht an Ratten, und 45 Minuten später
wurde 1 ml 1%ige Essigsäure i. p. verabreicht. Die Anzahl der Krümmungen wurde in dem folgenden 25-Minuten-Zeitraum aufgezeichnet (Koster et al., Fred. Proc. 18 [1959] 412).
Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 aufgeführt. Tabelle 3 ED6O-Werte der untersuchten Verbindungen bei der Verringerung der spontanen Bewegungsfähigkeit bei Mäusen Verbindung ED60 (mg/kg s.c.)
d-Enantiomeres 0,02
I-Enantiomeres größeralsiO
Medetomidin 0,05
Datomidin 0,3
Clonidin 0,3
Tabelle 4 EDso-Werte der untersuchten Verbindungen beim Essigsäure-induzierten Krümmungstest bei Mäusen Verbindung ED60 (mg/kg s.c.)
d-Enantioimeres 0,01
I-Enantiomeres größerals 10
Medetomidin 0,02
Detomidin 0,02
Clonidin 0,03
Diese Ergebnisse zeigen, daß das d-Enantiomere verstärkte sedativ-analgetische Eigenschaften aufweist, verglichen mit dem
racemischen Gemisch (Medetomidin) und den anderen Referenzverbindungen. Die sedativ/analgetischen Wirkungen von
Medetomidin beschränken sich auf das d-Enantiomere.
4. Anxiolytische Wirkungen
Die anxiolytischen Wirkungen der Verbindungen wurden unter Verwendung einer Methode untersucht, die von Hyndley & Mithoni: Naunyn-Schmiedeb, in Arch. Pharmacol. 327 (1984) 1-5 beschrieben worden ist. In diesem Test wird die Art
der Erforschung von offenen und geschlossenen Armen eines erhöhten t-Labyrinths durch eine Ratte geprüft. Es hat sich gezeigt, daß anxiolytische Arzneimittel die relative Untersuchung offener Arme steigert. Eine Ratte wird in das Zentrum des t-Labyrinths plaziert und die Anzahl der offenen und eingeschlossenen Eingänge innerhalb von 5 Minuten aufgezeichnet. Die erhaltenen
Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5
Arzneimittel/ mittlere Zahl der Eintritte (n-6) geschlossen gesamt offen/gesamt
Dosis, (mg/kg) offen 8,6 12,0 0,28
NaCI 3,4
d-Enantiomeres 10,6 14,0 0,20
0,0003 4,8 10.6 13,8 0,23
0,001 3,2 9,5 13,5 0,29
0,003 4,0 8,8 14,6 0,39
0,01 5,8 3,0 5,5 0,45
0,03 2,5
Diazepam 10,5 15,7 0,33
1 5,2
Die Ergebnisse zeigen, daß das d-Enantiomere ein anxiolytischeo Profil beim erhöhten t-Labyrinth-Test aufweist. Es ist sehr gut bekannt, daß Angstzustände, gebunden an Entzugssymptome, durch noradrenergische Hyperaktivität zustande kommen. Daher können derartige Symptome erfolgreich mit Arzneimitteln behandelt werden, die den Noradrenalinspiegel verringern, beispielsweise Clonidin, Versuche mit Ratten zeigen, jaß das d-E -ntiomere in der Lage ist, die Noradrenalinfreisetzung zu verringern und somit den sympathetischen Tonus sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem. Dies ist deutlich durch Messung der CSF-Konzentration von MHPG-SO4 (dem hauptsächlichen Metaboliten des zentralen Noradrenalins) in der Ratte nach Verabreichung des d-Enantiomeren demonstriert worden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
d-Enantiomares, Dosis CSF MHPG-SO4 (% Kontrolle)
Mikrogramm/kg (4 h nach Verabr. des d-Enantiomeren)
0 100
3 -10
10 . -20
30 -30
100 -65
5. Antlhypertensive Wirkungen
Die antihypertensiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden wie folgt untersucht: Sprague-Dawley Ratten mit normalen Gewicht wurden zuerst mit Urethan anästhetisiert. Danach wurde die femorale Arterie über ein Polyethylenröhrchen mit einem Blutdruck-Meßwertgeber verbunden. Die Testsubstanz wurde dann in die femorale Vene injiziert und der Blutdruck sowie die Pulsfrequenz mittels eines Aufzeichnungsgerätes registriert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7 Antihypertensive Wirkungen des d-Enantiomeren bei anästhesierten Ratten
0,001 -8
0,003 -23
0,01 -43
0,03 -45
0,1 -45
Dosis, mg/kg Abfall des Blutdrucks, % Rückgang der Herzfrequenz, %
-21 -40 -47 -48 -50
Die Ergebnisse zeigen, daß des d-Enantiomere deutliche antihypertensive und bradykardischen Wirkungen aufweist. Die d- und I-Enantiomeren sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Salze (Säureadditionssalze) oder Gemische davon können parenteral, intravenös oder oral verabreicht werden. Im Normalfall wird ein wirksame Menge der Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in Verbindung gebracht. Der hier benutzte Begriff „wirksame Menge" erfaßt solche Mengen, die die gewünschte Wirksamkeit erbringen, ohne dabei unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Die in einer speziellen Situation eingesetzte Menge ist von zahlreichen Faktoren abhängig, wie Methode der Verabreichung, Art des Säugetiers, Zustand für den das Derivat verabreicht wird usw. und natürlich die Struktur des Derivates selbst. Die pharmazeutischen Träger, die normalerweise mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden, können fest oderflüssig sein und werden im allgemeinen im Hinblick auf die vorgesehene Art der Verabreichung ausgewählt. Dahergehören beispielsweise zu den festen Trägern Lactose, Saccharose, Gelatine und Agar, während zu den flüssigen Trägern Wasser, Sirup, Erdnußöl und Olivenöl gehören. Andere geeignete Träger sind für den Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen durchaus geläufig. Die Kombination Derivat/Träger kann in eine Vielzahl annehmbarer Formen gebracht werden, zum Beispiel in die Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen und Pulver.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert
Insbesondere wird die Trennung der neuen Enantiomeren erläutert.
Beispiel
14g Medetomidin (Base) wurden in 50ml Methanol gelöst. 10,5g (+!-Weinsäure wurde in 50ml Methanol gelöst. Die Lösungen wurden gemischt, und das Lösungsmittel wurde auf ein Volumen von 50ml eingedampft. Das Gemisch wurde in ein Eisbad geschüttet, und 9g eines weißen Niederschlages wurden erhalten. Der Niederschlag wurde in 25ml Ethanol suspendiert das Gemisch 14 Minuten unter Ultraschall gehalten und dann filtriert.
Der Niederschlag wurde in einem Gemisch von 20 ml abs. Ethanol und 60 ml Methanol unter Erhitzen auf einem Dampfbad gelöst. Nach dem Abkühlen erhielt man 5g eines Niederschlages (Grad der Dehnung +55°). Nach der Umkristallisation aus 60 ml Methanol erhielt man 4,1 g eines Produktes mit einem Drehsinn von +60". Die Umkristallisation wurde solange wiederholt, bis sich der Zahlenwert des Drshsinns nicht weiter erhöhte. Man erhielt das Tartrat des d-Enantiomeren gelöst in Wasser und machte die Lösung alkalisch, dann wurde das d-Enantiomere in einem organischen Lösungsmittel gelöst, z. B. in Dichlormethan oder Diethylether. Der Drehsinn der d-Enantiomeren-Base betrug +75°
Das !-Enantiomere kann aus den Mutterlaugen isoliert werden.

Claims (2)

1. Verfahren zur Trennung der d- und I-Enantiomeren von Medetomidin, dadurch gekennzeichnet, daß man das racemische Medetomidin in ein diastereoisomeres Salzgemisch durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure umwandelt und anschließend das Gemisch der diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation auftrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als optisch aktive Säure (+!-Weinsäure eingesetzt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung der d- und I-Enantiomeren von Medetomidin. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als alpha-2-Rezeptoragonisten.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Medetomidin mit der Formel I
CH,
I
CH
ist als selektiver und starker alpha-2-Rezeptoragonist bekannt. Diese Verbindung wurde z. B. in der EP-PS 72 615 als ein antihypertensives Mittel beschrieben und in der EP-PS 187471 als sedativ-analgetisches Mittel in der Veterinärmedizin.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Imidazol-Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit verstärkter alpha-2-Selektivität.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Medetomidin in seine optisch aktiven Enantiomeren aufzutrennen. Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, mit dem die optisch aktiven d- und I-Enantiomeren und Medetomidin hergestellt werden sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Diese Verbindungen entsprechen den allgemeinen Formeln
DD88317936A 1987-07-16 1988-07-14 Verfahren zur trennung der d- und l-enantiomeren von medetomidin DD281807A5 (de)

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