DE2212600C3 - d- und l-1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-alkylamino-äthanole und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

d- und l-1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-alkylamino-äthanole und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2212600C3 DE19722212600 DE2212600A DE2212600C3 DE 2212600 C3 DE2212600 C3 DE 2212600C3 DE 19722212600 DE19722212600 DE 19722212600 DE 2212600 A DE2212600 A DE 2212600A DE 2212600 C3 DE2212600 C3 DE 2212600C3
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Description

in der R einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren Säureadditionssalze,
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ao man in an sich bekannter Weise ein racemisches Gemisch einer Verbindung der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 1 mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und die diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation trennt und gegebenen- »5 falls in die freie Bi. se oder in Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß
Anspruch 1.
In der US-PS 35 36 712 werden unter iinderem die racemischen Gemische der Verbindungen der allgemeinen Formel
OH
H1N
ch-ch.-n
In der R einen verzweigten Alkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Säuretdditionssalze beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzten, insbesondere jedoch eine broncholytische Wirkung.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die optisch aktiven Antipoden der Verbindungen der obigen allgemeinen Formel eine selektive Wirkung auf die adrenergen ^-Rezeptoren aufweisen, die d-(+)-Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine selektive Wirkung auf die /^-Rezeptoren und die l-(—·)-Verbindungen der allgemeinen Formel I eine bevorzugte Wirkung auf die ^,-Rezeptoren.
Gegenstand der Erfindung sind d- und M-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-alkylaminoäthanole eier allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Die neue optisch aktiven Antipoden werden nach folgenden , erfahren hergestellt.
Auftrennung eines racemischen Geraisches der
£ Verbindungea der allgemeinen Formel I in ihre
optisch aktiven Antipoden in an sich bekannter Weise. Die Racematspaltung der d,l-Form einer Verbindune der allgemeinen Formel I erfolgt durch fraktionierte Knstauisaüon .mcs w^-w—m...*... ~—~s ..„, einer optisch aktiven Säure, z. B. der d-Weinsaure, !-Weinsäure, d-Dibenzoylweinsäure l-Dibenzoylweinsäure d-Camphersulfonsäure, 1-Apfelsaure, 1-Mandelsäure' d-Ä-Bmmcampher-jr-sulfonsäure oder 1-Chinasäure' Die diastereomeren Salze werden gegebenenfalls in die freie Base oder mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure als geeignet erwiesen. Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen optisch aktiven Verbindungen wertvolle pharmokoloeische Eigenschaften auf, insbesondere die d-Verbindungen eine selektive blockierende Wirkung auf die /3,-Rezeptoren und die 1-Verbindungen eine bevorzugte mimetische Wirkung auf die ^-Rezeptoren. Beispielsweise wurden die Substanzen
A = d-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlond,
B = i_i_(4-Amiuo-3,5-dichlor-phenyl-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid,
c = cj.i-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
und
D = l-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropyI-
amino-äthanol-hydrochlorid
auf ihre Wirkungen auf die /3,- und ^-Rezeptoren untersucht:
Als Ausdruck der ^-stimulierenden Wirkung wurde die an narkotisierten Katzen nach intravenöser Zufuhr der Prüfungssubstanz beobachtete Zunahme der
Herzfrequenz gewertet. Die ED+25, d.h. die eine Frequenzzunahme um 25% bewirkende i. v.-Dosis des typischen /J-Mirnetikums Isoproterenol beträgt unter diesen Versuchsbedingungen 0,4y/kg. Die /^-blockierende Wirkung wurde als Antagonis-
mus gegenüber der durch die intravenöse Standarddosis von l,Oy/kg Isoproterenol sn narkotisierten Katzen ausgelösten Tachykardie geprüft. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung der durch Isoproterenol
bedingten Herzfrequenzzunahme wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt.
Die ^-stimulierende Wirkung wurde als broncholytische Wirkung in der Versuchsanordnung nach K ο η ζ e 11 und R ö s s 1 e r an narkotisierten Meer-
schweinchen geprüft. Aus der mit den verschiedenen intravenösen Dosen erzielten gemittelten prozentualen Abschwächung des durch 20y/kg Acetylcholin i. v. ausgelösten Broncospasmus wurde durch graphische Extrapolation eine ED50 bestimmt.
Die ^-blockierende Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber der broncholytischen Wirkung geprüft, die mit 5y/kg Isoproterenol i. v. in der Versuchsanordnung nach K ο η ζ e 11 und R ö s s 1 e r an narkotisierten M<;erschweinchen beobachtet wird,
wenn bei diesen der Bronchospasmus mit einer Standardmenge von 20y/kg Acetylcholin i. v. ausgelöst wird. .·.,· Die akute Toxizität wurde an Mausen beiderlei
(D
Geschlechtes mit einem mittleren Gewicht von 20 g
ch >- v.-Api>ükation bestimmt. Pro Dosis wurden
mindestens 10 Tiere eingesetzt. Aus dem Prozentsatz
Ar Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 7 Tagen verstarben, wurde nach L i t c h f i e 1 d und WiI co xo η die LD50 berechnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Substanz Wirkung am j 3,-Rezeptor Wirkung am /?2-R.ezeptor Blockade
EDM
y/kg i. v.		 LD10
Stimulation
ED„
r/kg i· v. 		Blockade
DE60
y/kg i. v.		 Stimulation
ED10
■//kg i. v. 		>5000 i.v.
A >400 54 >5000 50,0
B >100 5,9 >2000 23,8
C >100 23 185 55,0
D < 6,0 4,3 28,4
Zusammenfassend sei hier festgestellt, daß bekannte Ä-Blocker nicht zwischen den verschiedenen Typen der Ä-Rezeptoren differenzieren, sondern eine allgemeine Blockade der ^-Rezeptoren bewirken. Die bekannten «-Blocker können daher, wegen ihrer nicht selektiven Wirkung auf die Öx-Rezeptoren, nicht nur bei Astmatitern McN ei Il in Lancet II, 1101 [1964], Zaid und B e a 11 in New England J. Med. 275, 580 [1966] und Meier et al. in Dtsch, med. Wschr. 91, 145 [1966]), sondern sogar bei lungengesunden Versuchspersonen (McN ei 11 und Ingram in Am. J. Cardiol. 18, 473 [1966]) über die Blockade der ^-Rezeptoren eine Zunahme des Atemwiderstandes hervorrufen. Ihre therapeutische Anwendbarkeit wird dadurch erheblich eingeschränkt.
Die neuen d-(+)-Verbindungen der allgemeinen Formel I unterschieden sich somit von den bekannten ß-Blockern grundsätzlich durch eine selektiv blockierende Wirkung auf die ^-Rezeptoren. Durch den Wegfall des Risikos der Auslösung eines Astmaanfalles als Nebenwirkung weisen sie somit erhebliche Vorteile bei ihrer therapeutischen Anwendung gegenüber bekannten /3-Blockern auf. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung
näher erläutern: «
Beispiel 1
etwas Äther, neutralisiert mit absoluter äthanolischer Salzsäure und bringt das d-l-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl^-tert.-butylamino-äthanol-hydrochloriddurch weiteren Zusatz von Äther zur Kristallisation.
Schmelzpunkt: 197,5 bis 1980C (Zers.); [«h« + 126° (c =-2,15 in Wasser).
35
d-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
128,5 g (0,464 Mol) d,l-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol und 88 g (0,234 Mol) 1-Dibenzoyl-Weinsäurehydrat werden in 2 1 Äthanol zum Sieden erhitzt. Nach kurzer Auflösung beginnt sich ein Niederschlag abzuscheiden, der nach mehrstündigem Stehen abgesaugt wird. Die Substanz wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei man das reine d-[l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol)]-l-dibenzoyl-tartrat vom Schmelzpunkt 201,5 bis 2020C (Zers.) erhält. MIm -192° (c = 2,42 in Dimethylformamid). Das Salz wird in Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 2n-Ammoniak alkalisch gestellt und das d-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylaminoäthanol durch Zusatz von Wasser zur Kristallisation gebracht.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,50C; [«]& +244° (c = 2,28 in Chloroform).
Die Base löst man in wenig absolutem Äthanol und
Beispiel 2
l-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Die Mutterlaugen der d-[l-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol]-l-dibenzoyl-tartrai-Fttilung und der ersten Umkristallisation werden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und durch Zugabe von Ammoniak die Base ausgefällt. 103 g (0,372 Mol) l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol (1-Form angereichert) werden in 0,3 1 siedendem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 75 g (0,209 Mol) d-Dibenzoyl-Weinsäure in 0,7 1 Äthanol versetzt. Der ausfallende Niederschlag wird nach mehrstündigem Stehen abgesaugt und einmal aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man das l-[l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-teri.-butylaminoäthanol)]-d-dibenzoyl-tartrat in reiner Form.
Schmelzpunkt: 207 bis 2O8°C (Zers.); Mi14 +194° (c = 3,19 in Dimethylformamid).
Das Salz löst man in Dimethylformamid, stellt mit 2n-Ammoniak alkalisch und versetzt zur Kristallisation des l-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanols mit Wasser.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C; [«]'& -243° (c = 2,65 in Chloroform).
Zur Herstellung des Hydrochloride wird die Base in wenig absolutem Äthanol gelöst, mit absoluter äthanolischer Salzsäure neutralisiert und durch Zusatz vonÄtherdasl-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht.
Schmelzpunkt: 187 bis 188°C (Zers.): [a]|l, -126° (c = 2,72 in Wasser).
Beispiel 3
l-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylarnino-äthanal-hydrochiorid
105,4 g (0,40 Mol) d,l-l-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-isopropyl-amino-äthanol werden in 0,51
Aceton gelöst und mit einer Lösung von 79 g (0,21 Mo!) 1-Dibenzoyl-Weinsäure-hydrat in 0,31 Aceton versetzt. Nach längerem Stehen wird das ausgefallene Produkt abgesaugt und viermal aus Methanol-Äther (1:1) umkristallisiert. Das !-[!-(+-AminoO.S-dichlorphenyl)-2-isopropylamino-äthanol]-l-dibenzoyl-tartrat [Schmelzpunkt: 179 bis 180,50C(Zers.); [«]& -254,8° (c = 2,022 in Dimethylformamid)] wird in ?.n-Ammoniak aufgenommen, die Base mit Chloroform extrahiert und die organische Phase zur Trockene eingeengt.
Das 1-1 -(4-AminO"3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol [Schmelzpunkt: 140 bis 142,5°C; Maw —196,8° (c = 2,040 in Chloroform)] löst man in absolutem Äthanol, neutralisiert mit absoluter äthanolischer Salzsäure und versetzt zur Kristallisation des l-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-bydrochlorius mit Äther.
Schmelzpunkt: 151 bis 152°C (Zers.); [«]& -135,5° (c = 2,010 in Wasser).
Beispiel 4
d-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorid
Die Mutterlaugen der l-[l-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-isopropylamino-äthanol]-l-dibenzoyl-tartrat-Fällung und der ersten UmkristalHsation werden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt und durch Zugabe von Ammoniak die Base ausgefällt.
66 g (0,25 Mol) l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol (d-Form angereichert) werden in 0,31 Aceton gelöst und mit einer Lösung von 72 g (0,20 Mol) d-Dibenzoyl-Weinsäure in 0,3 1 Aceton versetzt und zur Kristallisation über Nacht stehengelassen. Nach dreimaliger UmkristalHsation aus Methanol—Äther (1:1) bzw. Methanol wird das d-[l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-isopropylaminoäthanol]-d-dibenzoyl-tartrat [Schmelzpunkt: 188 bis 189°C (Zers.); [«]& +255,0° (c = 1,996 in Dimethylformamid)] analog Beispiel 3 in die Base übergeführt [Schmelzpunkt: 138 bis 140°C; [α]3β4 +186,0° (c = 2,167 in Chloroform)].
Die Base wird in wenig absolutem Äthanol gelöst, mit Pibsoluter äthanolischer Salzsäure neutralisiert und zur Kristallisation des d-l-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-isopropylamino-äthanol-hydrochlorids mit Äther versetzt.
Schmelzpunkt: 176bis 179°C(Zers.); [«]& +134,3° (c = 2,018 in Wasser).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 10 bis 100 γ, vorzugsweise jedoch 25 bis 50y.
Beispiel A
Tabletten mit 50 d-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstäiiz
Milchzucker
Kartoffelstärke
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat .
0,05 mg
82,45 mg
33,00 mg
4,00 mg
0,05 mg Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz und PVP werden in Äthanol gelöst. Die Mischung von Milchzucker und kartoffel-
äiärke wird mit der Wirkstoff-/Granulierlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Feuchtsiebung erfolgt mit 1,5 mm Maschenweite. Anschließend wird bei 50° C getrocknet und die Trockensiebung mit 1,0 mm Maschenweite vorgenommen. Das so erhaltene Gra-
o nulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 120 mg,
Stempel: 7 mm, flach.
Beispiel B
Dragees mit 25 d-l-(4-Amino-3,5-dichlor-pheny])-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung:
Drageekern enthält:
Wirksubstanz 0,025 mg
Milchzucker 82,475 mg
Kartoffelstärke 33,000 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,000 mg
Magnesiumstearat 0,500 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren:
Dragoekeme analog Tabletten Beispiel A. Kerngewicht: 120 mg,
Stempel: 7 mm, gewölbt.
Die Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragoegewicht: 200,0 mg
Beispiel C·
Gelatine-Steckkapseln mit 25 d-l-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 0,025 mg
Milchzucker 59,975 mg
Maisstärke 60,000 mg
120,000 mg
Herstellungsverfahren:
120,00 mg Die Wirksubstanz wird mit Milchzucker und Maisstärke intensiv gemischt und in Gelatine-Steckkapseln geeigneter Größe abgefüllt.
Kapseifüllung: 120,0 mg
° 8
B e i s ρ i e 1 D Herstellungsverfahren:
\mpullen mit 20 d-l-(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)- In die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte
2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid Zäpfchenmasse wird die feinpulverisierte Wirksub-
Zusammensetzung: 5 stanz mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators eingerührt und die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte 1 Ampulle enthalt: Formen ausgegossen.
Wirksubstanz 0,02 mg Zäpfchengewicht: 1,7 g.
Zitronensäure 2,5 mg
Natriumhydrogenphosphat 7,5 mg ίο B e i s ρ i e 1 F
Kochsalz 4,6 mg
Arnpullenwasser ad 2,0 ml Sirup mit 25 d-1 -(4-Amino-3,5-dichlor-phenyl)-i;ert.-
butylamino-äthanol-hydrochlorid pro 5 ml Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz, Puffersubstanzen und Kochsalz 15 Zusammensetzung:
werden in Ampullenwasser gelöst und anschließend 100 ml Sirup enthalten:
keimfrei filtriert. Wirksubstanz 0,0005 g;
Abfüllung: in braune Ampullen zu 2 ml unter Benzoesäure 01g
Schutzbegasung (N2). Weinsäure l'o g
Sterilisation: 20 Minuten bei 120° C. 20 Zucker ".'.".".'.'.'.'.'.'.'.'.'.'.'. 50,0 g
Beispiel E Apfelsinen-Aroma 1,0 g
ο ■ · cn j 1 /Λ a · -> * j· ui L. η Lebensmittelrot 0,05 g
SuppositorienmitSOd-l-^Amino-S^-dichlor-phenyl)- Dest Wasser ad 100,0 ml
2-tert.-butylamino-äthanol-hydrochlorid
Zusammensetzung: *5 Herstellungsverfahren:
1 Zäpfchen enthält: Etwa 60 g dest. Wasser werden auf 80°C erwärmt
und darin nacheinander Benzoesäure, Weinsäure,
Wirksubstanz 0,05 mg dje WirksubstanZi der Farbstoff und Zucker gelöst
Suppositorienrnasse 3o Nach Abkühiung auf Raumtemperatur wird das
(z. B. Witepsol W 45) 1699,95 mg Aroma zugegeben und auf das gegebene Volumer,
1700,00 mg aufgefüllt. Der Sirup wird filtriert.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    d* und
    2-alkylamino-äthanole der allgemeinen Formel OH
    H,N
    CH-CH1-N
DE19722212600 1972-03-16 1972-03-16 d- und l-1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-alkylamino-äthanole und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2212600C3 (de)

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