FI56523C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol Download PDF

Info

Publication number
FI56523C
FI56523C FI789/73A FI78973A FI56523C FI 56523 C FI56523 C FI 56523C FI 789/73 A FI789/73 A FI 789/73A FI 78973 A FI78973 A FI 78973A FI 56523 C FI56523 C FI 56523C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
ethanol
phenyl
dichloro
hydrochloride
Prior art date
Application number
FI789/73A
Other languages
English (en)
Other versions
FI56523B (fi
Inventor
Johannes Keck
Guenther Engelhardt
Klaus-Reinhold Noll
Gerd Krueger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19722212600 external-priority patent/DE2212600C3/de
Priority claimed from DE19732300614 external-priority patent/DE2300614A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Application granted granted Critical
Publication of FI56523B publication Critical patent/FI56523B/fi
Publication of FI56523C publication Critical patent/FI56523C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

E3CT ΓβΙ ^KUULUTUSJULKA.SU - LBJ ( ) UTLÄGGNI NGSSKRIFT bob23 (45) C Patentti sy3r..:t-tiy 11 CC 1930 (51) Kv.lk.'/lnt.'ci.1* “ δ" *0^1Ö " 91 /40 SUOMI—FINLAND (21) P*tenttlhak*nnu» — Patentaniöknlng 789/73 (22) Hakemlspilvl —·Aniöknlngadag 15.03.73 (23) Alkuplivl —Glltighetsdag Q2 yg (41) Tullut julkiseksi — Bllvlt offentllg 2_y Q9 73
Patentti, ja rekisterihallitus (44) Nlhtävikalpanon ja kuul.Julk.laun pvm—
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publleerad 31.10.79 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prlorltet .03.72 08.01.73 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2212600.7, P 23006lk.6 (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, D-7950 Biberach/
Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Johannes Keck, Biberach/Riss , Giinther Engelhardt, Biberach/Riss ,
Klaus-Reinhold Noll, Warthausen-Oberhofen, Gerd Kruger, Biberach/Riss,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (Jk) Leitzinger Oy (5^) Menetelmä farmakologisesti arvokkaan d-(4-amino-3-halogeeni)-2-alkyyli-amino-etanolin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farma-kologiskt värdefull d-(U-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol
Amerikkalaisessa patentissa 3 536 712 kuvataan muunmuassa yleiskaavan I
. ^ ?" CH2 — N (I)
Hai mukaisten yhdisteiden raseemisia seoksia ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa sekä menetelmää niiden valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti kuitenkin bronkkolyyttinen vaikutus .
Edellä olevassa yleiskaavassa I Hai on kloori- tai bromiatomi, R^ on vety-, kloori- tai bromiatomi ja R on suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 2-5 hiili-atomia, tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia.
Nyttemmin on yllättäen todettu, että edellä olevan yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisilla antipodeilla on selektiivi- 2 56523 nen vaikutus adrenergisiin β-reseptoreihin.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yleiskaavan I mukaisen yhdisteen raseemisesta seoksesta erotetaan d-yhdiste, joka haluttaessa muunnetaan fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla.
Edellä olevan yleiskaavan I mukaisen yhdisteen d, 1-muotojen rasemaattilohkaisu tapahtuu parhaiten fraktiokiteyttämällä sen diasteromeerisen suolan seos optisesti aktiivisella hapolla, esimerkiksi d-viinihapolla, d-dibentsoyyliviini hapolla, d-kamferisulfonihapolla tai d-a-bromikamferi-π-sulfonihapolla tai myös kromato-graafisesti, esimerkiksi asetyyliselluloosan a. Rasemaatin lohkaiseminen voidaan suorittaa edelleen diastomeeristen yhdisteiden kautta kiteyttämällä tai erottamalla ne kromatografisesti.
Yleiskaavan 1 mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla. Happoina ovat osoittautuneet sopiviksi esimerkiksi suolahppo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo ja maleiinihappo.
Kuten jo edellä on mainittu, on yleiskaavn I mukaisilla uusilla yhdisteillä arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti yleiskaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat selektiivisesti estävällä tavalla -reseptoreihin.
Esimerkiksi tutkittiin yhdisteiden 56523 3 A = d-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi, B = l-l-(1f-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridi ja C = d-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi vaikutus β-reseptoreihin:
Bj^-estovaikutus tutkittiin narkotisoiduilla kissoilla vastakkai s vaikutuksena takykardiaa*, joka oli laukaistu Ι,Πγ /kg i.v. suuruisella vakio-annoksella N-isopropyyli-noradrenaliinisulfaattia. EDgg- arvo määritettiin graafisesti ekstrapoloimalla siitä, kuinka paljon N-isopropyyli-noradrenaliinisulfaatin aiheuttama sydämen lyöntitaajuuden lisäys pienenee keskimäärin prosenttuaalisesti eri annoksilla ( ks. taulukko I, II) β^-mimeettinen vaikutus tutkittiin Konzett-Rösslerin mukaisella koejärjestelyllä vastakkaisvaikutuksena, senjälkeen kun yhdisteitä oli annettu laskimon sisäisesti, jolloin narkotisoitujen marsujen keuhkoputken kouristusten laukaisemiseen käytettiin 20 γ / kg i.v. asetyylikolii-nia. ED50-arvo määritettiin graafisesti ekstrapoloimalla eri annoksilla saaduista prosenttuaalisista kouristusten pienenemisestä (ks. taulukko I).
Βλ- .estovaikutus tutkittiin vastakkaisvaikutuksena bronkkolyyttiseen vaikutukseen, joka havaitaan annettaessa 5 γ / kg i.v. N-isopropyyli-nor-adrenaliinisulfaattia Konzett-Rösslerin koejärjestelyssä narkotisoiduilla marsuilla, kun nämä keuhkoputken kouristukset laukaistaan vakiomäärällä 20 γ / kg i.v. asetyylikoliiniaiks. taulukko II).
Yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin 10 hiirtä käsittävillä ryhmillä. Litchfieldin ja Wilcoxonin menetelmän mukaisesti laskettiin LD^q- arvo annoksesta, jossa laskimon sisäisesti yhdisteitä annettaessa 50 % elimistä kuoli 7 päivän sisällä.
Seuraavassa taulukossa on annettu saadut arvot: 56523
Taulukko I
Aine estävä vaikutus mimeettinen vaikutus LD,0 ^-reseptoreihin 32-reseptoreihin mg/ kg i.v.
n ED50 γ/kg i.v, n ED5Q γ/kg i.v.
A 5 10,5 3 >5 000 49,5 B 5 28 42,5
Taulukko II
aine estävä vaikutus estävä vaikutus ^-reseptoreihin ^-reseptoreihin LD5Q mg/kg i>v> n ED,.q γ/kg i.v. n annos ehkäi- γ/kg i.v. syt % C 10 54 3 500 0 50,0 3 5 000 0
Yhteenvetona todettakoon tässä yhteydessä, että tunnetut β-estoaineet eivät tee eroa β-reseptoreiden eri tyyppien välillä, vaan vaikuttavat yleisesti estävästi β-reseptoreihin. Koska tunnetut β-estoaineet eivät vaikuta selektiivisesti β^-reseptoreihin, ne voivat aiheuttaa hengitys-vastuksen lisääntymistä ei vain astmaatikoilla ( Mc Neill, Lancet II, 1101 (1964), Zaid a. Beall New England J. Med. 275., 580 (1966) ja Meier at ai. Dtsch. Med. Wschr. 9^, 145 (1966)) vaan myös keuhkoiltaan terveilläkin koehenkilöillä ( Mc Neill a. Ingram, Am. J. Cardiol. 18., 473 (1966)) 62-reseptoreiden estämisestä johtuen. Niiden terapeuttinen käyttökelpoisuus rajoittuu siten huomattavasti.
Uudet yleiskaavan I mukaiset d-yhdisteet eroavat siten tunnetuista β-estoaineista periaatteessa estämälä selektiivisesti 3-reseptoreita. Koska jää vaara pois siitä, että laukaistaisiin sivuvaikutuksena astmakohtaus, näiden terapeuttisella käytöllä on huomattavia etuja verrattuna 5 S6S23 tunnettuihin (S-estoaineisiin.
Uudet yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti työstää yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmistemuodoiksi. Yksittäisannos on tällöin ΙΟ-ΙΟΟγ, parhaiten kuitenkin 20-50γ.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Seuraavissa esimerkeissä 1-22 osittain eroavat vastaavien d- ja 1-yh-disteiden sulamispisteet johtuvat polymorfiasta.
Esimerkki 1 d-1-(4-amino-3.5-dikloori-fenvvli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hvd-rokloridi 177 g (0,678 moolia) d,l-l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopro-pyyliamino-etanolia ja 122 g (0,340 moolia) d-dibentsoyyli-viinihappoa liuotetaan 2 litraan kuumaa absoluuttista etanolia, suodatetaan ja kiteyttämistä varten annetaan seistä huoneenlämpötilassa 1 päivä. Saatu tuote kiteytetään 6 kertaa uudelleen metanoli-eetteristä, jolloin saadaan puhdas d-/l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopropyyliami-no-etanoli/-d-dibentsoyylitartraatti, jonka sulamispiste on 164,5-167°C (hajoaa).
/ct/^g^ + 211,7° (c = 2,082 , dimetyyliformamidi)
Suola liuotetaan etanoliin ja väkevään ammoniakkiin jäähdyttämällä jäissä ja emäs kiteytetään vettä lisäämällä.
Sp.: 138-142,5°C.
/a/ 3gJ + 158,6° ( c = 2,050, kloroformi)
Emäs liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, neutralisoidaan absoluuttisella etanolipitoisella suolahapolla ja saatetaan d-l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hydrokloridin kiteytyminen loppuun lisäämällä eetteriä.
Sp.: 180,5 - 181,5°C (hajoaa) /a/ 20 + 103,2° ( c = 2,016, vesi).
364
Esimerkki 2 6 S6S23 1-1-(4-amino-3«5-dikloori-fenvvli)-2-syklopropyyliamino-etanoli-hyd-rokloridi d-/1-(H-amino-3,5-dikloori-fenyyli>5-syklopropyyliamino-etanoli/-d-dibentsoyyli-tartraatti-sakan ja ensimmäisen uudelleen kiteytyksen emäliuokset yhdistetään, haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja emäs saos-tetaan lisäämällä väkevää ammoniakkia ja vettä. 100 g ( 0,383 moolia) l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanolia (1-muo-to rikastunut) liuotetaan 1,7 litraan absoluuttista etanolia ja lisätään liuos, jossa on 75,3 g ( 0,20 moolia) 1-dibentsoyyli-viinihappo-hydraattia 0,3 litrassa absoluuttista etanolia. Annetaan seistä useita päivä kiteyttämistä varten huoneenlämpötilassa. Saatu tuote kiteytetään uudelleen vielä 5 kertaa metanoli-eetteristä. Tällöin saadaan 1-/1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopropyyliamino-etanoli/-l-dibentso-yyli-tartraatti puhtaassa muodossa.
Sp.: 175-176,5°C (hajoaa) /a/ 2g^ “ 211,8° ( c = 2,067, dimetyyliformamidi).
Suola liuotetaan metanoliin ja väkevään ammoniakkiin lämmittämällä ja emäs saostetaan lisäämällä vettä.
Sp.: 138-142°C
/a/ 3g° - 153,4° ( c = 2,040, kloroformi).
Emäs liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, neutralisoidaan etanolipitoi-sella suolahapolla ja l-l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopropyy-liamino-etanoli-hydrokloridi saostetaan lisäämällä eetteriä.
Sp.: .84,5 - 185,5°C ( hajoaa) /a/ 3g° - 102,6° ( c = 2,114, vesi).
Esimerkki 3 1-1-(4-amino-3 «5-dikloori-fenvvli)-2-isopropyyliamino-etanoli Hydrokloridin Sp.: 151-152°C ( hajoaa ) /a/ 3g° - 135,5° ( c = 2,010, vesi) 7 56523
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti d,l-*l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyy-li)-2-isopropyyliamino-etanolista farktiokiteyttämällä 1-dibentsoyyli-tartraatti.
Esimerkki H
d-l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 176-179°C (hajoaa) /a/3gj + 134,3° ( c = 2,018, vesi)
Valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti d,l-l-(4-amino-3,5-dikloori-fe-nyyli)-2-isopropyyliamino-etanolista fraktiokiteyitämällä d-dibentso-yylitartraatti.
Esimerkki 5 d—1—(4-amino-3.5-dibromi-fenyyli)-2-tert.-butvvliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 182-185°C (hajoaa).
/a/3gj + 106,2° ( c _ 2,004, vesi)
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti d,1-1-(4-amino-3,5-dibromi-fenyy-li)-2-tert.-butyyliamino-etanolista fraktiokiteyttämällä 1-dibentsoyy-litartraatti.
Esimerkki 6 1-1-(4-amino-3.5-dibromi-f enyyli)-2-tert.-bctyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 170-173°C (hajoaa) /a/3gj - 106,7° ( c = 2,010, vesi)
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolista fraktiokiteyttämällä esimerkin 2 mukaisesti d-dibentsoyyli-tartraatti *
Esimerkki 7 d-1-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-2-tert.-pentvvliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 188-189,5°C ( hajoaa ).
/a/3gj + 103,4° ( c = 2,030, vesi) 8 56523
Valmistetaan d, 1-1- ( 4-amino-3,5-dibjP omi- f enyyli )-2-tert.-pentyyliami-no-etanolista esimerkin 1 mukaisesti fraktiokiteyttämällä 1-dibentso-yylitartraatti·
Esimerkki 8 1-1-(4-amino-3«5-dibromi-fenyyli)-2-tert.-pentwliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 193,5-194°C (hajoaa) /a/ - 104,8° ( c = 2,026, vesi)
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3,5-dibromi-fenyyli)-2-tert.-pentyyliami-no-etanolista fraktbkiteyttämällä d-dibentsoyylitartraatti esimerkin 2 mukaisesti.
Esimerkki 9 1-2-(etvvliamino-1-(4-amino-3«5-dikloori-fenyyli)-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 174-176°C ( hajoaa ).
/a/364 ’ 139>8° ( c = 2,040, vesi)
Valmistetaan d,l-2-etyyliamino-l-(-4-£unino-3,5-dikloori-fenyyli)-eta-nolista fraktiokiteyttämällä esimerkin 1 mukaisesti 1-dibentsoyyli-tartraatti.
Esimerkki 10 d-2-etw liamino-l- (4-amino-3.5-dikloori-f enyyli )-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 17H-177°C ( hajoaa ) /Ct/364 + 139»2° ( c = 2,018, vesi)
Valmistetaan d,l-2-etyyliamino-l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli^etanolista fraktiokiteyttämällä esimerkin 2 mukaisesti d-dibentsoyyli-tartraatti.
Esimerkki 11 1-1-(4-amino-3«5-dikloori-fenvvli)-2-butvvliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 175-177°C:, /®/364 “ 106»3° ( c s 2,004, vesi) 9 56523
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-butyyliamino-eta-nolista fraktiokiteyttämällä 1-dibentsoyylitartraatti esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 12 d—1—(H-amino-3,5-dikloori-f enyyli )-2-butwliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 174-176°C.
/a/ + 105,7° ( c = 2,008, vesi).
Valmistetaan d,l—l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-butyyliamino-eta-nolista fraktiokiteyttämällä d-dibentsoyylitartraatti esimerkin 2 mukaisesti .
Esimerkki 13 d-l-(4-amino-3-bromi-5-kloori-fenyyli)-2-isopropyyliamino-etanoli
Sulamispiste:126-128°C
/α/4^β + 35>2° ^ c = 2»°> ^etanoli)
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3-bromi-5-kloori-fenyyli)-2-isopropyyli-amino-etanolista fraktiokiteyttämällä d-dibentsoyylitartraatti esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 14
1-1-(4-amino-3-bromi-5-kloori-fenyvli)-2-isopropyyliamino-etanoli Sulamispiste: 12 7°C
/a/436 - 36,9° ( c = 2,0, metanoli)
Valistetaan d,1-1-(4-amino-3-bromi-5-kloori-fenyyli)-2-isopropyyliami-no-etanolista fraktiokiteyttämällä 1-dibentsoyylitartraatti esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 15 d-l-(4-amino-3-bromi-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 150°C; /a/5gg + 15,1° ( c = 2,0, metanoli)
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3-bromi-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-eta-nolista fraktiokiteyttämällä 1-dibentsoyyli-tartraatti esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 16 10 56523 1-1-(4-amino-3-bromi-fenvvli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli
Sulamispiste: 148°C* /α/589 “ 14»2° * c = 2»°» »etanoli).
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3-bromi-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-eta-nolista fraktiokiteyttämällä d-dibentsoyylitartraatti esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 17 1-1-(4-amino-3«5-dikloori-fenvvli)-2-syklopentyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 131,5 - 133°C; /a/ 364 " 116»^° ( c = 2»088» vesi).
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopentyyliami-no-etanolista fraktiokiteyttämällä 1-dibentsoyylitartraatti esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 18 d-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenvvli.)-2-svklopentvyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste; 131,5 - 133°C; / . 2 0 ' '364 + 115,2° ( c = 1,996, vesi).
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklopentyyliami-no-etanolista fraktiokiteyttämällä d-dibentsoyyli-tartraatti esimerkin 2 mukaisesti.
Esimerkki 19 1-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 182-182,5°C;(hajoaa), /α/364 - 107*5° ( c = 2,054, vesi)
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanolista fraktiokiteyttämällä 1-dibentsoyylitartraatti esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki 20 11 56523 d-1-(4-amino-3 «5-dikloori-fenvvli)-2-syklob\Jtyyliamino-etanoli
Hydrokloridin sulamispiste: 183-183,5°C (hajoaa) /<*/ 364 + 108>4° ( c = 2,118, vesi).
Valmistetaan d,1-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-syklobutyyliamino-etanolista fraktiokiteyttämällä d-dibentsoyylitartraatti esimerkin 2 mukaisesti
Esimerkki 21 d-l-(4-amino-3 «5-dikloori-fenvvli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hvdro- kloridi 128,5 g ( 0,464 moolia) d,l-l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia ja 88 g ( 0,234 moolia) 1-dibentsoyyli-viinihap-pohydraattia 2 litrassa etanolia kuumennetaan kiehuvaksi. Nopeasti tapahtuneen liukenemisen jälkeen alkaa erottua sakka, joka erotetaan u-sean tunnin seisottamisen jälkeen. Aine kiteytetään kahdesti uudelleen metanolista, kolloin saadaan puhdas d-/l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)- 2-tert.-butyyliamino-etanoli)/-l-dibentsoyyli-tartraatti, jonka sulamispiste on 201,5-202°C (hajoaa).
^a^364 " 192° ( c = 2,42, dimetyyliformamidi).
Suola liuotetaan dimetyyliformamidiin, liuos säädetään alkaliseksi 2n ammoniakilla ja d-l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyli-amino-etanoli kiteytetään lisäämällä vettä.
Sulamispiste: 127-128,5°C; + 244° (c = 2,28, kloroformi)
Emäs liuotetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia ja pieneen määrään eetteriä, neutralisoidaan absoluuttisella etanolipitoisella suolahapolla ja kiteytetään d-l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-tert.-bu-tyyliamino-etanoli-hydroklori lisäämällä lisää eetteriä.
Sp.: 19 7,5-198°C (hajoaa); ( c = 2,15, vesi).
Esimerkki 22 1-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hyd-rokloridi 12 56523 d-/l-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli)/-dibentsoyyli-tartraatti-sakan ja ensimmäisen uudelleen kiteyttämisen emäliuoksen yhdistetääm, haihdutetaan pieneen tilavuuteen ja saoste-taan emäs lisäämällä ammoniakkia. 103 g ( 0,372 moolia) i-(4-amino- 3.5- dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanolia (1-muotorikastu-nut).liuotetaan 0,3 litraun kiehuvaa etanolia ja lisätään liuos, jossa 75 g ( 0,209 moolia) d-dibentsoyyli-viinihappoa 0,7 litrassa etanolia. Erottunut sakka erotetaan useampi tuntisen seisottamisen jälkeen ja kiteytetään uudelleen metanolista. Tällöin saadaan l-/i-(4-amino- 3.5- dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli)/-d-dibentsoyyli-tartraatti puhtaassa muodossa.
Sp.: 207-208°C (hajoaa); /^334 + 194° ( c = 3,19, dimetyyliformamidi).
Suola liuotetaan dimetyyliformamidiin, säädetään 2n ammoniakilla alka-liseksi ja 1-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-eta-nolin kiteyttämiseksi lisätään vettä.
Sp: 127-128,5°C; /«/35° - 243° ( c = 2,65, kloroformi)
Hydrokloridin valmistamiseksi emäs liuotetaan pieneen määrään absoluuttista etanolia, neutralisoidaan absoluuttisella etanolipitoisella suolahapolla j a 1-1-(4-amino-3,5-dikloori-fenyyli)-2-tert.-butyyliamino-etanoli-hydrokloridi kiteytetään lisäämällä eetteriä.
Sp.: 187-188°C (hajoaa); /«/33° - 126° ( c = 2,72, vesi).
FI789/73A 1972-03-16 1973-03-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol FI56523C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2212600 1972-03-16
DE19722212600 DE2212600C3 (de) 1972-03-16 d- und l-1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-alkylamino-äthanole und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2300614 1973-01-08
DE19732300614 DE2300614A1 (de) 1973-01-08 1973-01-08 Neue optisch aktive verbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI56523B FI56523B (fi) 1979-10-31
FI56523C true FI56523C (fi) 1980-02-11

Family

ID=25762898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI789/73A FI56523C (fi) 1972-03-16 1973-03-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JPS491528A (fi)
AT (1) AT322534B (fi)
AU (1) AU471457B2 (fi)
CH (1) CH584184A5 (fi)
DD (1) DD107260A5 (fi)
ES (1) ES412615A1 (fi)
FI (1) FI56523C (fi)
FR (1) FR2181828B1 (fi)
GB (1) GB1394542A (fi)
HU (1) HU165270B (fi)
IL (1) IL41784A0 (fi)
NL (1) NL176669C (fi)
NO (1) NO136094C (fi)
RO (1) RO62876A (fi)
SE (1) SE396597B (fi)
ZA (1) ZA731796B (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145363A (en) * 1975-02-05 1979-03-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Carbamoylamino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives
GB1523974A (en) * 1975-02-05 1978-09-06 Yamanouchi Pharma Co Ltd 4-substituted amino- -aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US4063025A (en) 1975-02-05 1977-12-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Substituted amino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives
JPS6191160A (ja) * 1984-10-09 1986-05-09 Nisshin Flour Milling Co Ltd Ｌ−カルニチンの製造法
US5059422A (en) * 1985-07-29 1991-10-22 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US5169633A (en) * 1985-07-29 1992-12-08 American Cyanamid Company Continuous release phenylethanolamine derivative compositions
US5530029A (en) * 1987-09-15 1996-06-25 The Rowett Research Institute Therapeutic applications of clenbuterol
US5541188A (en) * 1987-09-15 1996-07-30 The Rowett Research Institute Therapeutic applications of beta-adrenergic agonists
US6713651B1 (en) 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
ZA994264B (en) 1998-07-01 2000-01-25 Warner Lambert Co Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors.
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6593497B1 (en) 1999-06-02 2003-07-15 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US7232837B2 (en) 1999-06-29 2007-06-19 Mcneil-Ppc, Inc. Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors
OA11558A (en) * 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
DE10328316A1 (de) 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
EP1754474A1 (en) * 2005-02-02 2007-02-21 Eucro European Contract Research GmbH & Co. KG Use of S-Clenbuterol
DE102005052588A1 (de) 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
TWI448447B (zh) 2006-07-24 2014-08-11 Gruenenthal Chemie 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
US8716349B2 (en) 2010-03-30 2014-05-06 Algynomics Inc. Compositions and methods for the treatment of somatosensory disorders
US8716350B2 (en) 2010-03-30 2014-05-06 Algynomics Inc. Compositions and methods for the treatment of somatosensory disorders

Also Published As

Publication number Publication date
NL176669B (nl) 1984-12-17
GB1394542A (en) 1975-05-21
NO136094C (no) 1977-07-20
AT322534B (de) 1975-05-26
SU446963A3 (ru) 1974-10-15
JPS491528A (fi) 1974-01-08
NL176669C (nl) 1985-05-17
AU5334573A (en) 1974-09-19
FR2181828B1 (fi) 1976-08-13
RO62876A (fr) 1977-10-15
ES412615A1 (es) 1976-01-01
DD107260A5 (fi) 1974-07-20
HU165270B (fi) 1974-07-27
ZA731796B (en) 1974-11-27
IL41784A0 (en) 1973-05-31
CH584184A5 (fi) 1977-01-31
FR2181828A1 (fi) 1973-12-07
AU471457B2 (en) 1976-04-29
FI56523B (fi) 1979-10-31
SE396597B (sv) 1977-09-26
NO136094B (fi) 1977-04-12
NL7303612A (fi) 1973-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI56523C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol
FI63754B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan
KR930004845B1 (ko) 안티무스카린성 기관지 확장제
TW303362B (fi)
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
CS197317B2 (en) Method of producing new 4-acylaminophenyl-ethanol-amines
FI67543B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin
AT394552B (de) Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben
US4133881A (en) Azetidinyl acetonitrile and acetamide antiarrhythmia compositions and methods
EP0000220A1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2830884C2 (fi)
CA1161849A (en) Derivatives of indole active on the cardiovascular system
US4336268A (en) Cyclohexene derivative analgesics
US3637852A (en) 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof
US4528289A (en) Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use
FI91858B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja
DE2427943A1 (de) Neue benzimidazole
US4243681A (en) Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof
EP0000693B1 (de) Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
FI66353B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-amino-(laegre-alkyl)-3,4-difenyl-1h-pyrazoler
FI89595C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(tioalkylamino)etyl-1h-imidazolderivat
US3382260A (en) Novel sulfonamide compounds and processes
DD150897A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrazolo(1,5-c)chinazolinderivaten
DE2110568A1 (de) Neue N-Acyl-(piperazinoalkyl)-pyrazole