DE2427943A1 - Neue benzimidazole - Google Patents

Neue benzimidazole

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DE2427943A1 DE19742427943 DE2427943A DE2427943A1 DE 2427943 A1 DE2427943 A1 DE 2427943A1 DE 19742427943 DE19742427943 DE 19742427943 DE 2427943 A DE2427943 A DE 2427943A DE 2427943 A1 DE2427943 A1 DE 2427943A1
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

  • Neue Benzimidazole Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Benzimidazole der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder durch ein oder 2 Methoxygruppen substituierten Phenylrest, Ä und B Wasserstoffatome oder A zusammen mit B eine weitere Bindung, k2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R2 zusammen mit C eine weitere Bindung und R3 ein Chloratom, eine Morpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe oder, falls R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt R3 zusammen mit C ein Sauerstoffatom bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Verbindungen der obigen állgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche S§dreadditionssalæe mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirkungen.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und C zusammen ein Sauerstoffatom darstellen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A, B und R2 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III, R1 - COOH (III) in der R1 wie eingangs definiert ist, oder einem ihrer funktionellen Derivate.
  • Als funktionelle Derivate kommen: beispielsweise das Azid oder Nitril, die Ester wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Nitrophenylester, die Orthoester oder Amide wie das Methylamid, Dimethylamid, Morpholid, Anilid, N-Methylanilid oder Imidazolid, die Amidine, Imidsäureester oder Thiocarbonsäureester wie der Methylthio- oder Phenylthioester, die Säurehalogenide, Carbonsäureanhydride, Dithiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäureester und deren S-Alkyl-Derivate in Betracht.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Glycol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetralin oder vorzugsweise in einem überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formelill bei erhöhten Temperaturen, z.B.
  • bei Temperaturen zwischen 80 und 2000C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, einer Säure wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.-butylat, Natriumhydroxid oder Triäthylamin durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III monoacylierte Verbindung der allgemeinen Formel II, welche gegebenenfalls in der Reaktionsmischung durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, beispielsweise durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin bzw. Platindioxid,PalladiumlKohle oder Metallen, wie Eisen, Zinn, Zink oder Metallsalzen wie Eisen(II)-, Zinn+II)-, Chrom(II)-salzen, erhalten wird, isoliert wird und anschliessend gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, gegebenenfalls mittels eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, oder aber in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Glycol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol, durch Erhitzen, beispielsweise auf Temperaturen zwischen 80 und 2000C,cyclisiert wird.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen;der allgemeinen Formel I, in der R3 und C zusammen ein Sauerstoffatom darstellen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der A, ß und R1 wie eingangs defiiiiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, ff 2N - NH - R2 (V) in der R2 wie eingangs definiert ist.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig oder einem überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel V bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Eine gemäß den Verfahren a oder b erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C und R3 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, kann anschließend gewünschtenfalls, z. B. durch Erhitzen it dem entsprechenden Phosphoroxyhalogenid, Phosphorpentahalogenid oder Thionylchlorid auf temperaturen zwischen 80 und 150°C, in die entsprechende Halogenverbindung und eine so erhaltene Hdlogenverbindung kann anschließend, z.B. durch Erhitzen mit einem entsprechenden Amin auf Temperaturen zwischen 100 und 2500C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Glycol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, in die entsprechende Amino-Verbindung oder mittels Hydrolyse, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, in die entsprechende Hydroxyverbindung und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A und B Wasserstoffatome darstellen, kann, z.B. mit Erom in Eisessig oder mit Phosphorpentachlorid und anschließerde Hydrolyse in die entsprechende dehydrierte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, chwefelsäurc, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch-Säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).
  • Wie bereits eingangs erwähnt weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirkungen. Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: A = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydroculorid, B = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid, C = 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-t3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol, D = 2-Methyl-5(6)-(3-morpholino-6-pyridazinyl)-benzimidazol, E = 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-2X3,4,-5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid, F = 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol, G = 2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid und H = 5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
  • 1.) Bestimmung der Thrombozytenaggregation iiach Born iincl Gross (J. Fhysiol. 170, '97, (1964)): Die Thromb ozy tenaggregation wurde in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Sigma, St.Louis/USA, welches 1 mg Collagen-Fibr£llen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der kurve bei dem die größe Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.). Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem plasma gegeben.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
    Verbindung Hemmung in % nach Gabe von 10-4 Mol/l
    O.D.
    A 100 a
    B 100 %
    D 89 %
    F 100 %
    H 100 %
    2.) Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung: Die Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung erfolgte an mischrassigen Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht zwischen 19 und 26 kg, welche mit Chloralose/Urethan (54 + 270 mg/kg iv.) und Nembutal (10 mg/kg i.v.) narkotisiert wurden. Die Tiere wurden nach Tracheotomie mit einem Harvard-Respirator künstlich mit Raumluft beatmet. Der arterielle Blutdruck wurde in einer Arteria femoralis mit einem Statham-Druckaufnehmer P 23 Dc gemessen und auf einem Grass-Polygraphen registriert. Hierbei wurden die zu untersuchenden Substanzen in wässriger Lösung intravenös in eine Vena s@phena injiziert.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte aus 3 Versuchen: Substanz Dosis mg/kg Blutdrucksenkung i.v. mm Hg A 0,25 7/9 1,00 26/38 B 0,5 18/25 1,0 33/32 C 0,25 17/14 1,0 33/4 3.) Bestimmung der positiv inotropen Wirkung: Die Bestimmung der positiv inotropen Wirkung erfolgte als Wirkung auf die Kontraktilität isolierter, spontanschlagender Meerschweinchen-Vorhöfe. Hierzu wurden frisch entnommene Meerschweinchen-Herzvorhöfe in ein Organbad von 100 ml überführt, das mit Tyrode-Lösung von 30°C gefüllt war. Das Bad @ @rde mit Carbogen (95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid) durchperlt.
  • Die Spontankontraktionen wurden isometrisch über einen Grass-Force-Displacement-Transducer FT 03 C auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die Vordehnung der Vorhöfe betrug 1 g.
  • Nach einer Äquilibrierungszeit von 20 - 30 Minuten wurden die zu prüfenden Substanzen in einer Konzentration von 10-5 g/ml zugegeben.
  • Die nachstehende Tabelle enthält die gefundenen Mittelwerte aus mindestens 5 verschiedenen Vorhdfen: Substanz Kontraktilitätssteigerung in % A 30 B 20 C 12 E 15 G 13 1' 4.) Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an weißen Mäusen nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage): Substanz akute Toxizität D 250 mg/kg p.o. (0 von 5 Tieren gestorben) Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 25 bis 200 mg, vorzugsweise jedoch 50 bis 150 mg.
  • Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren tautomeren Formen 1 H bzw. 3 H vorliegen können, wurde der Substitionsort- am Benzimidazolkern mit 5(6) bezeichnet.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 6-(3-Nitro-4-acetylamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin 32,5 g 3-(3-Nitro-4-acetylamino-benzoyl)-propionsäure werden in eine Lösung von 32,5 g Hydrazinhydrat in 180 ml Eisessig eingetragen und dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Äther gewaschen.
  • Schmelzpunkt; 223 0C b) 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzi midazol-hydrochlorid Eine Mischung aus 25,5 g 6-(3-Nitro-4-acetylamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin, 600 ml Äthanol und 125 ml Eisessig wird in Gegenwart von 6,2 g Palladium/Kohle 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 5 at Wasserstoff behandelt. Es wird filtiert, das Festprodukt mit kochendem Wasser aufgenommen und nach Abfiltrieren des Katalysators abgekühlt. Das hierbei auskristallisierende Produkt wird abgesaugt, in 250 ml Eisessig aufgenommen und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Der Eisessig wird teilweise abdestilliert und das beim Abkühlen ausgefallene Festprodukt abgesaugt und nach dem Trocknen mit methanolischer Salzsäure aufgenommen. Nach Zusatz von Äther fällt das Hydrochlorid aus.
  • Schmelzpunkt: 3340C Beispiel 2 2-Methyl-5(6 )-(3-oxo-2 3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazolhydrochlorid Die nach Beispiel 1b erhaltene lösung von 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol wird auf 70°C abgekühlt und tropfenweise mit 21,8 g Brom versetzt. Es wird noch 4 Stunden bei 700C nachgerührt, das ausgefallene Hydrobromid nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung abgesaugt und mit konzentriertent wäßrigem Ammoniak in die freie Base überführt. Diese wird in nethanolischer Salzsäure gelöst und dann mit Äther das Hydrochlorid gefällt.
  • Schmelzpunkt: über 3500 C Ber.: C 54,98 H 4,22 N 21,38 C] 13,50 Gef.: 54,70 4,37 21,35 13,52 Beispiel 3 5(6)-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 6- (4-Amino- 3-nitro-phenyl ) -3-oxo-2 3 ii 5-tetrahydro-pyridazin i8,1 g 3-(4-Amino-3-nitro-benzoyl)-propionsäure werden wie in Beispiel la mit 18,1 g Hydrazinhydrat in 200 ml Eisessig umgesetzt.
  • Schmelzpunkt: über 330°C b) 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 4,68 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin werden in 500 ml Äthanol 4 Stunden bei 40°C in Gegenwart von 1 g Platindioxid mit Wasserstoff von 5 at reduziert.
  • Die Lösung wird abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit einem heißen Gemisch aus 4 Teilen Isopropanol und einem Teil Wasser gekocht und filtriert, wobei das Produkt beim Abkühlen aus dem Filtrat kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 226°C a) 5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol 2,04 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin werden in 15 ml Ameisensäure 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
  • Nach dem Abdestillieren der Ameisensäure wird der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 31000 Beispiel 4 2-n-Pentyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Analog Beispiel 3 aus 1,02 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin und 10 ml Capronsäure durch Kochen unter Rückfluß. Die freie Base wird in Essigester aufgenommen und mit äthefrischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, das durch Auskochen mit Aceton von Verunreinigungen befreitwird.
  • Schmelzpunkt: 298 - 300°C Beispiel 5 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol Analog Beispiel 3 aus 2,04 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin und 15 ml Trifluoressigsäure. Der nach dem Abdestillieren der Trifluoressigsäure verbleibende Rückstand wird mit Wasser aufgekocht und aus Methanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 27OOC Ber.: C 51,02 H 3,22 N 19,85 Gef.: 50,80 3,49 19,70 Beispiel 6 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 6-[3-Nitro-4-(2-fluor-bennzoylamino)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin In eine zum Sieden erhitzte Lösung von 15,8 g 2-Fluor-benzoylchlorid in 350 ml Chlorbenzol werden portionsweise 11,7 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin ! gegeben und anschließend noch 15 Stunden weitererhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abgesaugt und zur Reinigung mit Äthanol ausgekocht.
  • b) 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 7,12 g 6-[3-Nitro-4-(2-fluor-bennzoylamino)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin werden in 250 ml verdünnter äthanolischer Salzsäure bei 400C und 5 at Wasserstoff in Gegenwart von 3,5 g Palladium/Kohle reduziert. Nach Abfiltieren des Katalysators wird eingeengt der Rückstand mit Wasser digeriert und nach dem Trocknen mit methanolischer Salzsäure aufgenommen, woraus das Hydrochlorid mit Äther gefällt wird.
  • Schmelzpunkt: 2920C Beispiel 7 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-py nyl)-benzimidazol a) 6-[3-Nitro-4-(2,4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin Analog Beispiel 6a aus 13 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin und 22 g 2,4-Dimethoxy-benzoylchlorid.
  • b) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol Analog Beispiel 6b aus 6-[3-Nitro-4-(2,4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin. Zur Aufarbeitung wird filtriet, der Filterkuchen mit methanolischwäßriger Salzsäure ausgekocht, heiß filtriert und das nach dem Abkühlen ausgefallene Hydrochlorid mit Ammoniak in die freie Base übergeführt.
  • Schmelzpunkt: 2400 C Ber.: C 65>13 H 5,18 N 15,99 Gef.: 65,10 5,27 15,80 Beispiel 8 2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 2-Methyl-6-(3-Nitro-4-acetylamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin Analog Beispiel 1a aus 3-(3-Nitro-4-acetylamino-benzoyl)-propionsäure und Methylhydrazin.
  • Schmelzpunkt: 2350 C b) 2-Methyl-6-(3-amino-4-acetylamino-henyl)-3-oxo-2,3,405-tetrahydro-pyridazin 3,4 g 2-Methyl-6-(3-nitro-4-acetylamino-phenyl)-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin werden in einem Gemisch aus 250 ml Äthanol und 50 ml Eis essig bei 40°C und einem Wasserstoffdruck von 5 at mit 1,5 g Palladium/Kohle im Laufe von 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge eingeengt und der Rückstand mit Äther angerieben und abfiltriert.
  • c) 2-Methyl-5(6)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 1,25 g des rohen 2-Methyl-6-(3-amino-4-acetylamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazins werden in 60 ml Eisessig zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Adestillieren des Eisessig wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt.
  • Schmelzpunkt: 3050 C Beispiel 9 2-Methyl-5(6)-3-chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol 5 g 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden portionsweise in 250 ml siedendes Phosphoroxychlorid eingetragen und dann noch 2,5 Stunden weiter erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Phosphoroxychlorids und Zersetzen des Rückstandes mit Eiswasser, wird das unlösliche Hydrochlorid abgesaugt und durch Digerieren mit 100 ml konzentriertem Ammoniak in die freie Base übergeführt, welche aus Isopropanol/Äthanol = 10:1 umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt: 253-255 0C Beispiel 10 2-Methyl-5( 6)- (3-morpholino-6-pyridaziny.l)-benzimidazol 1,7 g 2-Methyl-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden mit 13,1 g Morpholin in einer Bombe 16 Stunden auf 190-2000C erhitzt. Das überschüssige Morpholin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser angerieben, abfiltriert, mit Wasser ausgekocht Mnd aus Cyclohexan/Isopropanol 2:1 umkristallisiert. Das Produkt enthält noch ein halbes Mol Kristallwasser und schmilzt bei 18-1510C.
  • Beispiel 11 2-Methyl-5(6)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-pyridazinyl)-benzimidazol Analog Beispiel 10 aus 2 Methyl-5(6)-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol und 1-Methyl-piperazin.
  • Schmelzpunkt: 145 - 1480C.
  • Beispiel 12 2-Methyl-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyi)-benzimidazol 1,32 g 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)- 1 benzimidazol-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 4,2 g Phosphorpentachlorid in 15 ml Phosphoroxychlorid verrührt und 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird abdestilliertl, der Rückstand mit Eiswasser behandelt, mit Ammoniak alkalisch gestellt, abgesaugt und über eine Kieselgelsäule (Eluationsmittel: Chloroform/Methanol 9:1) gereinigt.
  • Beispiel 13 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazolhydrochlorid 0,25 g 2-Methyl-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyl)-bengimidazol wurden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure im geschlossenen Rohr 3 Stunden auf 1200C erhitzt, dann ammoniakalisch gestellt und die ausgefallene Base wie in Beispiel 2 in das Hydrochlorid übergeführt.
  • Beispiel 14 2-Äthyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Analog Beispiel 3 aus 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin und Propionsäure. Die freie Base wird in methanolischer Salzsäure aufgenommen und mit Äther das Hydrochlorid gefällt.
  • Schmelzpunkt: 309°C Beispiel 15 5(6)-(3-Oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Analog Beispiel 2 aus 5(6)-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
  • Schmelzpunkt: über 3250C Ber.: C 53,40 H 3,64 N 22,50 C1 14,29 Gef.: 53,00 3,93 22,42 14,07 Beispiel 16 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benziimidazol Analog Beispiel 2 aus 2-TrifluormetElyl-5(6)-(3-ozo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol. Umkristallisiert aus Methanol.
  • Schmelzpunkt: 2980C Beispiel A Tabletten zu 100 mg 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Kollidon 25 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 175,0 mg Feuchtsiebung: 1,5 mm Trocknen: Umluftrockenschrank 500C Trockensieben: 1 mm Dem Granulat die restlichen Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
  • Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm Beispiel B Dragees zu 50 mg 2-Methyl-5(6)--(3-oxo-2,3%4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getr. 20,0 mg Lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,00 mg Wirkstoff und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
  • Feuchtsiebung: 1,O mm Trockensiebung: 1,0 mm Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
  • Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm Wölbungsradius: 5 mm Die fertigen Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im r!-agierkessel versehen.
  • Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Suppositorien zu 75 mg 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 75,0 mg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und Witepsol W 45) 1 625,0 mg 1 700,0 rng Herstellungsverfthren.
  • Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel D Ampullen zu 50 mg 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz: 50,0 mg Sorbit 250,0 mg Dest. Wasser ad 5,0 ml Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst, dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
  • Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Steriiisation: 20 Minuten bei 1200C Beispiel E .Tropfen mit 25 mg pro 5 ml 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,334,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid Wirksubstanz 5,0 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl 0,05 g Menthol 0,06 g Saccharin-Natrium 1,0 g Glycerin 10,0 g Äthanol 40,0 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die Benzoesäureester werden in Äthanol gelöst und anschließend das Anisol und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz, Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend klar filtriert.

Claims (14)

  1. Patentansprüche
    Neue Benzimidazole der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierten Phenylrest, A und B Wasserstoffatome oder A zusammen mit B eine weitere Bindung, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R2 zusammen mit C eine weitere Bindung und R3 ein Chloratom, eine Morpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe oder, falls R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 zusammen mit C ein Sauerstoffatom bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2. Neue Benzimidazole der obigen allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Dimethoxyphenyl- oder Fluorphenylgruppe, A und B Wasserstoffatome oder A zusammen mit B eine weitere Bindung R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R3 eine Morpholinogruppe oder R3 zusammen mit C ein Sauerstoffatom bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  3. 3. 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4. 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol und dessen Säureadditionssalze.
  5. 5. 2-Methyl-5( 6)-( 3-morpholino-6-pyridazinyl)-benzimidazol und dessen Säureadditionssalze.
  6. 6. 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol und dessen Säureadditionssalze.
  7. 7. 5-(6)-(3-Oxo-2,3,45-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol und dessen Säureadditonssalze.
  8. 8. Arzneimnttel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzimidazolen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder durch ein oder zwei Methoxygruppen substituierten Phenylrest, A und B Wasserstoffatome oder A zusammen mit B eine weitere Bindung, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R2 zusammen mit C eine weitere Bindung und R3 ein Chloratom, eine Morpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe oder, falls R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, R3 zusammen mit C ein Sauerstoffatom bedeuten, sowie von deren physiologisch verträgliichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und C zusammen einen Sauerstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der A, B und R2 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III, R1 - COOH (III) in der R1 wie eingangs definiert ist, oder mit einem ihrer funktionellen Derivate umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und C zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der A, B und R1 wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, H2N - NH - R2 (V) in der R2 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine gemäß den Verfahren a oder b erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C und R3 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, in die entsprechende Halogenverbindung und eine so erhaltene Halogenverbindung gewUnschtenfalls anschließend in die entsprechende Amino-oder Hydroxyverbindung umgewandelt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A und B Wuserstoffatonie darstellen, dehydriert wird,.und/oder in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 9a und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 2000C durchgeführt wird.
  12. 12.. Verwahren gemäß Anspruch 9a, 10 und 11, dadurch gekennzeichnetb daß die Umsetzung In Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird.
  13. 13 Verfahren gemäß Anspruch 9a und 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet) daß eine durch eine Carbonsäure der allgemeinen Formel III N-monoacylierte Verbindung der allgemeinen Formel II gegebenenfalls während der Umsetzung durch Reduktion der entsprechenden Nitro-Verbindung hergestellt wird.
  14. 14. Verfahren gemäß Anspruch 9b und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 150°C durchgeführt wird.
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