-
Neue Benzimidazole Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue
Benzimidazole der allgemeinen Formel I,
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder durch
ein oder 2 Methoxygruppen substituierten Phenylrest, Ä und B Wasserstoffatome oder
A zusammen mit B eine weitere Bindung, k2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder R2 zusammen mit C eine weitere Bindung
und R3 ein Chloratom, eine Morpholino- oder 4-Methyl-piperazinogruppe oder, falls
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
darstellt R3 zusammen mit C ein Sauerstoffatom bedeuten, deren physiologisch verträgliche
Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
-
Die Verbindungen der obigen állgemeinen Formel I und deren physiologisch
verträgliche S§dreadditionssalæe mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere blutdrucksenkende, antithrombotische
und cardiotonische Wirkungen.
-
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach
folgenden Verfahren herstellen: a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R3 und C zusammen ein Sauerstoffatom darstellen: Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der A, B und R2 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen
Formel III, R1 - COOH (III) in der R1 wie eingangs definiert ist, oder einem ihrer
funktionellen Derivate.
-
Als funktionelle Derivate kommen: beispielsweise das Azid oder Nitril,
die Ester wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Nitrophenylester, die Orthoester
oder Amide wie das Methylamid, Dimethylamid, Morpholid, Anilid, N-Methylanilid oder
Imidazolid, die Amidine, Imidsäureester oder Thiocarbonsäureester wie der Methylthio-
oder Phenylthioester, die Säurehalogenide, Carbonsäureanhydride,
Dithiocarbonsäure
oder Dithiocarbonsäureester und deren S-Alkyl-Derivate in Betracht.
-
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Chlorbenzol,
Glycol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetralin oder vorzugsweise in einem
überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formelill bei erhöhten Temperaturen,
z.B.
-
bei Temperaturen zwischen 80 und 2000C, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, einer Säure wie Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert.-butylat,
Natriumhydroxid oder Triäthylamin durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne
Lösungsmittel durchgeführt werden.
-
Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, daß
eine mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III monoacylierte Verbindung der
allgemeinen Formel II, welche gegebenenfalls in der Reaktionsmischung durch Reduktion
der entsprechenden Nitroverbindung, beispielsweise durch Reduktion mit Wasserstoff
in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel, Platin bzw. Platindioxid,PalladiumlKohle
oder Metallen, wie Eisen, Zinn, Zink oder Metallsalzen wie Eisen(II)-, Zinn+II)-,
Chrom(II)-salzen, erhalten wird, isoliert wird und anschliessend gegebenenfalls
in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure,
gegebenenfalls mittels eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, oder aber
in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Glycol, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol, durch Erhitzen, beispielsweise auf Temperaturen zwischen
80 und 2000C,cyclisiert wird.
-
b) Zur Herstellung von Verbindungen;der allgemeinen Formel I, in der
R3 und C zusammen ein Sauerstoffatom darstellen: Umsetzung einer Verbindung der
allgemeinen Formel IV,
in der A, ß und R1 wie eingangs defiiiiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel V, ff 2N - NH - R2 (V) in der R2 wie eingangs definiert ist.
-
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig
oder einem überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel V bei erhöhten
Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, durchgeführt. Die Umsetzung
kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
-
Eine gemäß den Verfahren a oder b erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel I, in der C und R3 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, kann anschließend
gewünschtenfalls, z. B. durch Erhitzen it dem entsprechenden Phosphoroxyhalogenid,
Phosphorpentahalogenid oder Thionylchlorid auf temperaturen zwischen 80 und 150°C,
in die entsprechende Halogenverbindung und eine so erhaltene Hdlogenverbindung kann
anschließend, z.B. durch Erhitzen mit einem entsprechenden Amin auf Temperaturen
zwischen 100 und 2500C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol,
Glycol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, in die entsprechende Amino-Verbindung
oder mittels Hydrolyse, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, in die entsprechende Hydroxyverbindung
und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der
A und B Wasserstoffatome darstellen, kann, z.B. mit Erom in Eisessig oder mit Phosphorpentachlorid
und anschließerde Hydrolyse in die entsprechende dehydrierte Verbindung der allgemeinen
Formel I übergeführt werden.
-
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls
in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
chwefelsäurc, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch-Säure, Zitronensäure,
Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
-
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II bis V erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).
-
Wie bereits eingangs erwähnt weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere blutdrucksenkende,
antithrombotische und cardiotonische Wirkungen. Beispielsweise wurden folgende Verbindungen
auf ihre biologischen Wirkungen untersucht: A = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydroculorid,
B = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid, C
= 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-t3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol,
D = 2-Methyl-5(6)-(3-morpholino-6-pyridazinyl)-benzimidazol, E = 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-2X3,4,-5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid,
F = 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol,
G
= 2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
und H = 5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
-
1.) Bestimmung der Thrombozytenaggregation iiach Born iincl Gross
(J. Fhysiol. 170, '97, (1964)): Die Thromb ozy tenaggregation wurde in plättchenreichem
Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. hierbei wurde der Verlauf der Abnahme
der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Sigma, St.Louis/USA,
welches 1 mg Collagen-Fibr£llen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert.
Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit
(Vmax) geschlossen. Der Punkt der kurve bei dem die größe Lichtdurchlässigkeit vorlag,
diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.). Zur maximalen Aggregationsauslösung
werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem plasma gegeben.
-
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Verbindung Hemmung in % nach Gabe von 10-4 Mol/l |
O.D. |
A 100 a |
B 100 % |
D 89 % |
F 100 % |
H 100 % |
2.) Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung: Die Bestimmung der blutdrucksenkenden
Wirkung erfolgte an mischrassigen Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht
zwischen 19 und 26 kg, welche mit Chloralose/Urethan
(54 + 270 mg/kg
iv.) und Nembutal (10 mg/kg i.v.) narkotisiert wurden. Die Tiere wurden nach Tracheotomie
mit einem Harvard-Respirator künstlich mit Raumluft beatmet. Der arterielle Blutdruck
wurde in einer Arteria femoralis mit einem Statham-Druckaufnehmer P 23 Dc gemessen
und auf einem Grass-Polygraphen registriert. Hierbei wurden die zu untersuchenden
Substanzen in wässriger Lösung intravenös in eine Vena s@phena injiziert.
-
Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte aus 3 Versuchen:
Substanz Dosis mg/kg Blutdrucksenkung i.v. mm Hg A 0,25 7/9 1,00 26/38 B 0,5 18/25
1,0 33/32 C 0,25 17/14 1,0 33/4 3.) Bestimmung der positiv inotropen Wirkung: Die
Bestimmung der positiv inotropen Wirkung erfolgte als Wirkung auf die Kontraktilität
isolierter, spontanschlagender Meerschweinchen-Vorhöfe. Hierzu wurden frisch entnommene
Meerschweinchen-Herzvorhöfe in ein Organbad von 100 ml überführt, das mit Tyrode-Lösung
von 30°C gefüllt war. Das Bad @ @rde mit Carbogen (95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid)
durchperlt.
-
Die Spontankontraktionen wurden isometrisch über einen Grass-Force-Displacement-Transducer
FT 03 C auf einem Grass-Polygraphen registriert. Die Vordehnung der Vorhöfe betrug
1 g.
-
Nach einer Äquilibrierungszeit von 20 - 30 Minuten wurden die zu
prüfenden Substanzen in einer Konzentration von 10-5 g/ml zugegeben.
-
Die nachstehende Tabelle enthält die gefundenen Mittelwerte aus mindestens
5 verschiedenen Vorhdfen: Substanz Kontraktilitätssteigerung in % A 30 B 20 C 12
E 15 G 13 1' 4.) Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen
wurde an weißen Mäusen nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt
(Beobachtungszeit: 14 Tage): Substanz akute Toxizität D 250 mg/kg p.o. (0 von 5
Tieren gestorben) Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur pharmazeutischen
Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen
Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen
eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 25 bis 200 mg, vorzugsweise
jedoch 50 bis 150 mg.
-
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren tautomeren
Formen 1 H bzw. 3 H vorliegen können, wurde der Substitionsort- am Benzimidazolkern
mit 5(6) bezeichnet.
-
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
a) 6-(3-Nitro-4-acetylamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin 32,5 g 3-(3-Nitro-4-acetylamino-benzoyl)-propionsäure
werden in eine Lösung von 32,5 g Hydrazinhydrat in 180 ml Eisessig eingetragen und
dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird nach
dem Abkühlen abgesaugt und mit Äther gewaschen.
-
Schmelzpunkt; 223 0C b) 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzi
midazol-hydrochlorid Eine Mischung aus 25,5 g 6-(3-Nitro-4-acetylamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin,
600 ml Äthanol und 125 ml Eisessig wird in Gegenwart von 6,2 g Palladium/Kohle 1
Stunde bei Raumtemperatur mit 5 at Wasserstoff behandelt. Es wird filtiert, das
Festprodukt mit kochendem Wasser aufgenommen
und nach Abfiltrieren
des Katalysators abgekühlt. Das hierbei auskristallisierende Produkt wird abgesaugt,
in 250 ml Eisessig aufgenommen und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Der Eisessig
wird teilweise abdestilliert und das beim Abkühlen ausgefallene Festprodukt abgesaugt
und nach dem Trocknen mit methanolischer Salzsäure aufgenommen. Nach Zusatz von
Äther fällt das Hydrochlorid aus.
-
Schmelzpunkt: 3340C Beispiel 2 2-Methyl-5(6 )-(3-oxo-2 3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazolhydrochlorid
Die nach Beispiel 1b erhaltene lösung von 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol
wird auf 70°C abgekühlt und tropfenweise mit 21,8 g Brom versetzt. Es wird noch
4 Stunden bei 700C nachgerührt, das ausgefallene Hydrobromid nach dem Abkühlen der
Reaktionsmischung abgesaugt und mit konzentriertent wäßrigem Ammoniak in die freie
Base überführt. Diese wird in nethanolischer Salzsäure gelöst und dann mit Äther
das Hydrochlorid gefällt.
-
Schmelzpunkt: über 3500 C Ber.: C 54,98 H 4,22 N 21,38 C] 13,50 Gef.:
54,70 4,37 21,35 13,52 Beispiel 3 5(6)-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol
a) 6- (4-Amino- 3-nitro-phenyl ) -3-oxo-2 3 ii 5-tetrahydro-pyridazin i8,1 g 3-(4-Amino-3-nitro-benzoyl)-propionsäure
werden wie in Beispiel la mit 18,1 g Hydrazinhydrat in 200 ml Eisessig umgesetzt.
-
Schmelzpunkt: über 330°C b) 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
4,68 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin werden in 500
ml Äthanol 4 Stunden bei 40°C in Gegenwart von 1 g Platindioxid mit Wasserstoff
von 5 at reduziert.
-
Die Lösung wird abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit
einem heißen Gemisch aus 4 Teilen Isopropanol und einem Teil Wasser gekocht und
filtriert, wobei das Produkt beim Abkühlen aus dem Filtrat kristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 226°C a) 5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol
2,04 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin werden in 15 ml
Ameisensäure 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt.
-
Nach dem Abdestillieren der Ameisensäure wird der Rückstand aus Äthanol/Wasser
umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 31000 Beispiel 4 2-n-Pentyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 3 aus 1,02 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
und 10 ml Capronsäure durch Kochen unter Rückfluß. Die freie Base wird in Essigester
aufgenommen und mit äthefrischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, das durch Auskochen
mit Aceton von Verunreinigungen befreitwird.
-
Schmelzpunkt: 298 - 300°C
Beispiel 5 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Analog Beispiel 3 aus 2,04 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
und 15 ml Trifluoressigsäure. Der nach dem Abdestillieren der Trifluoressigsäure
verbleibende Rückstand wird mit Wasser aufgekocht und aus Methanol umkristallisiert.
-
Schmelzpunkt: 27OOC Ber.: C 51,02 H 3,22 N 19,85 Gef.: 50,80 3,49
19,70 Beispiel 6 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
a) 6-[3-Nitro-4-(2-fluor-bennzoylamino)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
In eine zum Sieden erhitzte Lösung von 15,8 g 2-Fluor-benzoylchlorid in 350 ml Chlorbenzol
werden portionsweise 11,7 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
! gegeben und anschließend noch 15 Stunden weitererhitzt. Nach dem Abkühlen wird
das Produkt abgesaugt und zur Reinigung mit Äthanol ausgekocht.
-
b) 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
7,12 g 6-[3-Nitro-4-(2-fluor-bennzoylamino)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
werden in 250 ml verdünnter äthanolischer Salzsäure bei 400C und 5 at Wasserstoff
in Gegenwart von 3,5 g Palladium/Kohle reduziert. Nach Abfiltieren des
Katalysators
wird eingeengt der Rückstand mit Wasser digeriert und nach dem Trocknen mit methanolischer
Salzsäure aufgenommen, woraus das Hydrochlorid mit Äther gefällt wird.
-
Schmelzpunkt: 2920C Beispiel 7 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-py
nyl)-benzimidazol a) 6-[3-Nitro-4-(2,4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
Analog Beispiel 6a aus 13 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
und 22 g 2,4-Dimethoxy-benzoylchlorid.
-
b) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Analog Beispiel 6b aus 6-[3-Nitro-4-(2,4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
Zur Aufarbeitung wird filtriet, der Filterkuchen mit methanolischwäßriger Salzsäure
ausgekocht, heiß filtriert und das nach dem Abkühlen ausgefallene Hydrochlorid mit
Ammoniak in die freie Base übergeführt.
-
Schmelzpunkt: 2400 C Ber.: C 65>13 H 5,18 N 15,99 Gef.: 65,10
5,27 15,80 Beispiel 8 2-Methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
a)
2-Methyl-6-(3-Nitro-4-acetylamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin Analog
Beispiel 1a aus 3-(3-Nitro-4-acetylamino-benzoyl)-propionsäure und Methylhydrazin.
-
Schmelzpunkt: 2350 C b) 2-Methyl-6-(3-amino-4-acetylamino-henyl)-3-oxo-2,3,405-tetrahydro-pyridazin
3,4 g 2-Methyl-6-(3-nitro-4-acetylamino-phenyl)-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
werden in einem Gemisch aus 250 ml Äthanol und 50 ml Eis essig bei 40°C und einem
Wasserstoffdruck von 5 at mit 1,5 g Palladium/Kohle im Laufe von 30 Minuten hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, die Mutterlauge eingeengt und der Rückstand mit
Äther angerieben und abfiltriert.
-
c) 2-Methyl-5(6)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
1,25 g des rohen 2-Methyl-6-(3-amino-4-acetylamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazins
werden in 60 ml Eisessig zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Adestillieren des Eisessig
wird der Rückstand in Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid
gefällt.
-
Schmelzpunkt: 3050 C Beispiel 9 2-Methyl-5(6)-3-chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol
5 g 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden portionsweise
in 250 ml siedendes Phosphoroxychlorid eingetragen und dann noch 2,5 Stunden weiter
erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Phosphoroxychlorids und Zersetzen des Rückstandes
mit Eiswasser, wird das unlösliche Hydrochlorid abgesaugt und durch
Digerieren
mit 100 ml konzentriertem Ammoniak in die freie Base übergeführt, welche aus Isopropanol/Äthanol
= 10:1 umkristallisiert wird.
-
Schmelzpunkt: 253-255 0C Beispiel 10 2-Methyl-5( 6)- (3-morpholino-6-pyridaziny.l)-benzimidazol
1,7 g 2-Methyl-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden mit 13,1 g Morpholin
in einer Bombe 16 Stunden auf 190-2000C erhitzt. Das überschüssige Morpholin wird
im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser angerieben, abfiltriert, mit Wasser
ausgekocht Mnd aus Cyclohexan/Isopropanol 2:1 umkristallisiert. Das Produkt enthält
noch ein halbes Mol Kristallwasser und schmilzt bei 18-1510C.
-
Beispiel 11 2-Methyl-5(6)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Analog Beispiel 10 aus 2 Methyl-5(6)-(3-Chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol und 1-Methyl-piperazin.
-
Schmelzpunkt: 145 - 1480C.
-
Beispiel 12 2-Methyl-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyi)-benzimidazol 1,32
g 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)- 1 benzimidazol-hydrochlorid
werden mit einer Lösung von 4,2 g Phosphorpentachlorid in 15 ml Phosphoroxychlorid
verrührt und 7 Stunden
zum Rückfluß erhitzt. Das Phosphoroxychlorid
wird abdestilliertl, der Rückstand mit Eiswasser behandelt, mit Ammoniak alkalisch
gestellt, abgesaugt und über eine Kieselgelsäule (Eluationsmittel: Chloroform/Methanol
9:1) gereinigt.
-
Beispiel 13 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazolhydrochlorid
0,25 g 2-Methyl-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyl)-bengimidazol wurden mit 10 ml konzentrierter
Salzsäure im geschlossenen Rohr 3 Stunden auf 1200C erhitzt, dann ammoniakalisch
gestellt und die ausgefallene Base wie in Beispiel 2 in das Hydrochlorid übergeführt.
-
Beispiel 14 2-Äthyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 3 aus 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
und Propionsäure. Die freie Base wird in methanolischer Salzsäure aufgenommen und
mit Äther das Hydrochlorid gefällt.
-
Schmelzpunkt: 309°C Beispiel 15 5(6)-(3-Oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 2 aus 5(6)-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
-
Schmelzpunkt: über 3250C Ber.: C 53,40 H 3,64 N 22,50 C1 14,29 Gef.:
53,00 3,93 22,42 14,07
Beispiel 16 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benziimidazol
Analog Beispiel 2 aus 2-TrifluormetElyl-5(6)-(3-ozo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
Umkristallisiert aus Methanol.
-
Schmelzpunkt: 2980C Beispiel A Tabletten zu 100 mg 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Kollidon
25 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 175,0 mg Feuchtsiebung:
1,5 mm Trocknen: Umluftrockenschrank 500C Trockensieben: 1 mm Dem Granulat die restlichen
Hilfsstoffe zumischen und Endmischung zu Tabletten verpressen.
-
Tablettengewicht: 175 mg Stempel: 8 mm
Beispiel
B Dragees zu 50 mg 2-Methyl-5(6)--(3-oxo-2,3%4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getr. 20,0 mg Lösliche Stärke
2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,00 mg Wirkstoff
und Stärke mit wäßriger Lösung der löslichen Stärke gleichmäßig befeuchten.
-
Feuchtsiebung: 1,O mm Trockensiebung: 1,0 mm Trocknung: 500C im Umlufttrockenschrank
Granulat und restliche Hilfsstoffe mischen und zu Kernen verpressen.
-
Kerngewicht: 80 mg Stempel: 6 mm Wölbungsradius: 5 mm Die fertigen
Kerne werden auf übliche Weise mit einem Zuckerüberzug im r!-agierkessel versehen.
-
Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Suppositorien zu 75 mg 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 75,0 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol
H 19 und Witepsol W 45) 1 625,0 mg 1 700,0 rng Herstellungsverfthren.
-
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 380C wird die gemahlene Wirksubstanz
in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte
Suppositorienformen ausgegossen.
-
Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel D Ampullen zu 50 mg 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
1 Ampulle enthält: Wirksubstanz: 50,0 mg Sorbit 250,0 mg Dest. Wasser ad 5,0 ml
Herstellungsverfahren: Die Wirksubstanz und Sorbit werden in dest. Wasser gelöst,
dann wird auf das angegebene Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.
-
Abfüllung: in Ampullen zu 5 ml Steriiisation: 20 Minuten bei 1200C
Beispiel E .Tropfen mit 25 mg pro 5 ml 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,334,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Wirksubstanz
5,0 g p-Oxybenzoesäuremethylester 0,035 g p-Oxybenzoesäurepropylester 0,015 g Anisöl
0,05 g Menthol 0,06 g Saccharin-Natrium 1,0 g Glycerin 10,0 g Äthanol 40,0 g Dest.
Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren: Die Benzoesäureester werden in Äthanol
gelöst und anschließend das Anisol und das Menthol zugegeben. Dann wird die Wirksubstanz,
Glycerin und Saccharin-Natrium in Wasser gelöst zugegeben. Die Lösung wird anschließend
klar filtriert.