CS195293B2

CS195293B2 - Způsob výroby nových derivátů pyridazinu

Info

Publication number: CS195293B2
Application number: CS782470A
Authority: CS
Inventors: Volkhard Austel; Eberhard Kutter; Joachim Heider; Wolfgang Eberlein; Rudolf Kadatz; Willi Diederen
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1974-06-10
Filing date: 1978-04-17
Publication date: 1980-01-31

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů pyridazinu obecného vzorce

kde

Ri značí atom vodíku, trifluormethylovou 'skupinu, alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, volnou merkaptoskupinu nebo· alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo· fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem fluoru, methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methylmerkaptoskupinou, methylsulfinylóvou, methylsufonylovou nebo dimethylaminovou skupinou nebo jednou až třemi methoxyskupinami,

A znamená atom vodíku,

B znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo

A spolu s B společně tvoří další vazbu,

R2 představuje atom vodíku nebo nižší '2 alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo

R2 společně s D tvoří další· vazbu, a

R3 znamená atom chloru, methylaminovou, morfoliriovou nebo 4-methylpiperazinpvou skupinu, nebo v případě, že Rz značí atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku,

R3 společně s D značí atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášenlivé. adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti, zvláště účinky snižující krevní tlak, antithrombotické a kardiotonické účinky.

Deriváty 3-oxopyridazinu obecného vzorce I se vyrábějí způsobem podle vynálezu tak, že se sloučenina obecného vzorce II

198293

195203 kde

Á, B a Ri mají výše uvedené významy, nebo její ester, uvádí v reakci se sloučeninou obecného vzorce III

HžN—ΝΉ—R2 (ΠΙ), kde

R2 má výše uvedený význam.

Reakce se provádí účelně v rozpouštědle, jako v ledové kyselině octové, ethanolu, isopropanolu nebo přebytku použité sloučeniny obecného vzorce III za zvýšených teplot, například za teplot mezi 50 a 150 °C. Reakce se však také může provádět bez rozpouštědel.

Sloučenina obecného vzorce I, získaná podle vynálezu, kde D a R3 společně značí atom kyslíku, se pak popřípadě, například zahříváním s příslušným oxyhalogenidem fosforečným, halogenldem fosforečným nebo thionylchloridem na teploty mezi 80 a 150 °C, převede na odpovídající' halogenovou sloučeninu a takto získaná halogenová sloučenina se pak může například zahříváním s odpovídajícím aminem na teploty mezi 100 a 250 °C, popřípadě v rozpouštědle jako¹v ethanolu, isopropanolu, glykolu, dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu převést na odpovídající aminosloučeninu, nebo se pomocí hydrolýzy, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové, převede na odpovídající 3-qxosloučeninu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A a B značí atomy vodíku, se popřípadě mohou dodatečně dehydrogenací převést na sloučeninu obecného vzorce I, kde A a B společně tvoří vazbu uhlík-uhlík. Dehydrogenace se může provádět bromem v ledové kyselině octově, chloridem fosforečným, sodnou solí kyseliny 3-nitrobenzensulfonové, kysličníkem chromitým, bromsukcinimidem, peroxidem vodíku nebo dusitanem sodným za použití známých postupů. Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri značí fenylový zbytek substituovaný methylsulfinylovou nebo methylsulfonylovou skupinou, se inohou získat z odpovídajících methylmerkaptofenylových sloučenin oxidací známým způsobem. Methylsulfinylqvé zbytky se získají například oxidaci peroxidem vodíku za teploty místnosti, methylsulforiylová sloučenina se získáoxidací peroxidem vodíku zá teplot okolo 70 °C. ·

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená fenylový zbytek substituovaný hydroxylovou skupinou, se pak mohou methylovat. Methylace se účelně provádí v rozpouštědle jako ethanolu, methyljodidem nebo dimethylsulf átem za přítomnosti anorganické báze nebo diazomethanein, s výhodou za teplot mezi 0 a 25 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri znamená merkaptoskupinu, se mohou převádět alkylačními činidly, jako methyljodidem, dimethylsulfátem, isopropylbromidem, popřípadě za přítomnosti bází, jako kyselého uhličitanu sodného/terc.butylalkoholátu draselného, amidu' sodného nebo hydridu sodného, popřípadě v rozpouštědle jako dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, ethanolu, ísopropaiiolu nebo glykoldimethyletheru, na odpovídající alkylmeřkáptosloučeniny.

Získané sloučeniny Obecného vzorce I se mohou, pokud je to Žádoucí, převádět na své fyziologicky snášenlivé soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny se zde ukázaly jako vhodné například kyselina chlorovodíková, bromovodíkbvá, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, niléČná, citrónová, vinná nebo riialeinová.

Sloučeniny používané jako výchozí látky obecných vzorců II a III jsou z části známé z literatury' nebo se získají postupy známými z literatury. Výroba výchozích Sloučenin obecného vzorce II je popsána v příkladech.

Jak již bylo uvedeno, mají nové sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické vlastnosti, zvláště účinky snižující krevní tlak, antithrombótické a kardiotoničké. Jako příklad byly zkoumány biologické účinky těchto sloučenin:

A = hydrochlorid 2-methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydrů-2H-6-pyridazinylJbenzimidazolii, '

B == hydrochlorid 2-methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu

C = 2-(2,4-dimethox.yfenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridaZinyl) benzimidazol,

D = 2-methyl-5(6)-(3-morfolinoi-6-pyridazinyl) benzimidazol,

E = hydrochlorid 2-(2-fluorfenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro:2H-6-pyridazinyl) benzimidazúlu,

F = 2-trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-4,5;dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol,

G = hydrochlorid 2-methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu,

H = 5(6.)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrídazinyl) benzimidazol, '

I — 2-(4-m.ethoxyfe.nyl)-5(6)-(³-oxQ‘4,5-dihydro-2H-6-pyrldaziny 1) benzimidazol a

K = methansulfonát 2-(4-methoxyfenyl)-5 (6) - (3-oxo-2H-6-pyrIdaziny 1) henzinildázolú. - - .............7

1. Zjišťování agregace thrombocytů podle Borna a Grosse [J. Physiol, 170, 397, (1964)]

Agregace thrombocytů se měřila v plasmatu bohatém na krevní destičky zdravých

B

188393 osob podrobených pokusu. Přitom se zjišťoval průběh poklesu optické hustoty po přidáni průmyslového kolagenu, vyráběného z dodávaného firmou Sigma, St. Louis (Spojené státy americké), který obsahuje na ml 1 mg fibril kolagenu a pokles optické hustoty se měřil fotometrický a registroval. Podle úhlu sklonu křivky hustoty se činí závěr na rychlost agregace (V_max). Bod křivky, na kterém nastávala největší propustnost pro světlo, sloužil k výpočtu optické hustoty (O. Η.). K vyvolání maximální agregace se přidávalo přibližně 0,01 ml roztoku kolagenu na 1 ml plasmatu bohatého na krevní destičky.

Následující tabulka obsahuje zjištěné hodnoty.

Tabulka

Sloučenina Útlum po přidání

10-4 mbl/1

O.H.

2. Stanovení účinku snižujícího krevní tlak

Stanovení účinku snižujícího krevní tlak se provádělo na pseeh smíšené rasy obého pohlaví s tělesnou hmotností mezi 19 a 26 kg, kteří byli narkotizováni jednak prostředkem chloralosa/urethan (34 + 270 mg/kg nitrožllně) a prostředkem Nembutal (10 mg/kg nitrožilněj. Zvířata dostala po tracheotomii uměle vzduch přes respirátor (Harvard). Arterielní tlak krve se zjišťoval v Arteria femoralis snímačem tlaku (Statham P 23 De) a registroval se polygrafem (Grass). Přitom se zkoumané látky vstřikovaly do žil ve vodném roztoku do Véna saphena.

Následující tabulka vyjadřuje průměrné hodnoty ze 3 pokusů.

A

B

D

F

H

I

Látka

100 % 100 % 89 % 100 % 100 % 100 O/o

Tabulka

Dávka mg/kg Snížení krevního nitrožllně tlaku Pa

3. Určování positivně inotropního účinku

Určování positivně inotropního účinku se provádělo jako působení na kontraktilitu isolovaných, spontánně bijících předsíní morčat. Za tímto účelem še čerstvě vyňaté předsíně srdce morčat převáděly do orgánové lázně o 100 ml, která byla naplněna Tyrodovým roztokem o téplotě 30 °C. Lázní se pak probubíávala směs (95 ^l% kyslíku a 5 % kysličníku uhličitého). Spontánní kontrakce se registrovaly isometricky na polygrafu (Grass přes zařízení Grass-Force-Displacement-Transducer FT 03 C). Protažení předsíní činilo 1 g. Po uplynutí vyrovnávací doby 20 až 30 minut se zkoumané látky přidávaly v koncentraci 10-⁵ g/ml.

Následující tabulka obsahuje střední hodnoty zjištěné alespoň z pěti různých předsíní.

0,25 933/1200

1,00 3466/5066.

0,5 2400/3333

1,0 4400/4266

0,25 2266/1867

1,0 4400/5866

Tabulka

Látka Vystupňování kontraktility v °/o

A	30
·:··.;··. B	20
·'·' ; .·. C	12
E	15
G	13
K	33
4. Akutní toxicita

Akutní toxicita zkoumaných látek se zjišťovala na bílých myších pot orálním podávání jednotlivé dávky orientačně podávané (doba pozorování 14 dníj:

Akutní toxicita u látky uvedené pod D činí 250 mg/kg per osi (žádné z 5 zvířat neuhynulo).

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohou při farmaceutickém podávání zpracovat v kombinaci s jinými účinnými látkami na obvyklé přípravkové formy jako tablety, dražé, čípky, ampulky nebo kapky, jednotlivá dávka činí 25 až 200 mg, s výhodou však 50 až 150 mg.

Poněvadž sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat v tautomerních formách 1 H, popřípadě 3 H, označuje se místo substituce na benzimidazolovém jádru číslicemi 5(6).

—Vynálezblíže osvětlují následující příklady.

Přikladl

2-Isopropyl-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py rldaziny 1) benzimidazol

a) Methylester kyseliny 4-(3-amlno-4-isobutyrylaminofenyl) -4-©xomáselné

15,5 g methylesteru kyseliny 4-(3-nitrO'-4lsobutyrylaminofenyl)-4-oxomáselné se redukuje v 480 ml ethanolu za teploty místnosti a tlaku vodíku 500 kPa na 4 g palladia na uhlí. Odsaje se, vyjme horkým ethanolem, filtruje a nechá vykrystalovat. Teplota tání 178 °C.

b) Hydrotehlorid 2-isopřopýl-5(6)-(3-ethoxykarbonyl-l-oxp-i-propyl) benzimidazolu g methylesteru kyseliny 4-(3-amln0-4-isobutyrylaminofěnyl)-4-oxomáselné se zahřívá v 100 ml ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové 1 hodinu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se produkt vysráží etherem a bez dalšího čištění se použije v dalším stupnt

c) 2-Isopropyl-5 (6)- (3-oxo-4,5-dlhydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol g hydrochloridu 2-lsoprOpyl-5(6)-(3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-propyl) benzimidazolu a 10 g hydrazinhydrátu se zahřívá v 10 ml isopropanolu 1/2 hodiny pod zpětným chladičem. Po oddestilování isopropanolu se vyvaří vodou, nerozpustný podíl odfiltruje a po ochlazení získaný produkt se vyvaří acetonem.

Teplota tání 230 °C.

Příklad 2

2- (4-Methoxyfenyl )-5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrldazinyl Jbenzimidazol

a) Hydrotehlorid 2-(4-methoxyfenyl)-5(6)- (3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-propyl) benzimidazolu g methylesteru kyseliny 4-/3-nítro-4- (4-methoxybenzoylamlno) f enyl/-4-oxomáselné se v 500 ml ethanoilu redukuje při teplotě místnosti a tlaku 600 kPa za přítomnosti 5 g palladia na uhlí 1 3/4 hodiny. Vysrážená směs tvořená katalyzátorem a methylesterem kyseliny 4-/3-amíno-4-(4-methoxybenzoy lamino )f eny l/-4-oxomáselné se suspenduje v 1600 ml ethanolu a za přivádění plynného chlorovodíku se zahřívá 1 hodinu pOd zpětným chladičem. Katalyzátor se 'odfiltruje a produkt se z filtrátu vysráží etherem.

Teplota tání 240 °C.

b) 2- (4-Methoxyfenyl )-5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol

12,6 g hydrochloridu 2-(4-methoxyfenyl)-5(6)-( 3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-pťoipyl) benzimidazolu se zahřívá ve směsi tvořené 50 ml isopropanolu a 25 g 80% hydrazinhydrátu 1/2 hodiny pod opětným chladičem. Po oddestilování Isopropanolu zbývající krystalická sraženina se promyje chladným isopropanolem a ještě jednou vyvaří s vodou. Teplota tání 174 °C.

Příklad 3

2-Fenyl-5 (6) - (3-oxo-4,5-dlhydro-2H-6-pyridazinyl Jbenzimidazol

2,5 g hydrochloridu 2-fenyl-5(6)-(3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-propyl) benzimidazolu se rozpustí v 70 ml ethanolu, smíchá s 40 ml 80% hydrazinhydrátu a 1/2 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nalije do 400 ml vody, vysrážený produkt se odsaje a z methanolu a malého množství vody překrystaluje.

Teplota tání 265 °C.

Příklad 4

2- (4-Methylfenyl)-5 (6 )-(3-oxo-4,5-dthydro-2H-6-pýridazinyl Jbenzimidazol

Vyrobí se analogicky jako v příkladu 3 z hydrochlolrldu 2-(4-methylfenyl)-5 (6)-(3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-pr opyl) benzimidazolu.

Teplota tání 266 °C (z octanu ethylanatého). Příklad 5

2- (4-Methylmerkaptof enyl) -5 (6) - (3-oxo^L-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl Jbenzimidazol

a) Hydrotehlorid 2-(4-methylmerkaptofenyl )-5(6)-( 3-methoxykarbonyl-l-oxo-l-pr opyl)-benzimidazolu

Í3S293 ^; -2,5 g 0V3-iiitro-4-(4-méthylmerkaptoben^; žóýlámlno) fenyl/-4,5-dihydro-3 (2H) -pyri^:‘ďazínonu se ve 200 ml methanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové za teploty místnosti a při tlaku 500 kPá redukuje vodíkem za přítomnosti 2,5 g palladia na uhlí na 6-/3-amino-4-(4-methylmerkaptobenzoylamino) f enyl/-4,5-dihydrO-3 (2 H) -pyridazinon. Produkt se částečně vysráží a společně s katalyzátorem odsaje, další část se získá zahuštěním matečných louhů; Obě frakce se spojí bez oddělování katalyzátoru, suspendují ve 100 ml methanolu a za přivádění chlorovodíku se zahřívají 1 1/2 hodiny pod zpětným chladičem. Zfiltruje se zahorka, při ochlazení se vykrystalovaný produkt odsaje, promyje ethanolem a etherem a dále se po vysušení přímo zpracuje.

b) 2- (4-Methylmeřkaptof enyl )-5(6)-(3- oxo-4, 5- dihy dro-2 H- 6-pyr idaziny 1) benzlmidazol

6,8 g hydrochlorldu 2-(4-methylmerkaptof eny 1 )-5(6)-( 3-methoxykarbonyl-l-oxo-l-propyl) benzimidazolu se ve směsi tvořené 80 ml ledové kyseliny octové a 10 ml hydrazlnhydrátu zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Nalije se na led a vysrážený produkt se čistí na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroformu a methanolu v poměru 19 : 1).

Teplota tání 248 °C.

Příklad 6

2- (4-Dime thylamínof enyl )-5(6)-( 3-oxů-4,5-dihydro-2H-6-pyrldazinyl)benzimidazol

Vyrobí se analogicky jako v příkladu 5 z 6-/3-nltro-4- (4-dimethylaminobenžoylamino)fenyl/-4,5-dlhydro-3(2H )-pyrldazinonu. Surový produkt še vysráží z methanolického roztoku amoniaku vodou.

•

Teplota tání 246 až 249 °C.

Příklad 7

2- (3,4,5-Trlmethoxyf enyl )-5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyi) benzimidazol

Vyrobí se obdobně jako v příkladu 2b z hydrochlorldu 2-(3,4,5-trimethoxýfenyl)-5(6)-( 3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-propyl) -benzimldazolu.

Teplota tání 310 °C,

Příklade

Hydrochlorid 2- (2-methoxyfenyl )-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu

Vyrobí se analogicky jako v příkladu 3 z hydrochlorldu 2- (2-methoxyfenyl)-5(6)-(3-ethoxykarbonýl-l-oxo-l-propyl) benzim dazolu. Hydrochlorid se vysráží z ethanolu etherickým roztokem kyseliny chlorovodíkové.

Teplota tání 263 °C.

Příklad 9

2- (3,4-Dimethoxyfenyl )-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol

Vyrobí se analogicky jako v příkladu 2b z hydrochlorldu 2- (3,4-dimethoxyf enyl )-5(6)- (3-ethoixykarbonyl-l-oxo-l-propyl) benzimidazolu.

Teplota tání 167 °C.

Příklad 10

2- (3-MethO'xyf enyl )-5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydr o-2H-pyridazinyl ) benzimidazol

2,0 g hydrochlorldu 2-(3-methoxyfenyl)-5(6)-( 3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-proipyl) -benzimidazolu se zahřívá s 10 ml 80% hydrazinhydrátu 10 minut pod zpětným chladičem. Nato se pak smíchá s vodou a sraženina překrystaluje z acetonu.

Teplota tání 260 °C.

Příklad 11

Hydrochlorid 2- (2,4-dimethoxyfenyl )-5(6)- (4-methyl-3-oxo-4,5-dihydr o-2H-6-pyri.dazinyl) benzimidazolu

Vyrobí se obdobně jako y příkladu 3 z hydrochlorldu 2- (2,4-dimethoxyfenyl )-5(6)- (3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-butyl) benzimidazolu. Hydrochlorid se vysráží ze směsi chloroformu a methanolu v poměru 1 : 1 pomocí etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Teplota tání 257 až 260 °C.

Příklad 12

2- (4-Methoxyf enyl )-5(6)-( 4-methyl-3-oxo-4,5-dihydr o-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol

Vyrobí se analogicky jako v příkladu 5b z hydrochlorldu 2-(4-methoxyfeny 1)-5(6)-(3-methoxykarbonyl-l-oxo-l-butyl)benzimidazoilu. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, směs chloroformu a methanolu v poměru 50 : 1 až 19 : 1), vyjme do ethanolu a vysráží vodou.

Teplota tání 140 až 150 °C.

S2 83

Příklad 13·

2- (4-Methoxyf enyl) -5 (6) - (2-methy 1-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol

Vyrobí se analogicky jako v příkladu 2b z hydrochloridu 2-(4-methoxyfenyl]-5(6)-(3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-propyljbenzimidazolu a methylhydrazinu.

Teplota tání 90 °C (ze směsi isopropanolu a cyklohexanu v poměru 2:1).

Příklad 14

Hydrochlorid 2- (2-methoxyfeny 1 )-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro,-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu

Vyrobí se obdobně jako v příkladu 13 z hydrochloridu 2-(2-methoxyfenyl)-5 (6)-(3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-prOpyl)benzimidazolu. Hydrochlorid se vysráží z isopropanolu pomocí etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Teplota tání 282 až 284 °C.

Příklad 15

Hydrochlorid 2- (2-fluorfeny 1 )-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrldazlnyl) benzimidazolu

Vyrobí se analogicky jako v příkladu 13 z hydrochloridu 2-(2-fluorfenyl)-5(6)-(3-ethoxykarbonyl-l-oxo-l-pr opyl) benzimldazolu. Hydrochlorid se vysráží z methanolu pomocí etherického roztoku kyseliny chlorovodíkové.

Teplota tání 322 °C.

Příklad 16

2- (4-Methoxyf enyl )-5(6)-( 2,4-dimethyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)benztmidazol

Vyrobí se analogicky jako v příkladu 5b z hydrochloridu 2-(4-methoxyfenyl)-5(6)-(3-methoxykarbonyl-l-oxo-l-butyl) benzimldazolu a methylhydrazinu.

Teplota tání 120 až 130 °C (z ethanolu a vody).

Příklad 17

2- (4-Methy lsulf inylf eny 1 )-5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydrot-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol

0,6 g 2-(4-methylmerkaptofenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octov-é, smísí s 0,4 g 30% peroxidu vodíku a nechá stát 2 dny při teplotě místnosti, Nalije se na 100 ml ledové vody, zalkálizuje amoniakem, extrahuje octanem ethylnatým a Čistí chromatografii na silikagelu (eluční činidlo.: octan ethylnatý). Teplota tání 291 °C.

Příklad 18

2- (4-Methy lsulf onylf enyl )-5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)benzimidazol g 2- (4-methylmerkaptofenyl) -5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazlnyl) benzimidazolu se rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové, smíchá s 0,6 g 30% peroxidu vodíku a zahřívá 6 hodin na 70 °C.

Teplota tání 280 až 284 °C.

Příklad 19

2- (4-Methoxyfenyl )-5(6)-( 3-měthyl-amino-6-pyridažinyl) benzimidazol

Vyrobí se obdobně jako v příkladu 11. Jako eluční činidlo se použije směs chloroformu a methanolu v poměru 19 : 1 až ¹ : i.

Teplota tání 87 °C.

Příklad 20

2- (4-Methoxyfenyl )-5(6)-( 3-oxo-2H-6-pyrídazinyl) benzimidazol

100 mg 2-(4-methoxyfenyl)-5(6)-(3-úxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl j benzimidazolu se smíchá ve 2 ml vroucí ledové kyselině octové po dávkách s 300 mg kysličníku chromového. Pak se nalije na vodu, extrahuje octanem ethylnatým a čistí se na sloupci silikagelu (eluční činidlo: směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1).

Teplota tání 281 °C.

Příklad 21

2- (4-Methoxyfenyl )-5(6)-( 3-OXO-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol

100 mg 2-(4-methoxyfenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dlhydro-2H-6-pyridazinyl)benzimidazolu se suspenduje v 2 ml chlorbenzenu a po přidání 100 mg N-bromsukcinimldu se 30 minut zahřívá pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se pak odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1).

Teplota tání 281 °C.

193293

Přiklad 22

2- (4-Methoxyf enyl )-5(6)-( 3-oxo-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol

100 mg 2-(4-methoxyfenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimldazolu se rozpustí v 2 ml. ledové kyseliny octové, přidá se 0,2 ml 30% peroxidu vodíku a zahřívá k varu 30 minut pod zpětným chladičem. Nalije se na vodu, extrahuje s octanem ethylnatým, odpaří a překrystaluje z ethanolu.

Teplota tání 281 °C.

P ř í k 1 a d 2 3

2- (4-Methoxyf enyl )-5(6)-( 3-oxo-2H-6pyridazinyl) benzimidazol

100 mg 2- (4-methoxyfenyl )-5(6)- (3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazinyl) benzimidazolu se rozpustí v 2 ml ledové kyseliny octové a přikape do roztoku 100 mg dusitanu sodného¹ ve 2 ml vody. Pák se zahřívá ještě 15 minut při 60 °C zředí vodou o obvyklým způsobem zpracuje.

Teplota tání 281 °C.

Příklad 24

2-(4-Hydroxyf enyl)-5 (6) - (3-o‘xoi-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl j benzimidazol

Vyrobí se obdobně jako v příkladu 2b z hydrochlorídu 2-(4-hydroxyfenyl)-5 (6)-(3-ethoxykarbonyl-l-oixo-l-prppyl j benzimidazolu.

Teplota tání 338 °C,

Příklad 25

2- (4-Methoxyf enyl )-5(6)-( 3-oxo-2H-6-pyrídazinyl) benzimidazol

0,05 g 2-(4-hydroxyfenyl)-5(6)-(3-oxo!-2H-6-pyridaZinyl) benzimidazolu se přidá do roztoku 0,025 g sodíku v 2 ml ethanolu. Pak se přidá 0,2 ml methyljodidu a míchá se 0,5 hodiny za teploty místnosti. Po zahuštění se přidá voda, extrahuje octanem ethylnatým a čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční činidlo: směs chloroformu a methanolu v poměru 19 : 1).

Bod tání: 281 °C.

Příklad 26

2- (4-Methoxyf eny 1 )-5(6)-( 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol

Vyrobí se obdobně jako v příkladu 25 z -2- (4-hydroxyfenyl )-5(6)-( 3-oxoi-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu a dimethylsulfátu. . ^? ^! Teplota tání 174 °C.

Příklad. 2 7

Hydrochlorid 2-methylmerkapto-5 (6)-(3-oxo-4,5-ďihydro-2H-6-pyridazinyl)henzimidazolu

4,93 g 2-merkapto-5 (6) - (3-0xo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl) benzimidazolu se rozpustí v 250 ml dimethylf ormamidu, přidá se 1,7 g kyselého uhličitanu sodného a 2,8 g methyljodidu a míchá se 1 hodinu za teploty místnosti. Po přidání dalších 2,8 g methyljodidu. se ještě míchá 1 hodinu při 40 až 50 °C. Odpaří se přibližně na polovinu, nalije do vody a získaný produkt se rozpustí ve vroucím^; ethanolu. Hydrochlorid se vysráží přidáním ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové a překrystaluje ze směsi ethanolu a vody.

Teplota tání nad 300 °C.

Příklad 28

2-Isoipropy lmerkapto-5 (6) - (3-oxo-4,5-dihydr o-2H-6-pyridazinyl) benzimidazol

Vyrobí se obdobně jako v příkladu 27 z isopropylbromidu a hydridu sodného, jako báze. Po nalití do vody se zalkalizuje amoniakem. Teplota tání 224 až 227 °C (z ethanolu). Příklad 29

2-Methyl-5 (6) - (3-chlor-6-pyridazinyl) benzimidazol g 2-methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazlnyl)benzimidazolu se vnáší po částech do 250 ml vroucího oxychloridu fosforečného a potom vaří ještě další 2,5 hodiny. Po oddeštilování oxychloridu fosforečného a rozkladu zbytku ledovou vodou se odsaje nerozpustný hydrochlorid a digerací se 100 ml koncentrovaného amoniaku se převede na volnou bázi, která se překrystaluje ze směsi isopropanólu a ethanolu v poměru 10 : 1. Teplota tání 253 až 255 °C.

Příklad 30

2-Methyl-5 (6) - (3-morfolino-6-pyridazinýl) benzimidazol

1,7 g 2-methy 1-5(6)-(3-ehlor-6-pyridazinyl) benzimidazolu se zahřívá s 13,1 g morfolinu v tlakové láhvi 16 hodin na 190 až 200 °C. Přebytečný morfolin se oddestiluje

195>93 15 ve vakuu, zbytek rozetře s vodou, odfiltruje, vyvaří s vodou a překrystaluje ze směsi cyklohexanu a isopropanolu v poměru 2 : 1. Produkt obsahuje ještě půl molu krystalové vody a taje při 148 až 151 °C.

P ř í k 1 a d 31

2-Methyl-S (6)-/3-(4-methyi-l-piperazlnyl J -6-pyr idazinyl/benzimldazol

Vyrobí se analogicky jako v příkladu 30 z 2-methyl-5 (6) - (3-chlor-6-pyridaziny 1} benzimidazólu a 1-methylpiperazinu.

Teplota tání 145 až 148 °G.

Příklad 32

2-Methyl-5 (6) - (3-chlůr-6-pyridazlnyi) henzímídazol

1,32 g hydrochlorldu 2-methyl-5 (8)-(3-oxo-4,5-dihydr,o-2H-6-pyrídazinyl)benzimidazolu se míchá s roztokem 4,2 g chloridu fosforečného v 15 ml oxychlorldu fosforečného a zahřívá pod zpětným· chladičem 7 hodin. Óxychlorid fosforečný se odfiltruje, zbytek zpracuje s ledovou vodou, zalkalizuje amoniakem, odsaje a čistí na sloupci silikagelu (eluční činidlo: směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1).

Teplota tání 253 až 255 °C.

Příklad 33

Hydrochlorld 2-methyl-5(6)-(3-oxo-2H’ -6-pyridazlny 1) benzimidazólu

0,25 g 2-methyl-5(8)-(3-chior-6-l»yridázinyl)benzimidazólu se zahřívá v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové v uzavřené trubici 3 hodiny na 120 °C, potom zalkalizuje amoniakem a vysrážená báze se př_e vede na hydrochlorid, jako v příkladě 2. Teplota tání nad 350 °C.

Příklad 34

Hydrochlorid 2- (4-me thóxyfenyl ) -5(6)- (3-chlor-6-pyridaziňýl) benzimidazólu

5,6 g 2-(4-methoxyf enyl)-5 (6 )-(3-oxo-2H-6-pyridazlnyl) benzimidazólu se zahřívá v 400 ml oxychloridu fosforečného· 2 hodiny pod zpětným chladičem. Přebytečný oxychlorid fosforečný se oddestiluje, zbytek rozloží ledovou vodou a vysrážený produkt se odfiltruje.

Teplota tání 232 °C.

Příklad 35

2- (4-Methoxyf enyl )-5(6)-( 3-morf olino’6-pyridazinyl) benzimí dazol g 2- (4-methoxyf enyl )-5(6)-(3-ehlor-6-pyridazinyl)benzimidazolu a 100 ml morfolinu se zahřívá v 10 ml isopropanolu v tlakové láhvi 5 hodin na 180°C. Po oddestllování rozpouštědla se zbytek vyvaří vodou, odsaje se a čistí na sloupci sillkagelu (eluční činidlo·: směs chloroformu a methanolu v poměru 19:1 až 9:1).

Teplota tání 197 °C.

Claims

pRedmSt

1. Způsob výroby nových derivátů pyridazjlnu obecného vzorce I kde

Ri značí atom vodíku, trifluormethylovou Skupinu, alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, volnou merkaptpskupinu nebo alkylmerkaptoskupinu s 1 až 3¹ atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaVYNALEZU ný atomem fluoru, methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methylmerkaptoskuplnou, methylsulfinylovou, methylsulfonylovou nebo dimethylaminovou skupinou nebo jednou až třemi methoxyskupinaml.

A znamená atom vodíku,

B znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo A spolu s B společně tvoří další vazbu,

Rz představuje atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R2 společně s D tvoří další vazbu, a R3 znamená atom chloru, methylaminovou, morfolinovou nebo 4-methylpiperazlnovou skupinu, nebo v případě, že R2 značí atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, Rs společně s D značí atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí s anorganickými nebo organickými kyselinami vyznačující se tím, že se pro výrobu derivátů 3-oxopyridazinu obecného vzorce I, kde R5 a D společně tvoří atom kyslíku, sloučenina obecného vzorce π

193293

A, B a Ri mají výše uvedené významy, nebo její ester, nechá v rozpouštědle reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

H₂N—NH—Rž (III), kde

R2 má výše uvedený význam a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I, kde D a R3 společně značí atom kyslíku, převede na odpovídající halogenovanou sloučeninu pomocí oxyhalogenidu fosforečného, halogenidů fosforečného nébo thionylchloridu a takto získaná halogenovaná sloučenina se popřípadě potom reakcí s aminem převede na odpovídající amiňosloučeninu nebo pomocí hydrolýzy převede na odpovídající oxoslouěeninu a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, kde A a B představují atomy vodíku, dehydrogenuje a/nebo se získaná sloučenina obecného vzor' ce I, kde Ri znamená methylmerkaptofenylskupinu, převede oxidací na sloučeninu dbecného vzorce I, kde Ri značí fenyl substituovaný methylsulflnylovou nebo methylsulfonylovou skupinou a/nebo se získaná sloučenina obecného vozrce I, kde Ri značí hydroxyfenylovou skupinu nebo merkaptoskupinu, popřípadě dále methyluje, popřípadě alkyluje a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své fyziologicky snášenlivé soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu no-

R₂, A a D mají význam uvedený v bodě 1, B‘ znamená atom vodíku, nebo spolu s A tvoří dalšf vazbu,

Ri‘ představuje atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo fenylový zbytek popřípadě substituovaný atomem fluoru nebo jednou či dvěma methoxyskupinami a

R‘s znamená atom chloru, morfolinoskupinu nebo 4-methylpiperazinoskupinu, nebo jestliže R₂ značí atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku,

R‘3 představuje společně s D atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se pro výrobu derivátu 3-oxopyridazinu obecného vzorce Ia, kde R‘3 a D představují dohromady atom kyslíku, sloučenina obecného vzorce Ha

A má význam uvedený v bodě 1 a

B‘ a Ri‘ mají význam uvedený v tomto bodě, nechá reagovat v rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce IJI

H₂N—NH—R₂ (III), kde

R2 má význam uvedený v bodě 1, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I, kde D a R‘3 Společně značí atom kyslíku, převede na odpovídající halogenovanou sloučeninu pomůcí oxyhalogenidu fosforečného, halogenidů fosforečného nebo thionylchloridu a takto získaná halogenovaná sloučenina se popřípadě potom reakcí s aminem převede na odpovídající aminosloučeninu nebo pomocí hydrolýzy převede na odpovídající oxoslouěeninu a/nebo se získaná slouěénina obecného vzorce Ia, kde A a B‘ představují atomy vodíku, dehydrogenuje a/tnebo se získaná sloučenina obecného vzorce Ia převede na své fyziologicky snášenlivé soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových derivátů pyridazinu obecného vzorce Ib

165203

1β 20 kde

R2, A, Β a D mají význam uvedený v bodě

1,

Ri“ představuje atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, volnou merikaptoskupinu nebo alkylirterkaptoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem fluoru, methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, methylmerkaptoskupinou, methylšulflnylovou, methylsulfonylovou nebo dimethylaminovou skupinou nebo jednou až třemi methoxyskuplnami,

R3“ značí atom chloru, methylaminoskupinu, morfoliinoskupinu nebo·
4-methylpiperazinoskuplnu, nebo v případě, že R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku,

R3“ společně s D znamená atom kyslíku, jakož i jejich fyziologicky snášenlivých solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se pro výrobu derivátů 3-oxopyrldazinu obecného vzorce Ib, kde R3“ a D dohromady znamenají atom kyslíku, sloučenina obecného vzorce lib íí.f·
5-ch~ch<ooh (nb), kde

A, B a Ri“ mají význam uvedený výše, nebo její ester, nechá reagovat v rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce III

H2N1—NH—R2 {ΠΙ3, kde

R2 má význam uvedený v bodě 1, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce Ib, kde D a Rj“ společně značí atom kyslíku, převede na odpovídající halogenovanou sloučeninu pomocí oxyhalogenidu fosforečného, halogenidu fosforečného bo thionylchloridu a takto získaná halogenovaná sloučenina se popřípadě potom reakcí s aminem převede na odpovídající amlnosloučeninu nebo pomocí hydrolýzy převede na odpovídající oxosloučeninu a/nebo se A a B představují, atomy vodíku, dehydrogenuje a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce Ib, kde Ri“ znamená hydroxyfenylový zbytek methylací převede na odpovídající methoxysloučeninu a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce Ib, kde Ri“ znamená methy 1merkaptofenylskupinu, převede oxidací peroxidem vodíku na methy lsulfinylovou nebo methylsulfonylovou sloučeninu a/nebo se získaná sloučenina obecného· vzorce Ib, kde Ri“ značí merikaptoskupinu, alkyluje na odpovídající alkylmerkaptosloučeninu, a/nebo získaná sloučenina obecného vzorce Ib, převede na své fyziologicky snášenlivé soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.