PL100678B1 - Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli Download PDFInfo
- Publication number
- PL100678B1 PL100678B1 PL19808575A PL19808575A PL100678B1 PL 100678 B1 PL100678 B1 PL 100678B1 PL 19808575 A PL19808575 A PL 19808575A PL 19808575 A PL19808575 A PL 19808575A PL 100678 B1 PL100678 B1 PL 100678B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- carbon atoms
- alkyl radical
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 13
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 6
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- CCXLRDOWDOZBLS-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-4,5-dihydro-1H-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1NN=C(CC1)C=1NC2=C(N1)C=CC=C2 CCXLRDOWDOZBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 98-47-5 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ONMOULMPIIOVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N monomethyl-formamide Natural products CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym
R! oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, wolna grupe
merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru, grupe metylowa,
hydroksylowa, metylotio, metylosulflnylowa, metylosulfonylowa lub dwumetyloaminowa lub 1—3 grupami me-
toksylowymi, A oznacza atom wodoru, B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo
A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach
wegla, albo R2 razem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru, grupe metyloaminowa,
morfolinowa lub 4-metylopiperazynowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik
alkilowy o 1-3 atomach wegla, Ra razem z D oznacza atom tlenu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych
soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorga¬
nicznymi lub organicznymi wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza dzialanie obnizajace ci¬
snienie tetnicze krwi, dzialanie przeciwzakrzepowe i dzialanie kardiotoniczne.
Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie w przypadku gdy R3 i D razem stanowia atom tlenu, przez
reakge zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rj maja wyzej podane znaczenie, lub jego estru, ze
zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie skutecznie
w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy lodowaty, etanol, izopropanol lub wobec nadmiaru
stosowanego zwiazku o ogólnym wzorze 3 w podwyzszonej temperaturze, np, w temperaturze 50-150°C. Re¬
akcje te mozna tez przeprowadzac bezrozpuszczalnikowo.
Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, mozna nastepnie
np. na drodze ogrzewania z odpowiednim tlenohalogenkiem fosforu, pieciohalogenkiem fosforu lub chlorkiem
tionylu w temperaturze 80-150°C, przeprowadzic ewentualnie w odpowiedni chlorowcozwiazek, a tak otrzyma¬
ny chlorowcozwiazek mozna nastepnie, np. na drodze ogrzewania z odpowiednia amina w temperaturze
100-250°C, ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak etanol, izopropanol, glikol, sulfotlenek dwu-2 100678
metylowy lub dwumetyloformamid, przeprowadzic w odpowiedni aminozwiazek lub na drodze hydrolizy, np.
wobec kwasu solnego, przeprowadzic w odpowiedni zwiazek hydroksylowy.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A i B stanowia atomy wodoru, mozna nastepnie na drodze odwo-
dornienia przeprowadzac ewentualnie w takie zwiazki o wzorze l, w którym A i B razem stanowia dodatkowe
wiazanie wegiel-wegiel. Odwodornianie mozna prowadzic znanymi sposobami za pomoca bromu w kwasie octo¬
wym lodowatym, pieciochlorku fosforu, soii sodowej kwasu 3-nitrobenzenosulfonowego, trójtlenku chromu,
bromosukcynimidu, nadtlenku wodoru lub azotynu sodowego. Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik
fenylowy podstawiony grupa metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa, mozna otrzymywac z odpowiednich
zwiazków metylotiófenylowych na drodze utleniania w znany sposób. Grupy metylosulfinylowe mozna otrzy¬
mac np. na drodze utleniania nadtlenkiem wodoru w temperaturze pokojowej, a zwiazki metylosulfonylowe
wytwarza sie na drodze utleniania nadtlenkiem wodoru w temperaturze powyzej 70°C.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri stanowi rodnik fenylowy podstawiony grupa hydroksylowa,
mozna nastepnie metylowac. Metylowanie przeprowadza sie skutecznie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego
jak etanol, za pomoca jodku metylu lub siarczanu dwumetylowego w obecnosci zasady nieorganicznej lub za
pomoca dwuazometanu, korzystnie w temperaturze 0-25°C.
Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri stanowi grupe merkapto, mozna za pomoca srodków alkiluja¬
cych, takich jak jodek metylu, siarczan dwumetylowy lub bromek izopropylowy, ewentualnie w obecnosci zasad,
takich jak wodoroweglan sodowy, IH-rz^butanolan potasowy, amidek sodowy lub wodorek sodowy, ewentualnie
w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy, etanol, izopropanol
lub dwumetylowy eter glikolu etylenowego, przeprowadzac w odpowiednie alkllotiozwiazki.
Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczal¬
ne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Do takich kwasów zalicza sie np. kwas solny, bromowodo*
rowy> siarkowy, fosforowy, fumarowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy lub maleinowy.
Jako substraty stosowane zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3 otrzymuje sie w sposób znany z literatury.
Jak wspomniano, nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwla¬
szcza wykazuja dzialanie obnizajace cisnienie tetnicze krwi, dzialanie przeciwzakrzepowe i kadriotoniczne.
W oparciu o omówione nizej w punktach l)-4) metody doswiadczalne zbadano oznakowane literami A—K
substancje pod wzgledem dzialania biologicznego -
A * chlorowodorek 2-metylo-5/6/-/3/-keto-4,5-dwuwodord-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazolu,
B « chlorowodorek 2-metylo-5/6/-/3-keto-2H-6- pirydazynylo/-benzimidazolu,
C * 2-/2,4-dwumetoksyfenylo/-5/6/-/3-keto-4,5- dwuwodoro^H-ó-pirydazynyloZ-benzimidazol,
D ¦= 2-metylo*5/6/*/3-morfolino-6-pirydazynylo/- benzimidazol, <
E * chlorowodorek 2«/2-fluorofenylo/-5/6/-/3-keto-4,5- dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazolu,
F * 2-trójfluorometylo-5/6/-/3-keta4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazol,
G » chlorowodorek 2-metylo-5/6/-/2-metylo-3-keto-4,5- dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzirnidazolu,
H » 5/6/-/3'keto-4,5*dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazol,
I * 2V4-metoksyfenylo/-5/6/-/3-keto4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazol oraz
K «* metanosulfonian 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/3-keto-2H-6 -pirydazynylo/-benzimidazolu.
1) Okreslanie agregacji trombocytów wedlug Born'a i Cross'a [J.PhysioL 170,397 (1964)]
Agregacje trombocytów mierzy sie w obfitujacym w plytki krwi osoczu zdrowych osobników doswiadczal¬
nych, przy czym fotometrycznie mierzy sie i rejestruje przebieg spadku optycznej gestosci osrodka po dodaniu
dostepnego w handlu kolagenu firmy Sigma, St.Louis, St.Zjedn. Am., zawierajacego 1 mg wlókienek kolagenu
w 1 ml. Z kata nachylenia krzywej gestosci okresla sie szybkosc agregacji trombocytów (Vmax). Punkt na
krzywej, dla którego wystepuje najwieksza przepuszczalnosc swiatla, sluzy do obliczania „gestosci optycznej"
(O.D.- optical density). W celu wywolania maksymalnej agregacji dodaje sie okolo 0,01 ml tego roztworu
kolagenowego do 1 ml osocza obfitujacego w plytki krwi. Wyniki zestawiono w podanej nizej tablicy 1.
Tablica 1
Zwiazek
A
B
D
F
H *
| 1
Zahamowanie w %
po dodaniu 10"4 mola/litr
100%
100%
89%
100%
100%
100% . |100678 3
2) Okreslenie dzialania obnizajacego tetnicze cisnienie krwi
Oznaczenie dzialania obnizajacego tetnicze cisnienie krwi przeprowadza sie na osobnikach obojga plci
psów rasy mieszanej o ciezarze 19-26 kg kazdy, które usypia sie dozylna dawka srodków o nazwie Chloralose/U-
rethan [54 + 270 mg/kg] i srodka o nazwie Nembutal [10 mg/kg]. Zwierzeta te po tracheotomii oddychaja
sztucznie powietrzem z otoczenia za pomoca respiratora Harvard'a. Cisnienie tetnicze krwi mierzy sie w tetnicy
udowej za pomoca cisnieniowego przetwornika Statham'a typ P 23 Dc i rejestruje na poligrafie Grass'a. Przy tym
badane substancje w postaci wodnego roztworu wprowadza sie dozylnie w Vena saphena. W podanej nizej tablicy
2 zestawiono wartosci srednie z 3 oznaczen.
Tablica 2
Substancja
A
fi
C
Dawka dozylna
mg/kg
0,25
1,00
0,5
1,0
0,25
1,0
Obnizenie cisnienia
tetniczego krwi
w mm Hg
7/9
26/38
18/25
33/32
17/14
33/44
3) Okreslanie dodatkowego dzialania inotropowego
Okreslanie dodatniego dzialania inotropowego prowadzi sie jako dzialanie na kurczliwosc ^izokpwn^go,
samorzutnie czynnego przedsionka serca swinki morskiej. W tym celu swiezo wyjete przedsionki seatt 3Mflfek
morskich umieszcza sie w kapieli organicznej o objetosci 100 ml, napelnionej roztworem TyrodeYotenapwraftu-
rze 30QC. Przez kapiel przepuszcza sie perlacy karbogen (95% tlenu i 5% dwutlenku wegla). Samorzutna3bo#tr-
akcje rejestruje tle izometrycznie poprzez cisnieniowy przetwornik przekazujacy Grass'a typ FT 03 C rcjHaligra-
fie Grass'a. Wstepne obciazenie przedsionka serca wynosi 1 g. Po okresie wyrównawczym 20-30 minut dodaje sie
badane substancje w stezeniu 10~* g/ml. Srednie wartosci pomiarowe z co najmniej 5 róznych przedsionków
serca zebrano w podanej tablicy3. *_
Tablica 3
Substancja
1 A
B
C
D
E
F
G
• H
I
L K
Wzrost kurczliwosci
w%
12
4
19
stezenie 3.10"* g/mg
13
22
59
(przedsionek szczura)
33
4) Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc badanych substancji okresla sie orientacyjnie na bialych myszach
po jednorazowym podaniu doustnym (czas obserwacji: 14 dni). Wyniki zebrano w tablicy 4.4 100678
Tablica 4
Substancja
D
Ostra toksycznosc j
250 mg/kg doustnie
(0 z 5 zwierzat padlo)
Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w celu stosowania farmaceutycznego przetwarzac, ewentualnie
lacznie z innymi substancjami czynnymi, do znanych postaci preparatów, takich jak tabletki, drazetki, czopki,
ampulki lub kropelki. Dawka jednostkowa wynosi przy tym 25-200 mg, korzystnie 50-150 mg.
Poniewaz zwiazki & ogólnym wzorze I moga wystepowac w swych odmianach tautomerycznych 1H lub
3H, tq miejsce podstawienia przy pierscieniu benzimidazolu oznakowano 5/6/.
Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.
Przyklad l
2-izopropylo-S/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H^-pirydazynylo/-berizimidazol
a) 4-/3-amino44zobutyryloaminofenylo/ -4-ketomaslan metylowy
.5 g 4*/3-nitro-44zobutyryloaminofenylo/4-ketomaslanu metylowego redukuje sie w 480 ml etanolu
w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer wodoru za pomoca 4 g palladu na nosniku weglowym.
Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w goracym etanolu, saczy i pozostawia do wykrystali¬
zowania. Otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 178°C,
b) Chlorowodorek 24zopropylo-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l-propylo/ -benzimidazolu
7 g 4*/3-arru^o-^izobutyryloaminofenylo/- 4-ketomas!anu metylowego ogrzewa sie ze 100 ml etanolowego
roztworu kwasu solnego w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu
produkt straca sie za pomoca eteru i pomijajac oczyszczanie stosuje w nastepnym etapie postepowania.
1 e) 24^ropylo-5/6/-34eeto4
? 2 g chlorowodorku 2-izopropylo-5/6/-3-etoksykarbonylo-l-keto-i-propylo/- be^imidazolu i 10 g wódziami
hydrazyny ogrzewa sie w 10 ml izopropanolu w ciagu 0,5 godziny w temperaturze* \vrzenia pod chlodnica zwrot¬
na. Po oddestylowaniu izopropanolu pozostalosc ogrzewa sie z woda w temperaturze wrzenia, czastki nieroz¬
puszczalne odsacza sie, a wytracony z przesaczu po ochlodzeniu produkt ogrzewa sie z acetonem w temperaturze
wrzenia, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 230°C.
Przyklad H,
2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazol
a) Chlorowodorek 2*/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l- keto-1- propylo/-benhimidazolu
22 g 4-[3«nitro4-/4-metoksybenzoUoamino/fenylo]- 4-keto-maslanu metylowego redukuje sie w 500 ml eta¬
nolu w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer w obecnosci 5 g palladu na nosniku weglowym
w ciagu 1,75 godziny. Wytracona mieszanine katalizatora i 4-[3-amino4-/4-metoksybenzoiloamino/ -fenyio]4-ke-
to-maslanu metylowego rozprowadzajac zawiesza sie w 1600 ml etanolu i wprowadzajac gazowy chlorowodór
ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Katalizator odsacza si$, a pro¬
dukt straca sie z przesaczu eterem, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 240°C.
b) 2V4-metoksyfenylo/*5/6/-/3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-piiydazynylo/-benzimidazol
12.6 g chlorowodorku 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto- l^propylo/-benzimidazolu
ogrzewa sie w mieszaninie 50 ml izopropanolu i 25 g 80% wodzianu hydrazyny w ciagu 0,5 godziny w temperatu¬
rze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Krystaliczny osad, otrzymany po oddestylowaniu izopropanolu, przemywa
sie chlodnym izopropanolem i ogrzewa ponownie w wodzie w temperaturze wrzenia. Otrzymuje sie produkt
o temperaturze topnienia 174°C.
Przyklad IH,
2-fenyio-5/6/V3-keto-4>5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazol
2,5 g chlorowodorku 2-fenylo-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-1-propylo/- benzimidazolu rozpuszcza sie
w 70 ml etanolu, zadaje 40 ml 80% wodzianu hydrazyny i ogrzewa w ciagu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia
pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu calosc wlewa sie do 400 lnl wody, wytracony produkt odsacza sie pod
zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z metanolu i niewielkiej ilosci wody, otrzymujac substancje o tem¬
peraturze topnienia 265°C.
Przyklad IV.
2-/4-nietylofenylo/-5/6/-/ 3-keto-4,5~dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benziinidazol o temperaturze topnie¬
nia 266°C (z octanu etylowego) wytwarza sie z chlorowodorku 2-/4-metylofenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-
-keto-1-propyio/-benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie 111.100678 5
Przyklad V.
2-/4-metylotiofenylo/-5/6/-/3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6—pirydazynylo/ -benzimidazol
a) Chlorowodorek 2-/4-metylotiofenylo/-5/6/-/ 3-metoksykarbonylo-l-keto- 1-propylo/ -benzimidazolu
2,5 g 6-[3-nitro4-/4-metylotiobenzoUoamino/- fenylo]4,5-dwuwodoro- 3/2H/-pirydazynonu redukuje sie
w 200 iri metanolowego roztworu kwasu solnego w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer w obec¬
nosci 2,5,g palladu na nosniku weglowym do 6[3-amino-4-/4-metylotio- benzoiloamino/-fenylo]4,5-dwuwodoro-
3/2H/-pirydazynonu. Produkt wytraca sie czesciowo i odsacza sie go razem z katalizatorem, pozostala czesc
produktu uzyskuje sie na drodze zatezenia lugu macierzystego. Obie frakcje, nie oddzielajac katalizatora, laczy
sie, sporzadza zawiesine w 100 ml metanolu i wprowadzajac chlorowodór ogrzewa sie wciagu 1,5 godziny
w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine saczy sie na goraco, po ochlodzeniu wykrystalizo-
wujac produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa etanolem i eterem, a po suszeniu stosuje
bezposrednio w nastepnym etapie postepowania.
b) 2-/4-metylotiofenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazol
6,8 g chlorowodorku 2-/4-metylotiofenylo/-5/6/-/ 3-metoksykarbonylo-l-keto-l- propylo/-benzimidazolu
ogrzewa sie w mieszaninie 80 ml kwasu octowego lodowatego i 10 ml wodzianu hydrazyny w ciagu 1 godziny
w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc wylewa sie na lód a wytracony produkt oczyszcza sie na
ielu krzemionkowym- eluent: chloroform/metanol = 19:1, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia
248°C.
Przyklad VI.
2-/4-dwumctyloaminofenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazol o temperatu¬
rze topnienia 246-249°C wytwarza sie z 6-[3-nitr0-4-/4- dwumetyloamino-benzoiloamino/-fenylo] 4,5-dwuwo-
doro-3/2H/-pirydazynonu, analogicznie jak w przykladzie V. Surowy produkt straca sie woda z metanolowego
roztworu amoniaku.
Przyklad VII.
2-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/ -benzimidazol o temperatu¬
rze topnienia 310°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/- 5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-ke-
to-1-propylo/ -benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie II b.
Przyklad VIII.
Chlorowodorek 2-/2-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazolu
o temperaturze topnienia 263°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/2-metoksyfenylo/- 5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-
-1-keto-1-propylo/-benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie III. chlorowodorek straca sie z etanolu etero¬
wym roztworem kwasu solnego.
Przyklad IX,
2-/3,4"dwumetok8yfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/ -benzimidazol o temperaturze
topnienia 167°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/- 5/6-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l-
-propyloAbcnzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie II b.
Przyklad X.
2»/3-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazol
2,0 g chlorowodorku 2-/3-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l- propylo/-benzimidazolu
ogrzewa sie z 10 ml 80% wodzianu hydrazyny w ciagu 10 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.
Nastepnie zadaje sie woda, a osad przekrystalizowuje sie z acetonu, otrzymujac produkt o temperaturze topnie¬
nia 260°C.
Przyklad XI.
Chlorowodorek 2-/2,4-dwumetoksyfenylo/-5/6/-/4-metylo -3-keto4,5-dwuwodoro- 2H-6-pirydazynylo/-
-benzimidazolu o temperaturze topnienia 257-260°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/2,4-dwumetoksyfenylo/-
-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l-butylo/ -benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie III. Chlorowodorek
straca sie z ukladu chloroform/metanol sl:l eterowym roztworem kwasu solnego.
Przyklad XII.
2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 4-metylo-3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6- pirydazynylo/-benzimidazol o tempera¬
turze topnienia 14Q-150°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/4-metoksyfenylo/- 5/6/-/ 3-metoksykarbonylo-l-
-keto-l-butylo/-benzimidazolu. Produkt oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy,
uklad chloroform/metanol *= od 50:1 do 19:1), rozpuszcza w etanolu 1 straca woda.
Przyklad XIII,
2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 2-metylo-3-keto4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazol o tempera¬
turze topnienia 90°C (z ukladu izopropanol/cykloheksan = 2:1) wytwarza sie z chlorowodorku 2-/4-metoksyfe-
nylo/-5,6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l-propylo/- benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie II b.6 100678
Przyklad XIV.
Chlorowodorek 2-/2-metoksyfenylo/-5/6/-/ 2-metylo-3-keto-4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/ -benzimi-
dazolu o temperaturze topnienia 282-284°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/2-metoksyfenylo/-5/ó/-/ 3-eto-
ksykarbonylo-1 keto-1- propylo/-benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie XIII. Chlorowodorek straca sie
z izopropanolu eterowym roztworem kwasu solnego.
Przyklad XV.
Chlorowodorek 2-/2-fluorofenylo/-5/6/-/ 2-metylo-3-keto4»5-dwuwodoro-2H- 6-pirydszynyio/- benzimida-
zolu o temperaturze topnienia 322°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/2-fluorofenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbony-
lo-l-keto^-propyW-ben/imidazolu, analogicznie jak w przykladzie XIII. Chlorowodorek straca sie z metanolu
eterowym roztworem kwasu solnego.
Przyklad XVI.
2-/4-metokiyfenylo/-5/6/-/ 2l4-dwumetylo-3-keta-4,5*dwuwo'dotó-2H-6- pirydazynyio/-bcn2:lrnid^ol
o temperaturze topnienia 120-130°C (z ukladu etanol/woda) wytwarza sie u chlorowodorku 2*/4-metoksyfeny-
lo/-5/6/-/ 3-meioksykarbonylo-l-keto-i * butylo/^enzsmidssolu i tmtylohydrazyny, analogicznie jak w przykla¬
dzie V b.
Przyklad XVII.
2-/4-metylosulfinyiofenylo/*5/6/-/3-k^^
0,6 g 2-/4-mctylotiofenylo/-5/6/-/ 3*eto4)3-dwuwodoro4H-6*pky4^nylo/; berisdmidaiolU -m^tnoii
sie w 100ml kwasu octowego lodowatego, zadaje 0,4g 30% nadtlenku wodom ipotosWwia wciagu 2 dni
w temperaturze pokojowej. Calofó wylewa rie na 100 mi wody zlod^'illutitaj^ amoniakiem* ekstrahuj*
octanem etylowym i oczyszcza na ielu krzemionkowym {eluent: ootan etylowy), otrayittuj^c substancje o tempe¬
raturze topnienia 291 °C.
Przyklad XVIII.
2-/4-metylosuIfonyiofenylo/-S/6/-/ 3~keto4,5-dwuwodom-2H* 6^piryda^nyio/-benaiirtdi2Lói 1 g 2*M*me<°
tylotiofenylo/-S/6/-/ 3-keto-4,S4wuwccoro-2H« 6^pirydazynylo/-benximida2olu rozpuszezt sie w 200 mi kwasu
octowego lodowatego, zadaje 0,6 g 30% nadtlenku wodoru i Ogrzewa w aifgu 6 godfcin w temperatura* 1
otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 280-284cC.
Przyklad XIX.
2-/4-mctoksyfenyloA5/6/-/3-mctyloamino*6»piryda2ynylo/- bsnrimidasoi o temperafcm® Idpnfemi* 87*G
wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVIII. Jako eluent stosuje sie uklad chloroform/metanol **• od 19:1
do 1:1.
Przyklad XX
274-metoksyfenylo/-5/6/V34ceto^ .'.'."«''
100 mg 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 34ceto^,54wuwodoro*2H-6- pirydaiynylo/-bertadinidaa^iu w 2 ml
wrzacego kwasu octowego lodowatego zadaje sie porcjami 300 mg trójtlenku chromu. Nastepnie caloic wylewa
sie na wode, ekstrahuje octanem etylowym i oczyszcza na kolumnie z *elem krzemionkowym (eiueat: chloro¬
form/metanol 9:1), otrzymujac subgtande o temperaturze topnienia 281°C.
Przyklad XXI.
274*metoksyfenylo/*5/6>/ 3-keto-2H-6-pirydazym/lo/ -benaimldaapl
Ze 100 mg 2-/4-rrwtoktyfenylo/-5/6/-/3-keto 4,5»dwuwodoro-2H-6*piiydaaynylo/- benzinridaaolu sporza¬
dza sie zawiesine w 2 mi chlorobenzenu i po dodaniu 100 mg Nlromosukcynimldu ogrswwe w ciagu 30 minut
w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc chro¬
matografuje sie na ielu krzemionkowym (eluent: chloroform/metanoi 9:!), otrsymujao substancje tempereturae
topnienia 281°C.
Przyklad XXII.
2-/4-metoksyfenylQ/-5/6/V 3«keta-2H*6*pirydazynyio/ "benzimidazoi
100 mg 2"/4-metoksyfenyio/-5/6/-/ 3*keto-4,5-dwuwodoro^2H-6-pirydazynylo/ 4m#midaaolu ftapittittu
sie w 2 ml kwasu octowego lodowatego, dodaje 0,2 ml 30% nadtlenku wodoru i ogrzewa w ciagu 30 minut
w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, Calosc wlewa sie do wody, ekstrahuje octanem etylowym*
odparowuje i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 281*€.
Przyklad XXIII.
2-/4^metoksyfenyloA5/6/-/ 3*keto-2*6-pirydazynylo/- benzimidazoj
100 mg 2-/4*metQksyfenylo/-5/6/-/ 3ieto4,5'dwuwodQro-2H-6-pirydazynyio/' benzimidazolu rpspuszcza
sie w 2 ml kwasu octowego lodowatego i wkrapla do roztworu 100 mg azotynu sodowego w 2 ml wody. Calosd
ogrzewa sie nastepnie w ciagu 15 minut w temperaturze 60°C, rozciencza woda i postepuje dalej w znany sposób, fc
Otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia28i°C. -100678 7
Przyklad XXIV. '
2-/4-hydroksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazol o temperaturze top¬
nienia 338°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/4-hydroksyfenylo/- 5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l-propylo/
-benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie II b.
Przyklad XXV.
2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazol
0,05 g 2-/4-hydroksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazolu dodaje sie do roztworu
0?025 g sodu w 2 ml etanolu. Do roztworu dodaje sie 0,2 ml jodku metylu i miesza w ciagu 0,5 godziny w tempe¬
raturze pokojowej. Po zatezeniu zadaje sie woda, ekstrahuje sie octanem etylowym i oczyszcza na drodze
chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy; eluent: uklad chloroform/metanol 19:1), otrzymujac substancje
o temperaturze topnienia 281°C.
Przyklad XXVI.
2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-4,5-dwuwodoro«2H-6-pirydazynylo/ -benzimidazol o temperaturze top¬
nienia 174°C wytwarza sie z 2-/4-hydroksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-4,5^wuwodoro-2H-6-pitydazynyloAb«ndmi-
dazolu i siarczanu dwumetylowego, analogicznie jak w przykladzie XXV.
Przyklad XXVII.
Chlorowodorek 2*metylomerkapto-5/6/-/ 3-keto4,5^wuwodoro-2H-6*piiydazynylo/*benzirnldaiidU
4,93 g 2*merkapto*5/6/-/ 3*keto-4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzirnid0Zolu rozpuszcza sie
w 250 ml dwumetyloformamidu, dodaje sie 1,7 g wodoroweglanu sodowego i 2,8 g jodku metylu i mima przez
jedna godzine w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dalszych 2,8 g jodku metylu miesza sie ponownie przez X >
godzine w temperaturze 40-50DC. Odparowuje sie okolo polowy, wlewa do wody i rozpuszcza otrzymany staly
produkt we wrzacym etanolu. Chlorowodorek wytraca sie przez dodanie etanolowego roztworu kwasu solnego
i przekrystalizowuje z ukladu etanol/woda, Temperatura topnienia: powyzej 300ÓC.
Przyklad XXVIII,
2-izopropylomerkapto-5/6/-/ 3-keto-4,5-dwuwodoro-2H^6-pirydazynylo/*imidazol
Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXVII z bromkiem izopropylu i wodorkiem sodowym jako
zasada. Po wlaniu do wody alkalizuje sie amoniakiem. Temperatura topnienia: 224-227°C (z etanolu).
Przyklad XXIX.
2-metylo-5/6/-/ 3-cMoro-6*pirydazynyloAbenzimidazol
5g 2-metyio-5/6/-/ 3-chloro-6»pirydazynylo/-benzimidazolu wprowadza sie porcjami do 250 ml wrzacego
tlenochlorku fosforu i nastepnie ogrzewa sie dalej jeszcze przez 2,5 godziny. Po oddestylowaniu tlenochlorku
fosforu i rozlozeniu pozostalosci lodowata woda, nierozpuszczalny chlorowodorek odciaga sie i wylugowuje
100 ml stezonego amoniaku przeprowadzajac w wolna zasade, która przekrystalizowuje sie z ukladu izopropa-
nol/etanol * 10:1. Temperatura topnienia: 253-255°C.
Przyklad XXX,
2-metylo*5/6/-/ 3-morfolino*6-pirydazynylo/-benzimidazol
1,7 g 2-metylo-5/6/-/ 3-morfolino-6-pirydazynylo/-benzimidazolu z 13,1 g morfoliny ogrzewa sie w bombie
przez 16 godzin do temperatury 190~200°C. Nadmiar morfoliny oddestylowuje sie w prózni, pozostalosc roz¬
ciera sie z woda, saczy, ogrzewa z woda do wrzenia i przekrystalizowuje z ukladu cykloheksan/izopropanol.
Produkt zawiera jeszcze pól mola wody krystalizacyjnej i topnieje w temperaturze 148—151QC-
Przyklad XXXI.
2-metylo-5/6/-/374-metylo-l-piperazynylo/-6-pirydazynylo/-benzimidazol
Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXX z 2-metylo-5/6/-/ 3-chloro-6- pirydazynyloAbenzimida-
zolu i 1-metylo-piperazyny. Temperatura topnienia: 145-148°C.
Przyklad XXXII.
2-metylo-5/6/-/ 3*chloro-6-pirydazynylo/-benzimidazol
1,32 g chlorowodorku 2-metylo-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6- pirydazynylo/- benzimidazolu miesza
sie z roztworem 4,2 g pieciochlorku fosforu w 15 ml tlenochlorku fosforu i ogrzewa przez 7 godzin do tempera*
tury orosienia. Tlenochlorek fosforu oddestylowuje sie, pozostalosc traktuje lodowata woda, alkalizuje amonia¬
kiem, odciaga i oczyszcza za pomoca kolumny z zelem krzemionkowym (eluent: chloroform/metanol *» 9;1).
Temperatura topnienia: 253-255° C.
* Przy klad XXXIII.
Chlorowodorek 2-metyloó/6/-/ 3-keto-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazolu
0,25 g 2-metylo-5/6/-/ 3-chloro-6-pirydazynylo/-benzimidazolu ogrzewa sie z 10 ml stezonego kwasu solne¬
go w zamknietej rurze przez 3 godziny do temperatury 120°C, alkalizuje amoniakiem i wytracona zasade prze¬
prowadza w chlorowodorek analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia: powyzej 350°C.8 100678
Przyklad XXXIV.
Chlorowodorek 2-/4-metoksy-fenylo/-5/6/-/ 3-chloro-6- pirydazynylo/-benzimidazolu
,6 g 2-/4-metoksy-fenylo/-5/6/-/ 3-keto-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazolu ogrzewa sie w 400 ml tleno¬
chlorku fosforu przez 2 godziny do temperatury orosienia. Nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie,
pozostalosc rozklada lodowata woda i wytracony produkt odsacza. Temperatura topnienia: 232°C.
Przyklad XXXV.
2-/4-metoksy-fenylo/-5/6/-/ 3-morfolino-6-pirydazynylo/-benzimidazol
Ig 2-/4-metoksy-fenylo/-5/6/-/ 3-chloro-6-pirydazynylo/-benzimidazolu i 100ml morfoliny ogrzewa sie
w 10 ml izopropanolu w bombie przez 5 godzin do temperatury 180°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika
pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z woda, odciaga i oczyszcza za pomoca kolumny z zelem krzemionkowym
(eluent: chloroform/metanol = od 19:1 do 9:1). Temperatura topnienia: 197°C.
Claims (33)
1. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru lub 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B oznaczaja atomy wodoru albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo Ra razem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R* oznacza atom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopipcrazynowa, albo w przypadku gdy 'Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 razem zD stanowi atom tlenu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R$ i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rt maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, ewentualnie przeprowadza w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ka.
3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50-150°C.
4. ! 4. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru lub 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B oznaczaja atomy wodoru albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo Ra razem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopiperazynowa, albo w przypadku, gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R$ razem % D oznacza atom tlenu, oraz ich farmalogicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, B i Ri maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek chlorowcowy, który ewentualnie nastepnie przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek aminowy i otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszona) temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50-150°C.
7. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru lub 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B oznaczaja atomy wodoru albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R3 razem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopiperasynowa, albo w przypadku gdy Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi,100 678 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rx maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek chlo¬ rowcowy, który nastepnie ewentualnie przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek hydroksylowy i otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
8. Sposób wedlug zastrz, 7, z n a m i e n n y tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.
9. Sposób wedlug zastrz. 7,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50—150°C.
10. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym lt w którym Ei oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1^5 atomach wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie pobawiony atomem fluoru lub 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B razem oznaczaja dodatkowe wiazanie, R* oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o i—3 atomach wegla, albo R^ razem z D stanowia dodatkowe wiaza¬ nie, R3 oznacza atom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopiperazynowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D stanowi atom tlenu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sif reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, którym A iB oznaczaja atomy wodoru iRi ma znaczenie podane wyzej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R* ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, A i B oznaczaja atomy wodoru, odwodornia sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.
12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyz¬ szonej, korzystnie w temperaturze 50—150°C.
13. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa metylowa, hydroksylowa, mety- lotio, metylosulfinylowa, metylosulfonylowa, dwumetyloaminowa lub 3 grupami metoksylowymi, Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rj maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
14. Sposób wedlug zastrz. 13.znamiennytym, ze reakqe prowadzi sie w Srodowisku rozpuszczal¬ nika.
15. Sposób wedlug zastrz. 13, z n a m i e n n y ty m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50-150°C.
16. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony grupa metylowa, hydroksylowa, mety- lotio, metylosulfinylowa, metylosulfonylowa, dwumetyloaminowa lub 3 grupami metoksylowymi, R? oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i R{ maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem10 100678 o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D stanowia atom tlenu, przeksztalca sie w odpowiedni chlorowcozwiazek, który nastepnie ewen¬ tualnie przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek aminowy i uzyskany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeporwadza w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.
18. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze, korzystnie w temperaturze 50—150°C.
19. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy podstawiony grupa hydroksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem zB stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Ra i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rx maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek, w którym Ra i D razem stanowia atom tlenu, przeksztalca sie w odpowiedni chlorowcozwiazek, który ewentualnie przeksztalca sie nastepnie w odpowiedni zwiazek hydroksylowy i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku roz¬ puszczalnika.
21. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyz¬ szonej, korzystnie w temperaturze 50-150°C.
22. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa metylowa, hydroksylowa, mety- lotio, metylosulflnylowa, metylosulfonylowa, dwumetyloaminowa lub 3 grupami metoksylowymi, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowia dodatkowe wiaza¬ nie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich_ farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny t y m, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A i B oznaczaja atomy wodoru i Ri ma wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 iD razem stanowia atom tlenu, zas A iB oznaczaja atomy wodoru, odwodornia sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicz¬ nie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
23. Sposób wedlug zastrz. 22, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.
24. Sposób wedlug zastrz. 22, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50-150°C.
25. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik fenylo¬ wy podstawiony 3 grupami metoksylowymi, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegli, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przy¬ padku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R| oznacza grupe hydroksyfenylowa, zas A i B maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe hydroksyfenylowa, przeksztalca sie na drodze metylowania w odpowiedni zwiazek metoksylowy o wzorze ogólnym 1, który ewentualnie przeprowadza w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem.V 100678
26. Sposób wedlug zastrz. 25, zn a mi e n ny ty m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpust¬ nika.
27. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej tempera turze, korzystnie w temperaturze 50—150°C.
28. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik fenylo- wy podstawiony grupa metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloami- nowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny ty m, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe metylotiofenylowa, zas A i B maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Ra iD razem stanowia atom tlenu, zas Rj oznacza grupe metylotiofenylowa, utlenia sie nastepnie nadtlenkiem wodoru do odpowiedniego zwiazku metylosulfinowego lub metylosulfonylowego o wzorze ogólnym 1, który ewentualnie przeprowadza wjego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
29. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.
30. Sposób wedlug zastrz. 28, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze, korzystnie w temperaturze 50— 150°C,
31. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilotio, Rj oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo Ra razem zD stanowia dodatkowe wiazanie, Ra oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiaza¬ nie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny ty m, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza grupe merkapto, zas A i B maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 iD razem stanowia atom tlenu, zas Rt oznacza grupe merkapto, alkilkuje sie do odpowiedniego alkilotiozwiazku o wzorze ogólnym 1, który ewentual¬ nie przeprowadza sie wjego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
32. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.
33. Sposób wedlug zastrz. 31, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50—150°C.100 678 WZÓR 1 N ' "rCO' 0 A B II I I C - CH - CH - COOH N i H WZÓR 2 H2N - NH -R2 WZÓR 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+8 Cena 45 zl
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742427943 DE2427943C2 (de) | 1974-06-10 | 1974-06-10 | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL100678B1 true PL100678B1 (pl) | 1978-10-31 |
Family
ID=5917771
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18106875A PL99271B1 (pl) | 1974-06-10 | 1975-06-09 | Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli |
| PL19808575A PL100678B1 (pl) | 1974-06-10 | 1975-06-09 | Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18106875A PL99271B1 (pl) | 1974-06-10 | 1975-06-09 | Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2427943C2 (pl) |
| PL (2) | PL99271B1 (pl) |
| SU (1) | SU581866A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA753680B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8101067A1 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| CA2580762A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| US7767677B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-08-03 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| EP1814551A2 (en) | 2004-09-20 | 2007-08-08 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| AU2005286728A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
| CA2580857A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-09-28 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| AU2005286793A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
| US8071603B2 (en) | 2004-09-20 | 2011-12-06 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
| MX2007015216A (es) | 2005-06-03 | 2008-02-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos. |
| US8729263B2 (en) | 2012-08-13 | 2014-05-20 | Novartis Ag | 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions |
| CN105636953B (zh) * | 2013-07-31 | 2018-01-02 | 诺华股份有限公司 | 1,4‑二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途 |
-
1974
- 1974-06-10 DE DE19742427943 patent/DE2427943C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-05-28 SU SU7502138583A patent/SU581866A3/ru active
- 1975-06-09 ZA ZA753680A patent/ZA753680B/xx unknown
- 1975-06-09 PL PL18106875A patent/PL99271B1/pl unknown
- 1975-06-09 PL PL19808575A patent/PL100678B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL99271B1 (pl) | 1978-06-30 |
| ZA753680B (en) | 1977-02-23 |
| DE2427943A1 (de) | 1976-01-08 |
| DE2427943C2 (de) | 1984-08-02 |
| SU581866A3 (ru) | 1977-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66372C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| FI59408C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler | |
| CA1289137C (en) | Imidazoquinolinylether derivatives | |
| US4963561A (en) | Imidazopyridines, their preparation and use | |
| PL100678B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli | |
| SE432252B (sv) | Tetrazolyl-alkoxi-karbostyrilderivat | |
| Combs et al. | Heteroatom analogs of bemoradan: chemistry and cardiotonic activity of 1, 4-benzothiazinylpyridazinones | |
| FI77026C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(alkyltio, alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl)-4-kinoloner. | |
| JPS6324996B2 (pl) | ||
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| EP0249043A2 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| US4769384A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| JPS6320235B2 (pl) | ||
| EP0093593A2 (en) | Pyridine compounds | |
| PT89468A (pt) | Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| EP0125749B1 (en) | Imidazolyl-pyridazinones | |
| Baker et al. | An antimalarial alkaloid from hydrangea. Iv. Functional derivatives of 3-alkyl-4-quinazolones | |
| CA1247626A (en) | 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| US4442109A (en) | 3-Methylthiomethyl-and 3-methylsulfinylmethyl-4-quinolinones useful for treating hypertension | |
| US6121286A (en) | Tetrazole derivatives | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| JPS60169480A (ja) | イミダゾ−ル誘導体 | |
| PL93821B1 (pl) | ||
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them |