PL100678B1 - Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R! oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru, grupe metylowa, hydroksylowa, metylotio, metylosulflnylowa, metylosulfonylowa lub dwumetyloaminowa lub 1—3 grupami me- toksylowymi, A oznacza atom wodoru, B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru, grupe metyloaminowa, morfolinowa lub 4-metylopiperazynowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, Ra razem z D oznacza atom tlenu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorga¬ nicznymi lub organicznymi wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza dzialanie obnizajace ci¬ snienie tetnicze krwi, dzialanie przeciwzakrzepowe i dzialanie kardiotoniczne.

Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie w przypadku gdy R3 i D razem stanowia atom tlenu, przez reakge zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rj maja wyzej podane znaczenie, lub jego estru, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie skutecznie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak kwas octowy lodowaty, etanol, izopropanol lub wobec nadmiaru stosowanego zwiazku o ogólnym wzorze 3 w podwyzszonej temperaturze, np, w temperaturze 50-150°C. Re¬ akcje te mozna tez przeprowadzac bezrozpuszczalnikowo.

Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, mozna nastepnie np. na drodze ogrzewania z odpowiednim tlenohalogenkiem fosforu, pieciohalogenkiem fosforu lub chlorkiem tionylu w temperaturze 80-150°C, przeprowadzic ewentualnie w odpowiedni chlorowcozwiazek, a tak otrzyma¬ ny chlorowcozwiazek mozna nastepnie, np. na drodze ogrzewania z odpowiednia amina w temperaturze 100-250°C, ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak etanol, izopropanol, glikol, sulfotlenek dwu-2 100678 metylowy lub dwumetyloformamid, przeprowadzic w odpowiedni aminozwiazek lub na drodze hydrolizy, np. wobec kwasu solnego, przeprowadzic w odpowiedni zwiazek hydroksylowy.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A i B stanowia atomy wodoru, mozna nastepnie na drodze odwo- dornienia przeprowadzac ewentualnie w takie zwiazki o wzorze l, w którym A i B razem stanowia dodatkowe wiazanie wegiel-wegiel. Odwodornianie mozna prowadzic znanymi sposobami za pomoca bromu w kwasie octo¬ wym lodowatym, pieciochlorku fosforu, soii sodowej kwasu 3-nitrobenzenosulfonowego, trójtlenku chromu, bromosukcynimidu, nadtlenku wodoru lub azotynu sodowego. Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa, mozna otrzymywac z odpowiednich zwiazków metylotiófenylowych na drodze utleniania w znany sposób. Grupy metylosulfinylowe mozna otrzy¬ mac np. na drodze utleniania nadtlenkiem wodoru w temperaturze pokojowej, a zwiazki metylosulfonylowe wytwarza sie na drodze utleniania nadtlenkiem wodoru w temperaturze powyzej 70°C.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri stanowi rodnik fenylowy podstawiony grupa hydroksylowa, mozna nastepnie metylowac. Metylowanie przeprowadza sie skutecznie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak etanol, za pomoca jodku metylu lub siarczanu dwumetylowego w obecnosci zasady nieorganicznej lub za pomoca dwuazometanu, korzystnie w temperaturze 0-25°C.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri stanowi grupe merkapto, mozna za pomoca srodków alkiluja¬ cych, takich jak jodek metylu, siarczan dwumetylowy lub bromek izopropylowy, ewentualnie w obecnosci zasad, takich jak wodoroweglan sodowy, IH-rz^butanolan potasowy, amidek sodowy lub wodorek sodowy, ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy, etanol, izopropanol lub dwumetylowy eter glikolu etylenowego, przeprowadzac w odpowiednie alkllotiozwiazki.

Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Do takich kwasów zalicza sie np. kwas solny, bromowodo* rowy> siarkowy, fosforowy, fumarowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy lub maleinowy.

Jako substraty stosowane zwiazki o ogólnych wzorach 2 i 3 otrzymuje sie w sposób znany z literatury.

Jak wspomniano, nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwla¬ szcza wykazuja dzialanie obnizajace cisnienie tetnicze krwi, dzialanie przeciwzakrzepowe i kadriotoniczne.

W oparciu o omówione nizej w punktach l)-4) metody doswiadczalne zbadano oznakowane literami A—K substancje pod wzgledem dzialania biologicznego - A * chlorowodorek 2-metylo-5/6/-/3/-keto-4,5-dwuwodord-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazolu, B « chlorowodorek 2-metylo-5/6/-/3-keto-2H-6- pirydazynylo/-benzimidazolu, C * 2-/2,4-dwumetoksyfenylo/-5/6/-/3-keto-4,5- dwuwodoro^H-ó-pirydazynyloZ-benzimidazol, D ¦= 2-metylo*5/6/*/3-morfolino-6-pirydazynylo/- benzimidazol, < E * chlorowodorek 2«/2-fluorofenylo/-5/6/-/3-keto-4,5- dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazolu, F * 2-trójfluorometylo-5/6/-/3-keta4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazol, G » chlorowodorek 2-metylo-5/6/-/2-metylo-3-keto-4,5- dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzirnidazolu, H » 5/6/-/3'keto-4,5*dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazol, I * 2V4-metoksyfenylo/-5/6/-/3-keto4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazol oraz K «* metanosulfonian 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/3-keto-2H-6 -pirydazynylo/-benzimidazolu. 1) Okreslanie agregacji trombocytów wedlug Born'a i Cross'a [J.PhysioL 170,397 (1964)] Agregacje trombocytów mierzy sie w obfitujacym w plytki krwi osoczu zdrowych osobników doswiadczal¬ nych, przy czym fotometrycznie mierzy sie i rejestruje przebieg spadku optycznej gestosci osrodka po dodaniu dostepnego w handlu kolagenu firmy Sigma, St.Louis, St.Zjedn. Am., zawierajacego 1 mg wlókienek kolagenu w 1 ml. Z kata nachylenia krzywej gestosci okresla sie szybkosc agregacji trombocytów (Vmax). Punkt na krzywej, dla którego wystepuje najwieksza przepuszczalnosc swiatla, sluzy do obliczania „gestosci optycznej" (O.D.- optical density). W celu wywolania maksymalnej agregacji dodaje sie okolo 0,01 ml tego roztworu kolagenowego do 1 ml osocza obfitujacego w plytki krwi. Wyniki zestawiono w podanej nizej tablicy 1.

Tablica 1 Zwiazek A B D F H * | 1 Zahamowanie w % po dodaniu 10"4 mola/litr 100% 100% 89% 100% 100% 100% . |100678 3 2) Okreslenie dzialania obnizajacego tetnicze cisnienie krwi Oznaczenie dzialania obnizajacego tetnicze cisnienie krwi przeprowadza sie na osobnikach obojga plci psów rasy mieszanej o ciezarze 19-26 kg kazdy, które usypia sie dozylna dawka srodków o nazwie Chloralose/U- rethan [54 + 270 mg/kg] i srodka o nazwie Nembutal [10 mg/kg]. Zwierzeta te po tracheotomii oddychaja sztucznie powietrzem z otoczenia za pomoca respiratora Harvard'a. Cisnienie tetnicze krwi mierzy sie w tetnicy udowej za pomoca cisnieniowego przetwornika Statham'a typ P 23 Dc i rejestruje na poligrafie Grass'a. Przy tym badane substancje w postaci wodnego roztworu wprowadza sie dozylnie w Vena saphena. W podanej nizej tablicy 2 zestawiono wartosci srednie z 3 oznaczen.

Tablica 2 Substancja A fi C Dawka dozylna mg/kg 0,25 1,00 0,5 1,0 0,25 1,0 Obnizenie cisnienia tetniczego krwi w mm Hg 7/9 26/38 18/25 33/32 17/14 33/44 3) Okreslanie dodatkowego dzialania inotropowego Okreslanie dodatniego dzialania inotropowego prowadzi sie jako dzialanie na kurczliwosc ^izokpwn^go, samorzutnie czynnego przedsionka serca swinki morskiej. W tym celu swiezo wyjete przedsionki seatt 3Mflfek morskich umieszcza sie w kapieli organicznej o objetosci 100 ml, napelnionej roztworem TyrodeYotenapwraftu- rze 30QC. Przez kapiel przepuszcza sie perlacy karbogen (95% tlenu i 5% dwutlenku wegla). Samorzutna3bo#tr- akcje rejestruje tle izometrycznie poprzez cisnieniowy przetwornik przekazujacy Grass'a typ FT 03 C rcjHaligra- fie Grass'a. Wstepne obciazenie przedsionka serca wynosi 1 g. Po okresie wyrównawczym 20-30 minut dodaje sie badane substancje w stezeniu 10~* g/ml. Srednie wartosci pomiarowe z co najmniej 5 róznych przedsionków serca zebrano w podanej tablicy3. *_ Tablica 3 Substancja 1 A B C D E F G • H I L K Wzrost kurczliwosci w% 12 4 19 stezenie 3.10"* g/mg 13 22 59 (przedsionek szczura) 33 4) Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc badanych substancji okresla sie orientacyjnie na bialych myszach po jednorazowym podaniu doustnym (czas obserwacji: 14 dni). Wyniki zebrano w tablicy 4.4 100678 Tablica 4 Substancja D Ostra toksycznosc j 250 mg/kg doustnie (0 z 5 zwierzat padlo) Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w celu stosowania farmaceutycznego przetwarzac, ewentualnie lacznie z innymi substancjami czynnymi, do znanych postaci preparatów, takich jak tabletki, drazetki, czopki, ampulki lub kropelki. Dawka jednostkowa wynosi przy tym 25-200 mg, korzystnie 50-150 mg.

Poniewaz zwiazki & ogólnym wzorze I moga wystepowac w swych odmianach tautomerycznych 1H lub 3H, tq miejsce podstawienia przy pierscieniu benzimidazolu oznakowano 5/6/.

Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wynalazek.

Przyklad l 2-izopropylo-S/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H^-pirydazynylo/-berizimidazol a) 4-/3-amino44zobutyryloaminofenylo/ -4-ketomaslan metylowy .5 g 4*/3-nitro-44zobutyryloaminofenylo/4-ketomaslanu metylowego redukuje sie w 480 ml etanolu w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer wodoru za pomoca 4 g palladu na nosniku weglowym.

Osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w goracym etanolu, saczy i pozostawia do wykrystali¬ zowania. Otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 178°C, b) Chlorowodorek 24zopropylo-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l-propylo/ -benzimidazolu 7 g 4*/3-arru^o-^izobutyryloaminofenylo/- 4-ketomas!anu metylowego ogrzewa sie ze 100 ml etanolowego roztworu kwasu solnego w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu produkt straca sie za pomoca eteru i pomijajac oczyszczanie stosuje w nastepnym etapie postepowania. 1 e) 24^ropylo-5/6/-34eeto4 ? 2 g chlorowodorku 2-izopropylo-5/6/-3-etoksykarbonylo-l-keto-i-propylo/- be^imidazolu i 10 g wódziami hydrazyny ogrzewa sie w 10 ml izopropanolu w ciagu 0,5 godziny w temperaturze* \vrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Po oddestylowaniu izopropanolu pozostalosc ogrzewa sie z woda w temperaturze wrzenia, czastki nieroz¬ puszczalne odsacza sie, a wytracony z przesaczu po ochlodzeniu produkt ogrzewa sie z acetonem w temperaturze wrzenia, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 230°C.

Przyklad H, 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazol a) Chlorowodorek 2*/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l- keto-1- propylo/-benhimidazolu 22 g 4-[3«nitro4-/4-metoksybenzoUoamino/fenylo]- 4-keto-maslanu metylowego redukuje sie w 500 ml eta¬ nolu w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer w obecnosci 5 g palladu na nosniku weglowym w ciagu 1,75 godziny. Wytracona mieszanine katalizatora i 4-[3-amino4-/4-metoksybenzoiloamino/ -fenyio]4-ke- to-maslanu metylowego rozprowadzajac zawiesza sie w 1600 ml etanolu i wprowadzajac gazowy chlorowodór ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Katalizator odsacza si$, a pro¬ dukt straca sie z przesaczu eterem, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 240°C. b) 2V4-metoksyfenylo/*5/6/-/3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-piiydazynylo/-benzimidazol 12.6 g chlorowodorku 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto- l^propylo/-benzimidazolu ogrzewa sie w mieszaninie 50 ml izopropanolu i 25 g 80% wodzianu hydrazyny w ciagu 0,5 godziny w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Krystaliczny osad, otrzymany po oddestylowaniu izopropanolu, przemywa sie chlodnym izopropanolem i ogrzewa ponownie w wodzie w temperaturze wrzenia. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 174°C.

Przyklad IH, 2-fenyio-5/6/V3-keto-4>5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazol 2,5 g chlorowodorku 2-fenylo-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-1-propylo/- benzimidazolu rozpuszcza sie w 70 ml etanolu, zadaje 40 ml 80% wodzianu hydrazyny i ogrzewa w ciagu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu calosc wlewa sie do 400 lnl wody, wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z metanolu i niewielkiej ilosci wody, otrzymujac substancje o tem¬ peraturze topnienia 265°C.

Przyklad IV. 2-/4-nietylofenylo/-5/6/-/ 3-keto-4,5~dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benziinidazol o temperaturze topnie¬ nia 266°C (z octanu etylowego) wytwarza sie z chlorowodorku 2-/4-metylofenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l- -keto-1-propyio/-benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie 111.100678 5 Przyklad V. 2-/4-metylotiofenylo/-5/6/-/3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6—pirydazynylo/ -benzimidazol a) Chlorowodorek 2-/4-metylotiofenylo/-5/6/-/ 3-metoksykarbonylo-l-keto- 1-propylo/ -benzimidazolu 2,5 g 6-[3-nitro4-/4-metylotiobenzoUoamino/- fenylo]4,5-dwuwodoro- 3/2H/-pirydazynonu redukuje sie w 200 iri metanolowego roztworu kwasu solnego w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer w obec¬ nosci 2,5,g palladu na nosniku weglowym do 6[3-amino-4-/4-metylotio- benzoiloamino/-fenylo]4,5-dwuwodoro- 3/2H/-pirydazynonu. Produkt wytraca sie czesciowo i odsacza sie go razem z katalizatorem, pozostala czesc produktu uzyskuje sie na drodze zatezenia lugu macierzystego. Obie frakcje, nie oddzielajac katalizatora, laczy sie, sporzadza zawiesine w 100 ml metanolu i wprowadzajac chlorowodór ogrzewa sie wciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine saczy sie na goraco, po ochlodzeniu wykrystalizo- wujac produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa etanolem i eterem, a po suszeniu stosuje bezposrednio w nastepnym etapie postepowania. b) 2-/4-metylotiofenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazol 6,8 g chlorowodorku 2-/4-metylotiofenylo/-5/6/-/ 3-metoksykarbonylo-l-keto-l- propylo/-benzimidazolu ogrzewa sie w mieszaninie 80 ml kwasu octowego lodowatego i 10 ml wodzianu hydrazyny w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Calosc wylewa sie na lód a wytracony produkt oczyszcza sie na ielu krzemionkowym- eluent: chloroform/metanol = 19:1, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 248°C.

Przyklad VI. 2-/4-dwumctyloaminofenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazol o temperatu¬ rze topnienia 246-249°C wytwarza sie z 6-[3-nitr0-4-/4- dwumetyloamino-benzoiloamino/-fenylo] 4,5-dwuwo- doro-3/2H/-pirydazynonu, analogicznie jak w przykladzie V. Surowy produkt straca sie woda z metanolowego roztworu amoniaku.

Przyklad VII. 2-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/ -benzimidazol o temperatu¬ rze topnienia 310°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/3,4,5-trójmetoksyfenylo/- 5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-ke- to-1-propylo/ -benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie II b.

Przyklad VIII.

Chlorowodorek 2-/2-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazolu o temperaturze topnienia 263°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/2-metoksyfenylo/- 5/6/-/ 3-etoksykarbonylo- -1-keto-1-propylo/-benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie III. chlorowodorek straca sie z etanolu etero¬ wym roztworem kwasu solnego.

Przyklad IX, 2-/3,4"dwumetok8yfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/ -benzimidazol o temperaturze topnienia 167°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/3,4-dwumetoksyfenylo/- 5/6-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l- -propyloAbcnzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie II b.

Przyklad X. 2»/3-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazol 2,0 g chlorowodorku 2-/3-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l- propylo/-benzimidazolu ogrzewa sie z 10 ml 80% wodzianu hydrazyny w ciagu 10 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.

Nastepnie zadaje sie woda, a osad przekrystalizowuje sie z acetonu, otrzymujac produkt o temperaturze topnie¬ nia 260°C.

Przyklad XI.

Chlorowodorek 2-/2,4-dwumetoksyfenylo/-5/6/-/4-metylo -3-keto4,5-dwuwodoro- 2H-6-pirydazynylo/- -benzimidazolu o temperaturze topnienia 257-260°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/2,4-dwumetoksyfenylo/- -5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l-butylo/ -benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie III. Chlorowodorek straca sie z ukladu chloroform/metanol sl:l eterowym roztworem kwasu solnego.

Przyklad XII. 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 4-metylo-3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6- pirydazynylo/-benzimidazol o tempera¬ turze topnienia 14Q-150°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/4-metoksyfenylo/- 5/6/-/ 3-metoksykarbonylo-l- -keto-l-butylo/-benzimidazolu. Produkt oczyszcza sie na drodze chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy, uklad chloroform/metanol *= od 50:1 do 19:1), rozpuszcza w etanolu 1 straca woda.

Przyklad XIII, 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 2-metylo-3-keto4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/-benzimidazol o tempera¬ turze topnienia 90°C (z ukladu izopropanol/cykloheksan = 2:1) wytwarza sie z chlorowodorku 2-/4-metoksyfe- nylo/-5,6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l-propylo/- benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie II b.6 100678 Przyklad XIV.

Chlorowodorek 2-/2-metoksyfenylo/-5/6/-/ 2-metylo-3-keto-4,5-dwuwodoro-2H- 6-pirydazynylo/ -benzimi- dazolu o temperaturze topnienia 282-284°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/2-metoksyfenylo/-5/ó/-/ 3-eto- ksykarbonylo-1 keto-1- propylo/-benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie XIII. Chlorowodorek straca sie z izopropanolu eterowym roztworem kwasu solnego.

Przyklad XV.

Chlorowodorek 2-/2-fluorofenylo/-5/6/-/ 2-metylo-3-keto4»5-dwuwodoro-2H- 6-pirydszynyio/- benzimida- zolu o temperaturze topnienia 322°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/2-fluorofenylo/-5/6/-/ 3-etoksykarbony- lo-l-keto^-propyW-ben/imidazolu, analogicznie jak w przykladzie XIII. Chlorowodorek straca sie z metanolu eterowym roztworem kwasu solnego.

Przyklad XVI. 2-/4-metokiyfenylo/-5/6/-/ 2l4-dwumetylo-3-keta-4,5*dwuwo'dotó-2H-6- pirydazynyio/-bcn2:lrnid^ol o temperaturze topnienia 120-130°C (z ukladu etanol/woda) wytwarza sie u chlorowodorku 2*/4-metoksyfeny- lo/-5/6/-/ 3-meioksykarbonylo-l-keto-i * butylo/^enzsmidssolu i tmtylohydrazyny, analogicznie jak w przykla¬ dzie V b.

Przyklad XVII. 2-/4-metylosulfinyiofenylo/*5/6/-/3-k^^ 0,6 g 2-/4-mctylotiofenylo/-5/6/-/ 3*eto4)3-dwuwodoro4H-6*pky4^nylo/; berisdmidaiolU -m^tnoii sie w 100ml kwasu octowego lodowatego, zadaje 0,4g 30% nadtlenku wodom ipotosWwia wciagu 2 dni w temperaturze pokojowej. Calofó wylewa rie na 100 mi wody zlod^'illutitaj^ amoniakiem* ekstrahuj* octanem etylowym i oczyszcza na ielu krzemionkowym {eluent: ootan etylowy), otrayittuj^c substancje o tempe¬ raturze topnienia 291 °C.

Przyklad XVIII. 2-/4-metylosuIfonyiofenylo/-S/6/-/ 3~keto4,5-dwuwodom-2H* 6^piryda^nyio/-benaiirtdi2Lói 1 g 2*M*me<° tylotiofenylo/-S/6/-/ 3-keto-4,S4wuwccoro-2H« 6^pirydazynylo/-benximida2olu rozpuszezt sie w 200 mi kwasu octowego lodowatego, zadaje 0,6 g 30% nadtlenku wodoru i Ogrzewa w aifgu 6 godfcin w temperatura* 1 otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 280-284cC.

Przyklad XIX. 2-/4-mctoksyfenyloA5/6/-/3-mctyloamino*6»piryda2ynylo/- bsnrimidasoi o temperafcm® Idpnfemi* 87*G wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVIII. Jako eluent stosuje sie uklad chloroform/metanol **• od 19:1 do 1:1.

Przyklad XX 274-metoksyfenylo/-5/6/V34ceto^ .'.'."«'' 100 mg 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 34ceto^,54wuwodoro*2H-6- pirydaiynylo/-bertadinidaa^iu w 2 ml wrzacego kwasu octowego lodowatego zadaje sie porcjami 300 mg trójtlenku chromu. Nastepnie caloic wylewa sie na wode, ekstrahuje octanem etylowym i oczyszcza na kolumnie z *elem krzemionkowym (eiueat: chloro¬ form/metanol 9:1), otrzymujac subgtande o temperaturze topnienia 281°C.

Przyklad XXI. 274*metoksyfenylo/*5/6>/ 3-keto-2H-6-pirydazym/lo/ -benaimldaapl Ze 100 mg 2-/4-rrwtoktyfenylo/-5/6/-/3-keto 4,5»dwuwodoro-2H-6*piiydaaynylo/- benzinridaaolu sporza¬ dza sie zawiesine w 2 mi chlorobenzenu i po dodaniu 100 mg Nlromosukcynimldu ogrswwe w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc chro¬ matografuje sie na ielu krzemionkowym (eluent: chloroform/metanoi 9:!), otrsymujao substancje tempereturae topnienia 281°C.

Przyklad XXII. 2-/4-metoksyfenylQ/-5/6/V 3«keta-2H*6*pirydazynyio/ "benzimidazoi 100 mg 2"/4-metoksyfenyio/-5/6/-/ 3*keto-4,5-dwuwodoro^2H-6-pirydazynylo/ 4m#midaaolu ftapittittu sie w 2 ml kwasu octowego lodowatego, dodaje 0,2 ml 30% nadtlenku wodoru i ogrzewa w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, Calosc wlewa sie do wody, ekstrahuje octanem etylowym* odparowuje i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 281*€.

Przyklad XXIII. 2-/4^metoksyfenyloA5/6/-/ 3*keto-2*6-pirydazynylo/- benzimidazoj 100 mg 2-/4*metQksyfenylo/-5/6/-/ 3ieto4,5'dwuwodQro-2H-6-pirydazynyio/' benzimidazolu rpspuszcza sie w 2 ml kwasu octowego lodowatego i wkrapla do roztworu 100 mg azotynu sodowego w 2 ml wody. Calosd ogrzewa sie nastepnie w ciagu 15 minut w temperaturze 60°C, rozciencza woda i postepuje dalej w znany sposób, fc Otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia28i°C. -100678 7 Przyklad XXIV. ' 2-/4-hydroksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazol o temperaturze top¬ nienia 338°C wytwarza sie z chlorowodorku 2-/4-hydroksyfenylo/- 5/6/-/ 3-etoksykarbonylo-l-keto-l-propylo/ -benzimidazolu, analogicznie jak w przykladzie II b.

Przyklad XXV. 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazol 0,05 g 2-/4-hydroksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-2H-6-pirydazynylo/- benzimidazolu dodaje sie do roztworu 0?025 g sodu w 2 ml etanolu. Do roztworu dodaje sie 0,2 ml jodku metylu i miesza w ciagu 0,5 godziny w tempe¬ raturze pokojowej. Po zatezeniu zadaje sie woda, ekstrahuje sie octanem etylowym i oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy; eluent: uklad chloroform/metanol 19:1), otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 281°C.

Przyklad XXVI. 2-/4-metoksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-4,5-dwuwodoro«2H-6-pirydazynylo/ -benzimidazol o temperaturze top¬ nienia 174°C wytwarza sie z 2-/4-hydroksyfenylo/-5/6/-/ 3-keto-4,5^wuwodoro-2H-6-pitydazynyloAb«ndmi- dazolu i siarczanu dwumetylowego, analogicznie jak w przykladzie XXV.

Przyklad XXVII.

Chlorowodorek 2*metylomerkapto-5/6/-/ 3-keto4,5^wuwodoro-2H-6*piiydazynylo/*benzirnldaiidU 4,93 g 2*merkapto*5/6/-/ 3*keto-4,5-dwuwodoro-2H-6-pirydazynylo/-benzirnid0Zolu rozpuszcza sie w 250 ml dwumetyloformamidu, dodaje sie 1,7 g wodoroweglanu sodowego i 2,8 g jodku metylu i mima przez jedna godzine w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dalszych 2,8 g jodku metylu miesza sie ponownie przez X > godzine w temperaturze 40-50DC. Odparowuje sie okolo polowy, wlewa do wody i rozpuszcza otrzymany staly produkt we wrzacym etanolu. Chlorowodorek wytraca sie przez dodanie etanolowego roztworu kwasu solnego i przekrystalizowuje z ukladu etanol/woda, Temperatura topnienia: powyzej 300ÓC.

Przyklad XXVIII, 2-izopropylomerkapto-5/6/-/ 3-keto-4,5-dwuwodoro-2H^6-pirydazynylo/*imidazol Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXVII z bromkiem izopropylu i wodorkiem sodowym jako zasada. Po wlaniu do wody alkalizuje sie amoniakiem. Temperatura topnienia: 224-227°C (z etanolu).

Przyklad XXIX. 2-metylo-5/6/-/ 3-cMoro-6*pirydazynyloAbenzimidazol 5g 2-metyio-5/6/-/ 3-chloro-6»pirydazynylo/-benzimidazolu wprowadza sie porcjami do 250 ml wrzacego tlenochlorku fosforu i nastepnie ogrzewa sie dalej jeszcze przez 2,5 godziny. Po oddestylowaniu tlenochlorku fosforu i rozlozeniu pozostalosci lodowata woda, nierozpuszczalny chlorowodorek odciaga sie i wylugowuje 100 ml stezonego amoniaku przeprowadzajac w wolna zasade, która przekrystalizowuje sie z ukladu izopropa- nol/etanol * 10:1. Temperatura topnienia: 253-255°C.

Przyklad XXX, 2-metylo*5/6/-/ 3-morfolino*6-pirydazynylo/-benzimidazol 1,7 g 2-metylo-5/6/-/ 3-morfolino-6-pirydazynylo/-benzimidazolu z 13,1 g morfoliny ogrzewa sie w bombie przez 16 godzin do temperatury 190~200°C. Nadmiar morfoliny oddestylowuje sie w prózni, pozostalosc roz¬ ciera sie z woda, saczy, ogrzewa z woda do wrzenia i przekrystalizowuje z ukladu cykloheksan/izopropanol.

Produkt zawiera jeszcze pól mola wody krystalizacyjnej i topnieje w temperaturze 148—151QC- Przyklad XXXI. 2-metylo-5/6/-/374-metylo-l-piperazynylo/-6-pirydazynylo/-benzimidazol Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XXX z 2-metylo-5/6/-/ 3-chloro-6- pirydazynyloAbenzimida- zolu i 1-metylo-piperazyny. Temperatura topnienia: 145-148°C.

Przyklad XXXII. 2-metylo-5/6/-/ 3*chloro-6-pirydazynylo/-benzimidazol 1,32 g chlorowodorku 2-metylo-5/6/-/ 3-keto4,5-dwuwodoro-2H-6- pirydazynylo/- benzimidazolu miesza sie z roztworem 4,2 g pieciochlorku fosforu w 15 ml tlenochlorku fosforu i ogrzewa przez 7 godzin do tempera* tury orosienia. Tlenochlorek fosforu oddestylowuje sie, pozostalosc traktuje lodowata woda, alkalizuje amonia¬ kiem, odciaga i oczyszcza za pomoca kolumny z zelem krzemionkowym (eluent: chloroform/metanol *» 9;1).

Temperatura topnienia: 253-255° C.

* Przy klad XXXIII.

Chlorowodorek 2-metyloó/6/-/ 3-keto-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazolu 0,25 g 2-metylo-5/6/-/ 3-chloro-6-pirydazynylo/-benzimidazolu ogrzewa sie z 10 ml stezonego kwasu solne¬ go w zamknietej rurze przez 3 godziny do temperatury 120°C, alkalizuje amoniakiem i wytracona zasade prze¬ prowadza w chlorowodorek analogicznie jak w przykladzie II. Temperatura topnienia: powyzej 350°C.8 100678 Przyklad XXXIV.

Chlorowodorek 2-/4-metoksy-fenylo/-5/6/-/ 3-chloro-6- pirydazynylo/-benzimidazolu ,6 g 2-/4-metoksy-fenylo/-5/6/-/ 3-keto-2H-6-pirydazynylo/-benzimidazolu ogrzewa sie w 400 ml tleno¬ chlorku fosforu przez 2 godziny do temperatury orosienia. Nadmiar tlenochlorku fosforu oddestylowuje sie, pozostalosc rozklada lodowata woda i wytracony produkt odsacza. Temperatura topnienia: 232°C.

Przyklad XXXV. 2-/4-metoksy-fenylo/-5/6/-/ 3-morfolino-6-pirydazynylo/-benzimidazol Ig 2-/4-metoksy-fenylo/-5/6/-/ 3-chloro-6-pirydazynylo/-benzimidazolu i 100ml morfoliny ogrzewa sie w 10 ml izopropanolu w bombie przez 5 godzin do temperatury 180°C. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z woda, odciaga i oczyszcza za pomoca kolumny z zelem krzemionkowym (eluent: chloroform/metanol = od 19:1 do 9:1). Temperatura topnienia: 197°C.

Claims (33)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru lub 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B oznaczaja atomy wodoru albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo Ra razem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R* oznacza atom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopipcrazynowa, albo w przypadku gdy 'Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 razem zD stanowi atom tlenu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R$ i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rt maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, ewentualnie przeprowadza w jego farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ka.

3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50-150°C.

4. ! 4. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru lub 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B oznaczaja atomy wodoru albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo Ra razem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopiperazynowa, albo w przypadku, gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R$ razem % D oznacza atom tlenu, oraz ich farmalogicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, B i Ri maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek chlorowcowy, który ewentualnie nastepnie przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek aminowy i otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszona) temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50-150°C.

7. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem fluoru lub 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B oznaczaja atomy wodoru albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R3 razem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopiperasynowa, albo w przypadku gdy Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi,100 678 znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rx maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek chlo¬ rowcowy, który nastepnie ewentualnie przeksztalca sie w odpowiedni zwiazek hydroksylowy i otrzymany zwia¬ zek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

8. Sposób wedlug zastrz, 7, z n a m i e n n y tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.

9. Sposób wedlug zastrz. 7,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50—150°C.

10. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym lt w którym Ei oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1^5 atomach wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie pobawiony atomem fluoru lub 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B razem oznaczaja dodatkowe wiazanie, R* oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o i—3 atomach wegla, albo R^ razem z D stanowia dodatkowe wiaza¬ nie, R3 oznacza atom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopiperazynowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D stanowi atom tlenu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sif reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, którym A iB oznaczaja atomy wodoru iRi ma znaczenie podane wyzej, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R* ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, A i B oznaczaja atomy wodoru, odwodornia sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.

12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyz¬ szonej, korzystnie w temperaturze 50—150°C.

13. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa metylowa, hydroksylowa, mety- lotio, metylosulfinylowa, metylosulfonylowa, dwumetyloaminowa lub 3 grupami metoksylowymi, Ra oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rj maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym D i R3 razem stanowia atom tlenu, ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

14. Sposób wedlug zastrz. 13.znamiennytym, ze reakqe prowadzi sie w Srodowisku rozpuszczal¬ nika.

15. Sposób wedlug zastrz. 13, z n a m i e n n y ty m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50-150°C.

16. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony grupa metylowa, hydroksylowa, mety- lotio, metylosulfinylowa, metylosulfonylowa, dwumetyloaminowa lub 3 grupami metoksylowymi, R? oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i R{ maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem10 100678 o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D stanowia atom tlenu, przeksztalca sie w odpowiedni chlorowcozwiazek, który nastepnie ewen¬ tualnie przeprowadza sie w odpowiedni zwiazek aminowy i uzyskany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeporwadza w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

17. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.

18. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze, korzystnie w temperaturze 50—150°C.

19. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy podstawiony grupa hydroksylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem zB stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Ra i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i Rx maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek, w którym Ra i D razem stanowia atom tlenu, przeksztalca sie w odpowiedni chlorowcozwiazek, który ewentualnie przeksztalca sie nastepnie w odpowiedni zwiazek hydroksylowy i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przepro¬ wadza w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

20. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w srodowisku roz¬ puszczalnika.

21. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyz¬ szonej, korzystnie w temperaturze 50-150°C.

22. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupa metylowa, hydroksylowa, mety- lotio, metylosulflnylowa, metylosulfonylowa, dwumetyloaminowa lub 3 grupami metoksylowymi, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowia dodatkowe wiaza¬ nie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich_ farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny t y m, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A i B oznaczaja atomy wodoru i Ri ma wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 iD razem stanowia atom tlenu, zas A iB oznaczaja atomy wodoru, odwodornia sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicz¬ nie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

23. Sposób wedlug zastrz. 22, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.

24. Sposób wedlug zastrz. 22, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50-150°C.

25. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik fenylo¬ wy podstawiony 3 grupami metoksylowymi, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegli, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, albo w przy¬ padku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R| oznacza grupe hydroksyfenylowa, zas A i B maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza grupe hydroksyfenylowa, przeksztalca sie na drodze metylowania w odpowiedni zwiazek metoksylowy o wzorze ogólnym 1, który ewentualnie przeprowadza w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem.V 100678

26. Sposób wedlug zastrz. 25, zn a mi e n ny ty m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpust¬ nika.

27. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej tempera turze, korzystnie w temperaturze 50—150°C.

28. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza rodnik fenylo- wy podstawiony grupa metylosulfinylowa lub metylosulfonylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, R3 oznacza grupe metyloami- nowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiazanie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny ty m, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe metylotiofenylowa, zas A i B maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Ra iD razem stanowia atom tlenu, zas Rj oznacza grupe metylotiofenylowa, utlenia sie nastepnie nadtlenkiem wodoru do odpowiedniego zwiazku metylosulfinowego lub metylosulfonylowego o wzorze ogólnym 1, który ewentualnie przeprowadza wjego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

29. Sposób wedlug zastrz. 28, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.

30. Sposób wedlug zastrz. 28, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze, korzystnie w temperaturze 50— 150°C,

31. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkilotio, Rj oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo Ra razem zD stanowia dodatkowe wiazanie, Ra oznacza grupe metyloaminowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dodatkowe wiaza¬ nie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny ty m, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza grupe merkapto, zas A i B maja wyzej podane znaczenie lub jego ester ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 iD razem stanowia atom tlenu, zas Rt oznacza grupe merkapto, alkilkuje sie do odpowiedniego alkilotiozwiazku o wzorze ogólnym 1, który ewentual¬ nie przeprowadza sie wjego farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

32. Sposób wedlug zastrz. 31, znamienny t y m, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.

33. Sposób wedlug zastrz. 31, z n a m i e n n y t y m, ze reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperatu¬ rze, korzystnie w temperaturze 50—150°C.100 678 WZÓR 1 N ' "rCO' 0 A B II I I C - CH - CH - COOH N i H WZÓR 2 H2N - NH -R2 WZÓR 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+8 Cena 45 zl