PL105558B1 - Sposob wytwarzania 2-/4-podstawionych piperazynylo-1/-4-aminochinazolin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania 2-/4jpodstawionyoh piperazynylo-l/-4- -amiiniochinazolim obnizajacych cisnienie krwi u ssaków cierpiacych na nadcisnienie. Scislej, tymi srodkami obnizajacymi cisnienie sa pewne 2-/4- Hpodstawione piperazynylo-l/-4-arnino-6,7-dwume- toksychinazoliny i 2-/4^podstawioine piperazynylo- -il/^Hamino^,7yS^trógmetoikisylChiinaEO]iiiny, których uzycie podaja opisy patentowe iSt. Zjedn. Ameryki nr nr 3511836 i 3669968.

Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3511836 podaje kilka sposobów wytwarzania 2-/4-podista- wioinych pipe'iiazynylo-l/-4-amino-6,7-dwumetioksy- chinazolin. Na przyklad, przez reakcje 2^chloro- -4-aniino-6,7-idwume'toksychinazolin z odpowiednia 1-podstawiona piperazyna, przez reakcje 2-/4-pod- stawionych piperazynyk)-l/-4-chloro-6,7-dwumeto- fcsychinazolin z amoniakiem lub przez alkilowanie, alkanioilowanlie, aroilowainie albo alkoksylowanie 2-/1 ^piperazynylo/-4--amino-6,7 ^dwumetoksychina- zoliny. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3669968 podaje sposób wytwarzania 2-/4Hpodsta- wionej pipera!zynylo-l/-4-iamino-6,7,8-trójme'toksy- chinazoliny na drodze reakcji 2-chloro-4-amino- -6,7,8-trójcmetokisychiin,azoliny z odpowiednia 1-pod¬ stawiona piperazyna.

W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3935213 podane sa sposoby wytwarzania 2-/4-pod- stawionych piperiazynylo-l/4-aminoj6,7^dwumeto- ksychinazolim i oidlpowiednich 6,7,&Jtróijimetóksy- 2 chmazoliin albo (1) na drodze reakcji odpowied¬ nich 4y5-idwuimetoksy podstawionych lub 3,4,5- -trójmetoksy podstawionych 2-1aminobenzonirbryli z perwinymi 1,4-dwupodstawionymi piperazynami albo (2) na drodze reakcji odpowiednich 4y5-ldlwu- metoksy lub 3(,4,'5-(trójmetoksy po«distawionych 2-aminoHbeinzamidyn z tymi samymi 1,4-dwupod¬ stawionymi piperazynami.

Zwiazki o wzorze 1 i zwiazki o wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, hydroiksyalikilowa o 2—5 atomach wegla, aillkamokarbanylowa o 2—7 ato¬ mach wegla, allilopriapargilowa, 2-metyloallilowa, fenylowa, benzylowa, benzoilowa, chlorofoenzo¬ ilowa, bromoibenzodlowa, tróJLflluorometylowa, me- toksyfenyIowa, metylofenylowa, metylobenzo- ilowa, trójjfluorometyloibanzoilowa, furodlowa, beinzofuroilowai, tenoilowa, pirydynokarbonylo- lowa, 3,4,5-tróijmetoksybenzoi(lowa, grupe estru alkilowego kwasu karboksylowego, w której grupa alkilowa zawiera 1—6 atomów wegla, i grupe estru alkenylowego kwasu karboksylowego, w któ¬ rej grupa alikenylowa zawiera 3—6 atomów wegla, sa znane z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3511836. Jednak inne zwiazki posrednie, uzy¬ teczne w sposobie wedlug wynalazku, sa zwiaz¬ kami nowymi.

Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze 3, polega na poddaniu reakcji jednego mola zwiazku o wzorze 4 z od okolo jednym 105 558105 558 do dwóch modi zwiajzku o wzorze 5, w obojejtnym wobec reagentów rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 50—200°C. We wzorach 3, 4 i 5, X oznacza atom chloru lub bromu, Rt oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R2 oznacza grupe alkenylowa o 3—5 atomach wegla, benzoilowa, fu- roilowa, tienylokarbonylowa, alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach wegla, alkmyloksykarbociylowa o 4 lub 5 atomach wegla lub grupe (2-hydroksyal- koksy) karbonylowa o 4 lub 5 atomach wegla, R* oznacza grupe o wzorze (COOCHtC6H4R5, —GORt), OOCF3, —CHO lub COOR6, w których to wzorach Rf oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe metalowa, metofla^ySfca lub nitrowa, a R6 oznacza grupe alkilowa o 1-U atomaich wegla lub grupe ol wzorze C^H^Rs, w którym R5 ma wyzej po¬ dane~ znaczenie. Nalezy podkreslic, ze stosowane j4iffi^yi^k)iwe zwiazki o wzorze 4 sa nowe.

Szczególnie korzystny zakres temperatur reakcji zawiera sie pomiedzy 80—130°C.

Plrowadzac proces sposobem wedlug wynalaz¬ ku otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3 albo jego sól addycyjna z chlorowodorem lub bromowodo- rem, przy czyim korzyisLndeij jest poddawac reatocgi jeden mol pierwszego reagenta o wzorze 4 z dwo¬ ma molami drugiego reagenta o wzorze 5.

Sposób wedlug wynalazku jest uzyteczny do wy¬ twarzania znanych srodków obnizajacych cisnie¬ nie o wzorze 3, a szczególnie jest 'Uzyteczny do wytwarzania dwóch specjalnie cennych zwiazków z tej grupy, a mianowicie 2-{-/2Hfufoilo/pij)erazy- nyilo-ill^^aaiiinoH^^-dwiunietoksychinazoliny i 2- ^4-/2-hyd!roksy-2-metylopiix>py^ lo/-pi|perazynyao-il]-4-amino^,7^ nazoliny, znanej pod: nazwa prazoisin i trimazosin. 2-f4-/2^Mety]op«)|)en-2-yloksykarbonylo/pipera- zynylunl]-4-amifliJ0^i7,^4^jmetoksyichm jest wartosciowym zwiazkiem wyjsciowym do pro- d-utocjli tnimazos-miu (opis patentowy St. Zjedn.

Ameryki or 3669968). Prazostin i trimaizosin zostaly niedawno opilsane jako srodki terapeutyczne dla ludzi (Cohem, Journal of Chinical Phairmacology, , 408 (1970), De Cuia i in., Current Therapeutic Research, 15, 339 (1973). iReakcje zwiazków o wzorach 4 i 5 prowadzi sie. w obecnosci odpowiedniego, obojetnego wobec re¬ agentów rozpuszczalnika organicznego. Odpowied¬ nim jest taki rozpuszczalnik, który bedzie sluzyl do Tozpuszczainda reagentów, a nie bedzie nieko¬ rzystnie oddzialywal na reagenty lub produkty re¬ akcji. Przykladami takich rozpuszczalników sa al¬ kohole, takie jak izopropanol, butanol, izobutanol, alkohole izoamylowy, 2-metylopentainol-2 i 3,3-dwu- metylobutanol-il, gOikole, takie jak glikol etyle¬ nowy i glikol dwuetylenowy, etery glikoli, tafcie jak eter jedlnometylowy glikolu etylenowego, eter jednoetylowy glikolu dwuetylenowego, l,2^dwume- toksyetan i eter dwumetylowy glikolu dwuetyleno¬ wego, trzeciorzedowe -amidy, takie jak N,N-dwu- metyloformaimid, N,N-dwuetyloacetamid i N-me- tylopiirolidon, dwumetylosuKotleinek i pirydyna.

Mimo, ze reakcje mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur, to korzystnie temperatury te zawieraja sie w zakresie 50—200°C, przy czym szczególnie korzystnym zakresem -temperatur sa temperatury 80—130°C. Czas potrzebny do prze¬ prowadzenia procesu i osdajgniejcia praktycznie cal¬ kowitej przemiany zalezy od kilku parametrów, takich jak, na przyklad temperatura reakcji, re- aktywnosc poszczególnych zwiazków wyjsciowych stosowanych w procesie i stezenie reagentów.

Dla znajacych zagadnienie bedzie oczywiste, ze w nizszych temperaturach potrzebny jest dluzszy czas reakcji, natomiast w wyzszych temperaturach reakcja przebiega w krótszym czasie. Zazwyczaj jednak czas reakcji rzedu 15 minut^-50 godzin jest wystarczajacy.

Podczas procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku 1-podstawione piperazyny o wzorze 5 !$ reaguja w obu pozycjach, w .pozycji 2 chinaizoliny o wzorze 4, zastepujac atom chlorowca X £X—Cl lub Br) i usuwajac grupe R4.

Chociaz reakcja przebiega przy molowych sto¬ sunkach zwiazku o wzorze- 4 do zwiazku o wzorze 5 w zakresie od 1:1 do 3:1 lub wyzszych, to korzystnie, zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5 w (Stosunku molowym 2 :1, z uwagi na wydajnosc i ekonomike procesu.

Produkt o wzorze 3 wydziela sie latwo ze sro- dowiska reakcji zwyklymi metodami albo w po¬ staci soli z chlorowodorem (jezeli X oznacza atom chloru), bromowodorem (jezeli X oznacza atom bromu) albo jako wolna zasade. Na przyklad, je¬ zeli zwiazek o wzorze 4, w którym szczególnie korzystne znaczenie X odpowiada atomowi chloru, poddaje sie reakcji z okolo dwoma molami zwia¬ zku 10 wzorze 5, to chlorowodorowa sól zwiazku O wzorze 3 'Otrzymuje sie zazwyczaj przez przesa¬ czenie mieszaniny reakcyjnej i przemycie pro- duktu. Jezeli chce sie otrzymac zwiazek o wzorze 3 w postaci zasady, to po zakonczeniu reakcji na mieszanine reakcyjna dziala sie nadmiarem wod¬ nego roztworu reagenta silnie alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lufo 40 weglan sodu i uwolniona zasade wyekstrahowuje sie rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z wo¬ da, takim jak chlorofonm, chlorek metylenu, 1,2- -*dwuchloroetan lub benzen. Produkt mozna na¬ stepnie otrzymac, na przyklad przez odparowani 45 rozpuszczalnika i, w razie potrzeby, dalsze oczy¬ szczenie.

Nowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 otrzymuje sie z odjpowdednich 2,4^drwucMarowco-6,7- metoksychinazolin lub 2,4-dwuchlorowoo-4>, 7, 8- 50 -trójmetofcsychinaizolin^ w których chlorowcem jest atom chloru lub bromu. Wytwarzanie wspomnia¬ nych zwiazków -zostalo podane w opisach patento¬ wych St. Zjedn. Ameryki nr 3511836 d 3669961? i przez Curda i in,, Jour. Chem. Soc. (tLondym), 777 55 (1947); tamze, 1759 (1948).

Jedna z powyzszych 2,4Hdlwuchlorowcochinazo- lin poddaje sie reakcji z odpowiednim pierscienio¬ wym imidem, pierwszorzedowym amidem lub ure- tanem, w nozpuszczalndku organicznym obojetnym 60 wobec reagentów, w obecnosci mocnej zasady, ta¬ kiej jak na przyklad wodorek isodu, wodorek po¬ tasu, wodorek wapnia, metatnolan sodu, etanolan sodu, butanolan litu i butylolit, w warunkach bez¬ wodnych. Po praktycznym zakonczeniu reakcji pro- gg dukt o wzorze 4 oddziela sie zwyklymi, znanymi105 558 metodami, na przyklad przez oziebienie miesza¬ niny reakcyjnej w nadmiarze wody lub rozcienczo¬ nego kwasu i odsaczenie, przemycie i wysusze¬ nie otrzymanego produktu. Oziebienie w rozcien¬ czonym kwasie, jest korzystniejsze, jezeli w reakcji stosuje sie amid lub uretan.

Przykladami odpowiednich imiidów piersoieiuo- wych sa dowolne sposród wymienionych zwiaz¬ ków. Korzystnymi pierscieniowymi amidami sa ftalim^di, maleimidi i sutocynimóid. Korzystnymi pfierw- szorzedowymd amidami sa formamtild, trójfluoro- acetaonid i zwfia-zki o wzorze R*CONiN2, w którym R« oznacza alkilowa o 1—6 atomach wegla i grupe o wzorze —CeH^R5, w którym R5 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe metylowa, meto- ksylowa lub nitrowa. Korzystnymi uretami sa zwiazki o wzorach OCONH, i RdOCONH* w któ¬ rych R}iB| maja wyzeij podane znaczenie.

Przykladami rozpuszczalników obojetnych wobec reagentów, które mozna stosowac sa N,N~dwume- tylotormamid, N^N^wum^yloacetemoid, N^metylo- pkolidon,, eter etylowy, czterowodorofuran, 1,2- Kiwumeiotosyetan, dwimietylosulfiotlenei^ toluen i benzen. Korzystnymi obojetnymi rozpuszczalni¬ kami organicznymi sa N^dwumetyloformamid i czterowodorofuran, W reakcji prowadzonej w celu otrzymania no¬ wych zwiazków posrednich o wzorze 4 korzystna z punktu widzenia ekonomiki i wydajnosci zasada jest wodorek sodu. Zwykle stosowany stosunek molowy mocnej zasady do 2,4-dwuchlorowcochi- naizoiliiny wynosi co najjimniej 1 :1, a kortzyistnde wy¬ nosi 1:1 do 2 :1.

Nastepujace przyklady ilulsitruja sposólb wedlug wynalazku.

Przyklad I. ' 4-benizoiloaimi!no-2-chloro-6,7- -dwumetoksychinazolina.

W 100 ml okraglodennej kolbie z trzema szyjami wyposazonej w chlodnice zwrotna, termometr i rur¬ ke suszaca umieszcza sie 32 ml suchego NjN-dwu- metylojformamidu, 6,48 g (0,025 mola) 2,4-dwuchlo- ro-6,7Hdwumetoksychinazoliny (otrzymanej w spo¬ sób podany przez Curda i in., J. Chem. Soc. 1759 (1948), 3,03 g (0,025 mola) benzamidu i 2,4 g (0,050 mola) 50% wagowo/wagowych wodorku sodu, przy czym wodorek sodu dodaje sie na koncu. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa isie w temperaturze wrzenia w ciagu 24 godzin, chlodzi do tempera¬ tury pokojowej i saczy, przemywa «czteriowodoro- i? 45 furanem, otrzymujac 6,0 g (66%) soH sodowej ty¬ tulowego zwiazku o temperaturze topnienia 315°C.

Po zawieszeniu 1,0 g soli sodowej w 20 md wody, zakwasza sie ja do wartosci pH 3—4 pirzy uzyciu 2n roztworu kwasu solnego, miesza sie 15 minut w temperaturze 20-^25°C, Saczy i suszy w Ciagu nocy i otrzymuje sie 0,67 g tytulowego zwiaz¬ ku o temperaturze topnlienia 235^-240°C. Po kry¬ stalizacji z alkoholu izoamylowego temperatura topnienia wynosi 236—238°C. Spektografia maso¬ wa daje pik przy M/e 342 i 344.

Przyklad II. 4-acetyloaminó-2-chloro-6,7- Hdwumetoksychinaizólina.

W 100 ml naczyniu reakcyjnym umieszcza sie 6,48 g (0,025 mola) 2,4-dwuchloro-j6,7-dwumetokBy- chinazoliny, 1,5 g (0,025 mola) acetamidu, 32 ml suchego N,N-dwuimetylo(£ormamiidu i 2,4 g (0,050 mola) 50% wodorku sodu. Po ogrzaniu do tem¬ peratury 40°C rozpoczyna sie egzotermiczna re¬ akcja i temperatura gwaltownie wzrasta do 120°C przy silnym pienieniu. Podczas egzotermicznej fa¬ zy reakcji mieszanina staje sie purpurowa, a po¬ tem czerwona. Mieszanine chlodzi sie do tempera¬ tury 90°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 2 godzin. Mieszanine chlodzi sie nastepnie do temperatury pokojowej, wylewa do 150 ml wo¬ dy, przemywa dwiema 100 ml porcjami chloro-* fermu i warstwe wodna doprowadza sie do war¬ tosci pH 2 przez dodanie stezonego., kwasu solnego.

Wytracony produkt oddziela sie przez odsaczenie i wysuszenie -otrzymujac 86% wydajnosci tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze topnienia 275°C.

W wyniku chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, przy zastosowaniu 95 :5 oc¬ tanu etylu-dwuetyloaminy jako eluenta, otrzymuje sie tylko jedna plame. Spektrografia masowa wy¬ kazuje jion molekularny przy M/e 281.

Przyklad III. Jezeli powtarza sie postepo¬ wanie z przykladów I i II, ale stosujac równomo- lowa ilosc odpowiedniego alkiloaimidu lub arylo- amidu zamiast stosowanych w tamtych przykla¬ dach, a w tych przypadkach gdy Rt oznacza gru¬ pe metoksylowa stosuje sie równomolowa ilosc 2,4-dwuchloro-6,7,8-trójmetoksychinazoliny, to o- trzymuje sie w sposób podany w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Ameryki nr 3669968 nastepujace zwiazki o wzorze 7 zamiast 2,4-dwuchloroj6,7-dwu- metoksyctanazoliny. (Tablica 1).

Tablica 1 1 Ri H— H— H— H— H— H— H— H— H— R4 HCO— CHjGHjCO— CH*CH*CH*CO— (CH3)^GHClH/X)— A-Q]CsHfiO— 2^BrC6H*CO 3^no2csiv:o 4^H3OC«H«QO— CFjOO— Ri CH30— CH30— CHaO CH,G CH3O— CH3O— CHaO-^ CH3O— CHjO [ R4 HCO— CH*CO (CH3)jCHCO— 1 CH^CH^OO— 4^CH3CeH4CO— 4^N02C6H4CO— 3-ClC»H C«Hj^CO— CF8CO—7 105 558 i iPrfcyfelad IV. 4-J&tokisykarbcciyloamin^ ro-6J^wuirnetoksychBna2Joliin^ W 100 ml kolbie reakcyjnej wytposaaionej w ter* mometr, chlodnice zwrotna i rurke suszaca umie¬ szcza sie 2>4Hdwuchloro^,7^wumetoksy^ (6,48 g, 0,025 mola), 32 ml cztearowodorofuranu, kar- bominian etylu {2,23 g, 0,025 mola) i 50% wodorku sodu (2,4 g, 0,0)50 mola). Mieszanine reak¬ cyjna ogrtzeiwia ede diwie god-zkiny do wrze¬ nia pod' chlodnica, a potem dodaje sie po¬ woli 70 ml meltanolu. Otrzymany roztwóir ogrze¬ wa sie do temperatury 6fl°C i saczy na go¬ raco. Przesacz zateza sie do konsystencji, gestej zawiesiny, cialo stale odsacza sie przemywa 5 ml chloroformu i otrzymuje sie 5,4 g (70%) tytulo¬ wego zwiazku. Próbka po krystalizacji z miesza¬ niny czterowodoriofuranu i heksanu (2 : 3) topnieje w temperaturze 212°C.

Analiza: Obliczono dHa C13Hi4N*04Cl (procent): C 50,09 H 4,53 N 13,48 C 49,95 H 4,46 N 13,54 Przyklad V. 4-Fenok'sykaalbonyloamino-2- ^Moro-6^7y3-tT6Jtmetotosyicihdlnazolina, 19 W 500 ml kolbie umieszcza sie 25,4 g (0,010 mola) 2,4Jdiwwcihtoro-6,7,8-ta^ otay- marnej w sposób opisany w opisie patentowym St.

Zjedn, Aimeryiki nr 3669968, 13,7 g (0,10 mola) kar- baminiamu fenylu (Aldrich Chemical Co.), 130 ml czterowodorofuranu i 9,6 g (0,20 mola) 50% zawie¬ siny wodorku sodu. Otrzymana mieszanine ogrze¬ wa sie 4 godziny w temperaturze wrzenia, a potem chlodzi sie do temperatury pokojowej, dodaje sie ml metanolu i mieszanine ogrzewa sie do tem¬ peratury 60°C i saczy. Przesacz zateza sie do kon¬ systencji gestej zawiesiny, cialo stale odsacza sie i przemywa chlorofc-irmem otrzymujac tytulowy zwiazek.

Jezeli stosuje sie 2,4-dwutoromo^,7^-tródlmeto- ksychin-azoline zamiast 2^4^twoiicn(l£Mro^,7,8-^lw«j- metoksychinaraolkiy, to podobnie otrzymuje sie 4- -fenctaykarlbonyloamino^^ ksyehinazoline.

Przyklad VI. Jezeli postepowanie z przy¬ kladu IV powtarza sie stosujac -odpowiednie zwiaz¬ ki wyjsciowe, to w podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 7. (Tablica 2). 1 R1 H H H H H H H | H H H T R4 CHsOCO— (CH8)jCOCO- C6H5000— 4<;iC(lH4OCO— 2-BrCflH4000— 3-CH3OC6H40CO 4-N02C6H4OCO— 4-C1CSH4CH20CO 2-CHJC6H4CHZOCO 2^N02CflH4CH2OCO afolica 2 1 Ri CH30— CH3O— CH3O— CH^O— CH3O— CH3O— CH3O— CH3O— CH3O— CH3O— R4 CH3CH2OCO-- (CHifcCHOCO— CH,(CH2)aOCO— 4^BrC6H40CO— S-CHsCcI^OCO-— L 4^0;AH4OCO— CgH5CH2OO0— I 4^^1^011,000— 2^CHirOC6H4OH2OCO^ 4-ClC6H4CH2000— 1 Przyklad VII. 2-[4-/2-funoilo/piperazynylo- -l]-4^amino-6,7-dwunietotosychiinazolina.

Do 50 ml kolby wyposazonej w mieszadlo, chlod¬ nice zwrotna i rurke suszaca wprowadza sie 160 mg (0,66 mola) 4-(benzyloani'ino-2-ichloiro-6,7-dwumeito- ksychinazoliny, otrzymanej w 'sposób opisany w przykladzie I, 244£ mg (ly32 mimola) l-/2-furoilo/pi^- peradazyny i 4 ml alkoholu izoamylowego. Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 4 godzin, a nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej. Wytracony osad1 odsacza sie, suszy i otrzymuje sie 60 mg surowego pro¬ duktu. Zwiazek identyfikuje sie jako 2-[4-/2-fu- roilo/^pipenaizynylo-l]-4-amino-6,7-diwumetoksy- chinazolino na drodze chromatografii cienkowar¬ stwowej na zelu krzemionkowym (octan etylu — dwuetyloamina 90 :10). Surowy produkt oczyszcza sie na kolumnie o wymiarach 0,5 cala X 9 cali z zelem krzemionkowym, eulowanej 'benzenem- ace¬ tonem- kwasem mrówkowym- woda (100 :100 : 20 : : 5 w stosunku objetosciowym), otrzymujac 35 mg zwiazku o temperaturze topnienia 275°C.

Jezeli opisany sposób postepowania powtórzy sie stosujac wskazane w tablicy 3 rozpuszczalniki za¬ miast alkoholu izoamylowego i reakcje prowadzi 45 65 €0 sie w temperaturze i czasie podanych w tabeli, to otrzymuje sie podobnie tytulowy zwiazek.

Tablica 3 Rozpuszczalnik Butanol-2 Metoksyetanol-2 2-metylopentanol-2 | Glikol dwumetylenowy Tempera¬ tura reakcji °C 50° 80° 130° 200° Czas reakcji godziny 50 18 2 0,25 Przyklad VMI. 2H[4-/i2-furoilo/piperaz3nnylo-- -l]-4-aniino-6,7-dwumetoksychinazolina.

W kolibie reakcyjnej umieszcza sie 4-etoksykar- banyloamino-2-chloro-6,7- (2,0 g, 0,(0064 mola) i 23 ml alkoholu izoamylowego.

Dodaje sie roztwór l-/l2-fuiroik)/pdperaEyhy (2,54 g, 0,014 molla) w 18 ml alkoholu izoamylowego i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 130°C w ciagu 4 godzin. Wytracony osad oddziela sie na lejku filtracyjnym, przemywa alkoholem izo-105 558 * 10 amylowym, a nastepnie miesza sie z 100 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodai. Dodaje sie równa objetosc chloroformu i calosc miesza sie minut. Warstwe organiczna oddziela sie, za- teza sie czterowiodorofuranu. Cialo stale odsacza sie, a na¬ stepnie dalej oczyszcza siie przez chromatografie na kolumnie z zelem krzemionkowym (1 X 18 cal), prowadzac elucje octanem etylu, a potem meta¬ nolem. Frakcje zawierajace tytulowy zwiazek laczy sie i odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu, do którego dodaje sie heksam do momentu zmetnienia, miesza sie 15 mi¬ nut i krysztaly oddziela sie przez odsaczenie. Tem¬ peratura topnienia 265°C, wydajnosc 900 mg (37%).

Jezeli reakcje te powtórzy isie w temperaturze 80°C w ciagu 18 godizin, to wyniki sa zoacznie lepsze.

} P r z y k l a d IX. Chlorowodorek, 2-/4nbemzoilo- -l-piperazynylo/-4^airnino^,7-diwume^ zoliny.

Laczy sie 4-acetyloarnino-2^cMoro^,7-dwóim^^ chinazoline (28,2 g, 0,10 mola), l^benaoilopiperaizy- ne (38,0 g, 0,20 mola) i 750 ml alkoholu izoamy* lowego.

Otrzymana [mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, a na- stejpnie chlodzi sie dJo temperatury pokojowej. Wy¬ tracony produkt saczy sie, przemywa sie octanem etylu, a nastepnie eterem i suiszy sie na powietrzu otrzymujac tytulowy zwiazek.

•Przyklad X. 2-[4-/2-hydiroksy-2^metylopropy- ljo-l-oksyfoaribonylo/ipdperaz^^ 8-trójmetoksychinazoliny.

Tablica 4 I Ri H— H— H— H— H— H— H— H— CHaO CH30— CH*0 CH30- CH3O— CH3O— CH3O— CH3O— H— H— H— H— H— H— H— H— H— H— R4 HCO^ CHsCHjjCO^ CH8CH^CHiCO— 4^lC6H4CO— 2-B(rC^H^CX3— 3-N02C6H4CO— 4-CHsOC6H4CO— HCO— CH8CO— (CH8)2CHCO— CH3(CH2)3CO^ 4-CH8C6H4CO— 4->N02C6H4CO— 3-ClC6H4CO— CeHsCO— CH3OCO— CHsOO— (CH8)2COCO— C6H5000— 4-ClC6H4OCO— 2-BrC6H4OCO— 4^NC2C6H4OCO— 4-ClC8H4CH2OCO— 2-CHgCeH4CH2OCO— 2-N02C8H4CH2OCX>- R2 —CH2CH ^= CH2 ^CHaaCHs) = GH2 —CH2aCH8) = CHCH3 —COC6H5 2-furoilo 3-furoilo 2-tienylokarbonylo 3-tienylokarbonylo —COOCH3 —OOOCH2CH3 ^COOCH2(CH2)2CH3 —COOCH2CH = CH2 -^OOOOHaOCCHa) = CH2 —OOOCH2CH = CHCH8 —COOCH2C(OH) (CH8)2 ^OOOGHzC^OHJOHa ^GOOGH^GH(OlH)CH8 2-furoilo —COOCH2C(CH) (CH3)2 —COOCH2C(CH8) = CH2 —COOCH2CH = CH2 ^COOCHadACHa), ^COOCH(CH8)^ —COOCH3 2-tienylokarbonylo 2-furoilo s 4^noksykaribonyloamdno-2Hch]oro^,7^-tróóme- toksychinazoline (19,5 g, 0,05 mola), l-/2-hydroksy- ^iptropyloHl^ksykaa^bonyllp/pdpeTalzyne (20,2 g 0,10 mola) i 500 ml eteru dwumaetylowego glikolu dwu- 6 etylenowego ogrzewa sie w temperaturze 125°C w ciagu 2 godizin. Mieszanine reakicyjna suszy sie pod obnizonym cisnieniem do okolo 200 ml i do- daije równa objetosc eteru etylowego. Wytracony chlorowodorek odsacza sie, przemywa eterem, a w nastepnie miesza siie z 200 ml nasyconego wodtnego roztworu weglanu sodu. Uwolniona zasade ekstra¬ huje sie porcjami 3X200 ml chloroformu i eks¬ trakty zateza sie do okolo 150 ml. Eter dwuizo- propylowy w ilosci okolo 100 ml dodaje sie do w mieszaniny i calosc pozostawia ma noc, a nastep¬ nie saczy sie otrzymujac -krystaliczny tytulowy zwiazek.

Jezeli postepowanie to ^powtórzy sie z równo- molowa iloscia 4-fenoksytoarbonyloafliaino-2-bromo- *• ^,7^MróJii»toksychdnazoliny zamiast odpowdeid- niego zwiazku 2-chLoro i' mieszaninie reakcyjna utrzymuje sie w temperaturze 50°C w ciagu 40 godizin, w temperaturze 80 °C iw ciagu 15 godzin lub w temperaturze 2G0°C w wysokocisnieniowym * reaktorze w ciagu 25 minut, to otrzymuje sie w ten sam sposób tytulowy zwiazek.

Przyklaid XI. Jezeli zwiazki otrzymane w przykladach III 1 VI podda sie reakcji z odpo- wiednio /podstawionymi pipeamyinairni o wzorze 5, w sposób podany w przykladach VIII—X, to otrzy¬ muje sie w podobny sposób nastepujace zwiazki o wzorze 3 wedlug schematu na rysunku. (Ta¬ blica 4).11 Ri ch3o— ch3o— CH3O— CH30— CH3O— CH3O— CH3O— CH3O— CHaO^ CH3O— CH3O— R4 CH,CH2OCO— (CH,)2CHOCO— CH3(CH2)*OCO— 4-BiC6H40CO— 3-CH3CeH40CO— 4^N02CffN4OCO— C6H5CH2OCO— 4^BrC6H4CH2OCO^ 2-CH3OC6H4CH2OCO— 4-ClC6H4CH2OCO— CFECO

Claims (5)

Z astirzezeni a patentowe

1. Sposób wytwarzania 2-/4-podstawionych pipe- razynylo-l/^-aminochiinazolin o wzorze 3, w któ- a rym Rx oznacza atom wodoru lub grupe, metoksy- lowa, a R2 oznacza grupe aflfkenylowa o 3—5 ato¬ mach wegla, foenizoilowa, furoilowa, tienylokarbo- nylowa, alkoksykarbonylowa o 2—5 atomach we¬ gla, alkenyloksykarbonylowa o 4 lub 5 atomach a wegla lub grupe /24iydToksyalikofcsy/lkarbonylowa o 4 laib 5 atomach wegla, liub ikwasowej soli addy¬ cyjnej tego zwiazku z kwasem chlorowodorowym lub bromowodorowym, znamienny tym, ze jeden mol zwiazku o wzorze 4, w którym Ri ma wyzej a podane znaczenie, X oznacza atom chloru lub bromu, R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupe o wzorze -^OOCH^H^Rg, ^COR* -^OOCF3, -^CHO lub -^COCR6, w których to wzorach R5 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, grupe 35 metylowa, metoksylowa lub nitrowa, a R« oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe Ri 3^ruiroilo 2-furoilo -^CH2CH = CH —CH20(CH8) = CH2 —CH2C —COC,H5 ^OOOOH2CH = CH2 —COOCH2C(CH3) = CH —COOCH, —COOCH2CH3 —COOCH2C(CH8) = CH2 o 'wzorze —C^H^s, w którym R5 ma wyzeg po¬ dane znaczenie poddaje isie reakcji z jednym do dwóch imoli zwiazku o wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, w obojetnym wobec reagentów rozpuszczalniku organicznym, w tempe¬ raturze 50—200°C.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—130°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddiaje sie jeden mol zwiazku o wzorze 4 i dwa mole zwiazku o wzorze 5 i otrzymuje sie produkt o wzorze 3.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stasuje >sie reagenty, w których RA oznacza grupe metoksylowa, a R2 oznacza grupe 2-metylo-2-hy- droksypropy1-1^oksykarboinylowa.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie reagenty, w których Rx oznacza grupe metoksylowa, a R2 oznacza grupe 2-metylopr ope.».i- ^2-ylokJsykarbonylowa.105 558 CHp CHO f CH30^TN 4 NHCH2C6HS NHCH^C^ W2Ór 1 CH,o^ jy^tfr 4 Hy-R, h/zor 5 R /~A CH3d^(N R3 R4 wr^r 7 H V Wzorf CHAI^O-Rt wzór 3 Schemat