FI66853B - Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin - Google Patents

Description

---‘-•Ί Μ KUULUTUSJULKAISU , , Q c -, W (11) utlAggn INGSSKRIFT 668 5 3 \&ΰν ‘j^’* Y -. ^ 239/g5> 1,05/12 ¢1) KvJk./hfcCX // C 07 D 403/04 SUOMI—FINLAND pi) h.i.wm>·—*—»« 77'7*' (21) HilriinNHINS — AnNHaHm^t 01.06.77 (f0‘ (23) Altai pWvt— GHt%>i«t«rfn 01.06.77 (41) TMst(rfkfcetal —BllvkoffantNf 16.12.77

Patent· oeh rsgisterstyrslsan ("> 31.08.84 (32X33X31) Pyritty «wont—» tfiHfrtortft 15-06.76 USA(US) 696201 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Philip Dietrich Hammen, East Lyme, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Verenpainetta alentavan 2-/V(2-furoyy 1 i) p i perats i n-1-yy 1 ί/-6,7“ -dimetoksikinatsoliin in valmistuksessa käytettävä välituote -Mellanprodukt för användning vid framställning av hypotensivt 2-/4-(2-furoy 1)piperaz i n-1 -y 1,/-6 J-d imetoxikinazol in

Keksintö koskee uusia 2-halogeeni-4-(suojattu amino)-6,7-di-metoksikinatsoliinijohdannaisia ja niiden happoadditiosuoloja, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa tunnettua verenpainetta alentavaa 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-1-yyli7~4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinia, jonka kaava on ch3° y^vn ^rNs »ir-A</ | \_/ o ii

YY

CH..0 nh2 ja josta käytetään nimitystä pratsosiini. Verenpainetta alentavia 2-(4-substituoitu piperatsin-1-yyli)-4-amino-6,7-dimetoksikinatsolii- neja on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 51 1 836.

66853

Mainitussa US-patenttijulkaisussa kuvataan useita menetelmiä 2-(4-substituoitu piperatsin-1-yyli) -4-amino-6,7-dimetoksikinatsolii-nien valmistamiseksi. Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinin reagoimaan sopivan 1-substituoidun piperatsiinin kanssa tai saattamalla piperatsin-1-yyli)- 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinin reagoimaan ammoniakin kanssa tai alkyloimalla, alkanoyloimalla, aroyloimalla tai alkoksyloimalla 2-(1-piperatsinyyli)-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini.

US-patenttijulkaisussa 3 935 213 kuvataan 2-(4-substituoitu piperatsin-1-yyli)-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinien valmistusta menetelmillä, joissa 1) sopiva 4,5-dimetoksi-substituoitu 2-aminobetsonitriili saatetaan reagoimaan tiettyjen 1,4-disubstituoitujen piperatsiinien kanssa, tai 2) sopiva 4,5-dimetoksi-substituoitu 2-aminobentsamidiini saatetaan reagoimaan samojen 1,4-disubstituoitujen piperatsiinien kanssa.

US-patenttijulkaisussa 3 511 836 tunnetaan yhdiste, jonka kaava on ch3o NHCH-CcHr-2 6 5

Esillä oleva keksintö koskee kaavan II mukaisen verenpainetta alentavan 2/'4- (2-furoyyli) piperatsin-1 -yyljLT-4-amino-6,7-dimetoksi- kinatsoliinin valmistuksessa välituotteena käytettävää 2-halogeeni- 4-(suojattu amino)-6 ,7-dimetoksikinatsoliini johdannaista,· jonka kaava on y jr y ch i Y*

R1 V

II

3 66853 1 2 3 1?

jossa Y on kloori tai bromi, R on vety ja R on -COOR tai R ja R

muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet 3 ftaali-imidoryhmän, ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävän alkyyli, sekä sen happoadditlosuolaa.

Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saatetaan yksi mooli kaavan I mukaista välituotetta reagoimaan kahden moolin kanssa yhdistettä, jonka kaava on / \ | i HN N - C-k „ / \ / Il 111

O

reaktion suhteen inertissä liuottimessa lämpötilassa 50-200°C. Erityisen edullinen lämpötila-alue on 80-130°C.

Kun menetelmä suoritetaan käyttäen kaavan I mukaista yhdistet-1 2 tä, jossa R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, voidaan edullisesti myös käyttää ekvimolaarisia määriä lähtöaineita, jolloin saadaan välituote, jonka kaava on ^ „ / \ jj ϊ ν'1! N * f -Il ) 3 i I \_/ h Λχ ^ iva

CH3°^X

0</ CO

Ö

Saatu välituote muutetaan lämpötilassa 0-100°C kaavan II mukaiseksi lopputuotteeksi (a) hydrolysoimalla tai (b) reaktiolla ekvimolaari-sen määrän kanssa hydratsiinia reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa. Erityisen edullinen lämpötila-alue muutettaessa kaavan IVa mukainen välituote kaavan II mukaiseksi lopputuotteeksi hydroly- T7“ 4 66853 soimalla tai hydratsiinin avulla on 20-50°C. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti suola-, bromivety-, rikki- tai fosforihapon läsnäollessa.

Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety ja 2 3 3 R on -COOR , jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, kaavan II mukainen yhdiste tai sen hydrokloridi- tai hydrobromidisuola muodostuu suoraan. Tällöin on edullista saattaa yksi mooli kaavan I mukaista yhdistettä kahden moolin kanssa kaavan III mukaista yhdistettä.

Kuten edellä on mainittu uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita, verenpainetta alentavan kaavan II mukaisen 2-£4-(2-furoyyli)-piperatsin-1-yyli7-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinin eli pratsosiinin valmistuksessa. Pratsosiinilla on ilmoitettu olevan terapeuttista käyttöä ihmisellä (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10, 488 /1970/; De Guiam et ai., Current Therapeutic Research 15, 339 /1973/) .

Kuten edellä on esitetty voidaan kaavan II mukainen yhdiste tai sen hydrokloridi- tai hydrobromidi-happoadditiosuola valmistaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.

Tietyissä tapauksissa, jotka seuraavassa on kuvattu yksityiskohtaisesti, saadaan aluksi kaavan (IV) mukainen välituote tai sen happoadditiosuola, joka saatetaan edelleen reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavojen I ja III mukaisten yhdisteiden reaktio saatetaan tapahtumaan sopivan, reaktion suhteen inertin, orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopiva liuotin on liuotin, jonka tehtävänä on pääasiallisesti liuottaa lähtöaineet ja joka ei vaikuta haitallisesti lähtöaineisiin tai reaktiotuotteisiin. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat alkanolit, kuten isopropanoli, butanoli, isobutanoli, isoamyylialkoholi, 2-metyyli-2-pentanoli ja 3,3-dimet-yyli-1-butanoli; glykolit, kuten eteeniglykoli ja dieteeniglykoli; glykolieetterit, kuten eteeniglykoli-monometyylieetteri, dieteeni-glykoli-monoetyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani ja dieteeniglykoli-dimetyylieetteri; tertiääriset amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dietyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidoni; dimetyylisulfoksidi ja pyridiini. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan laajalla lämpötila-alueella, esim noin 50-200°C. Erityisen edullinen lämpötila-alue on 80-130°C. Aika, joka vaaditaan siihen, että prosessi on pääasiallisesti loppuun kulunut, vaihtelee riippuen useista tekijöistä, kuten reaktiolämpötilasta, käytettävien lähtöaineiden reaktiivisuudesta ja 66853 lähtöaineiden pitoisuudesta. Alemmissa lämpötiloissa tarvitaan pidempiä reaktioaikoja, kun taas korkeammissa lämpötiloissa reaktio kuluu loppuun lyhyemmässä ajassa. Reaktioaika 15 minuutista 50 tuntiin on yleensä riittävä.

Tietyissä tapauksissa kaavan I yhdisteen reaktio kaavan III yhdisteen kanssa muodostaa kaavan IV väliyhdisteen, joka sitten saatetaan reagoimaan edelleen kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi. Siten valmistus voidaan toteuttaa jommallakummalla kahdesta menetelmästä, joita nimitetään menetelmäksi A ja menetelmäksi B, kuten seu-raavassa reaktiokaaviossa on osoitettu:

"VYV. ./->. -O

/\ III R1/ XR2 T K1 a2 /

/ IV

\^Menetelmä B

ch3o N ^ \ /N "C

ch3o j nh2

II

Menetelmissä käytetään kaavan I mukaista yhdistettä jossa Y on 1 2 kloori tai bromi, edullisesti kloori, ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

τ~ -- 66853

Kun kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus suoritetaan menetelmän A mukaisesti, kuten edellä esitetyssä reaktiokaaviossa on kuvattu, on edullista käyttää kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on kloori tai bromi ja R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ftaali-imidoryhmän. Tällaiset kaavan I mukaiset yhdisteet reagoivat edellä kuvattujen kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen välituote tai sen hydrokloridi- tai hydrobromidisuola. Kaavan IV mukainen välituote voidaan sopivasti eristää hydrokloridisuolan tai hydrobromidisuolan muodossa, joista kumpikin on liukenematon reaktioliuottimeen ja ne voidaan täten saada pelkästään suodattamalla ja pesemällä. Vaihtoehtoisesti edellä mainittuja suoloja voidaan käsitellä reaktioseoksen sekoittamisen aikana emäksisellä reagenssilla, kuten esimerkiksi nat-riumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla, kaliumkarbonaatilla tai nat-riummetoksidilla, mitä seuraa vapaan emäksen uuttaminen veteen sekoit-tumattomalla liuottimena, kuten kloroformilla, dikloorimetaanilla tai bentseenillä; sekä haihduttaminen kuiviin. Haluttaessa voidaan joko kaavan IV mukaista yhdistettä tai sen suolaa puhdistaa edelleen standardimenetelmin, kuten kiteyttämällä tai pylväskromatografiaa käyttäen. Ne ovat kuitenkin usein riittävän puhtaita lisäreaktiota varten kaavan II yhdisteiden muodostamiseksi ilman tällaista lisäpuh-distusta.

Kuten edellä mainittiin, saatetaan kaavan IV yhdiste tai sen hydrohalogenidisuola edelleen reagoimaan 4-amino-substituenttien R 2 ja R poistamiseksi halutun kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi.

1 2 Käytettäessä kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ftaali-imidoryhmän, yhdiste hydrolysoidaan tai se saatetaan reagoimaan hydrat-siinin kanssa kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi.

Hydrolyysi voidaan saattaa tapahtumaan emäksissä olosuhteissa esimerkiksi natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, tai happamissa olosuhteissa käyttäen sopivaa happoa. Esimerkkejä tällaisista sopivista hapoista ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, jodivety-, dikloorietikka- ja trifluorietikkahappo. Kaavan IV mukaisen ftaali-imidoyhdisteen hydrolyysiä varten on havaittu erityisen sopivaksi ja tehokkaaksi käyttää kloorivety-, bromivety-, rikki-tai fosforihappoa. On edullista saattaa hydrolyysi tapahtumaan jollakin näistä hapoista lämpötilassa 0-100°C, erityisen edullisen lämpö- 7 66853 tila-alueen tällaista hydrolyysiä varten ollessa 20-50°C. Alle 0°C:n lämpötiloissa hydrolyysin nopeus on kohtuuttoman hidas. Yli 100°C:n lämpötiloissa kehittyy liiallisia määriä hajoamistuotteita.

Edellä mainittujen happojen moolisuhde kaavan IV mukaiseen yhdisteeseen voi vaihdella laajalla alueella, niinpä voidaan tyydyttävin tuloksin käyttää moolisuhteita väliltä 1:1 - 200:1. Aika, joka tarvitaan oleellisesti täydelliseen hydrolyysiin pääsemiseksi, vaih-telee riippuen reaktiolämpötilasta, ja tavallisesti, kun hydrolyysi tapahtuu 100°C:ssa, on vain muutama minuutti riittävä, ja kun se tapahtuu 0°C:ssa, tarvitaan jopa 24 tuntia. Hydrolyysi voidaan saattaa tapahtumaan vesipitoisessa väliaineessa tai vesipitoisessa orgaanisessa väliaineessa käyttäen veteen sekoittamatonta orgaanista liuotinta, kuten kloroformia, metyleenidikloridia, bentseeniä tai toluee-nia. Kun hydrolyysi on täydellinen, mikä voidaan helposti määrittää ohutlevykromatografiällä käyttäen silikageeliä ja esimerkiksi 95:5 etyyliasetaatti/dietyyliamiini-liuotinjärjestelmää, voidaan haluttu kaavan II mukainen yhdiste eristää hydrolyysissä käytetyn hapon suolana käyttäen alalla hvyin tunnettuja menetelmiä. Tavallisesti on kuitenkin sopivampaa säätää reaktioseoksen pH emäksiseksi lisäämällä esimerkiksi natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai natriumkarbonaattia, mitä seuraa kaavan II mukaisen yhdisteen uuttamisen vapaana emäksenä käyttäen esimerkiksi jotakin edellä mainituista orgaanisista liuottimista, joita mahdollisesti on käytetty hydrolyysissä. Tuote eristetään sitten helposti haihduttamalla.

Vaihtoehtoisesti, kuten edellä mainittiin, voidaan kaavan IV

1 2 mukainen välituote, jossa R 3a R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, saattaa edelleen reagoimaan hydratsiinin kanssa kaavan II mukaisen lopputuotteen saamiseksi. Hydratsiinin käyttö ftaloyyliryhmän poistamiseksi ftaali-imidihapoista tai vastaavista alemmista alkyyliestereistä on tunnettua tekniikkaa, ks. esim. Boissannas, Advances in Org. Chem., 3, 179-183 (1963) ja Sheenan et ai., Jour. Amer. Chem. Soc., 76, 6329 (1954). Reaktio saatetaan tapahtumaan reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Esimerkkejä tätä reaktiota varten käyttökelpoisista orgaanisista liuottimista ovat alemmat alkanolit, kuten etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli ja isoamyylialkoholi; N,N~ dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, di-eteeniglykoli-dimetyylieetteri ja dieteeniglykoli-monoetyylieetteri.

__ - τ~ 66853 Käytettävä hydratsiini voi olla oleellisesti puhdas hydrat-siini tai joku johdannainen, kuten hydratsiinihydraatti, hydratsii-ni-hydrokloridi tai hydratsiinisulfaatti. Käytettäessä happoadditio-suoloja muodostetaan hydratsiini in situ lisäämällä sopivaa emästä hapon naeutraloimiseksi. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat natrium-metoksidi, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, trietanoliamiini ja natriumhydroksidi. Vaikka voidaan menestyksellisesti käyttää jopa 5 moolin ylimäärä hydratsiinia moolia kohti välituotetta IV tässä reaktiossa, on edullista käyttää ekvimolaarista määrää hydratsiinia mahdollisten sivureaktioiden vähentämiseksi sekä myös taloudellisista syistä. On edullista saattaa reaktio hydratsiinin kanssa tapahtumaan lämpötilassa 0-100°C. Eräs erityisen edullinen lämpötila-alue on 20-50°C. Yli 100°C:n lämpötiloissa tapahtuu odottamattomia sivureaktioita, kun taas alle 0°C:een lämpötiloissa reaktionopeus on kohtuuttoman hidas.

Aika, joka vaaditaan pääasiallisesti täydelliseen reaktioon pääsemiseksi, vaihtelee tietenkin riippuen lämpötilasta ja lähtöaineiden ja liuottimen luonteesta. Tavallisesti reaktio hydratsiinin kanssa kaavan II mukaisen lopputuotteen muodostamiseksi on kuitenkin oleellisesti täydellinen 1-48 tunnissa. Hydratsiinin ja ftaali-imidoyhdis-teen välisessä reaktiossa muodostuu myös ftaloyylihydratsidia. Reak-tioseos voidaan vapauttaa ftaloyylihydratsidi-sivutuotteesta ja haluttu kaavan II tuote voidaan eristää alalla hyvin tunnetuin menetelmin, kuten haihduttamalla kuiviin tyhjössä, hiertämällä jäännöstä laimean vahvan mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon kanssa, tai rikkihapon kanssa, johon ftaloyylihydratsidi on tavallisesti vain niukasti liukoinen, suodattamalla ja säätämällä suodoksen pH emäksiseksi, minkä jälkeen haluttu tuote eristetään uuttamalla tai suodattamalla.

1 2 3

Kun kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja R on -COOR , 3

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1-substi-tuoidun piperatsiinin III kanssa, reaktiossa muodostuu suoraan kaavan II mukainen yhdiste, kuten on osoitettu edellä esitetyssä reaktiokaa-vioissa. Näin ollen käytettäessä tällaista kaavan I mukaista yhdistettä 1-substituoitu piperatsiini III reagoi sekä kinatsoliinin I

2 2-asemassa halogeeniatomin Y (Y = Cl tai Br) korvaamiseksi että R -ryhmän poistamiseksi, jolloin kaavan I mukainen yhdiste saadaan yhdessä ainoassa vaiheessa.

9 66853

Samalla kun menetelmä B voidaan toteuttaa käyttäen sopivasti yhdisteen I moolisuhteita yhdisteeseen III väliltä 1:1 - 3:1 tai suurempaa, on edullista saattaa kaavan I yhdiste reagoimaan kaavan III yhdisteen kanssa moolisuhteessa 2:1 tehokkuus- ja taloudellisuus-syistä.

Kun reaktioprosessi saatetaan tapahtumaan menetelmän B mukaisesti, eristetään kaavan II mukainen yhdiste helposti standardimenetelmin joko hydrokloridisuolan (kun Y on kloori), hydrobromidisuolan (kun Y on bromi) tai vapaan emäksen muodossa. Esimerkiksi, kun kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on erityisen edullisesti kloori, saatetaan reagoimaan kahden moolin kanssa kaavan III mukaista yhdistettä, saadaan yhdisteen II hydrokloridisuola tavallisesti pelkästään reak-tioseos suodattamalla ja tuote pesemällä. Kun halutaan kaavan II mukaisen yhdisteen vapaa emäs, käsitellään reaktioseosta, sen jälkeen kun reaktio on täydellinen, ylimäärällä voimakkaasti alkalisen rea-genssin, kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tai natriumkarbonaatin vesipitoisella liuoksella ja vapaa emäs uutetaan veden kanssa sekoittumattomalla liuottimena, kuten kloroformilla, metyleeni-kloridilla, 1,2-dikloorietaanilla tai bentseenillä. Tuote saadaan sitten esimerkiksi haihduttamalla liuotin ja puhdistetaan sitten edelleen, jos niin halutaan.

Uudet kaavan I mukaiset välituotteet eroavat tunnetuista esim. US-patenttijulkaisussa 3 511 836 kuvatuista analogisista yhdisteistä myös käytön suhteen.

Tunnetut yhdisteet, joissa R on vety ja on bentsyyli, reagoivat kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa antamaan vastaavat, tunnetut kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R^ on bentsyyli ja R^ on vety. Bentsyyliryhmän poistamiseksi hydrataan kaavan IV mukainen yh- 1 2 diste. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety ja R on 3 3 -COOR , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoivat sitävastoin suoraan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan I mukainen yhdiste, 1 2 jossa R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, reagoi kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan uusi kaavan IV mukainen välituote, josta muodostuu kaavan II mukainen yhdiste hydrolyysillä tai reaktiolla hydrat-siinin kanssa, kuten edellä on kuvattu.

Keksinnön mukaiset välituotteet I valmistetaan sopivista 2,4-dihalogeeni-6,7-dimetoksikinatsoliineista, jolloin halogeeni on kloori 10 66853 tai bromi. Näiden dihalogeeni-yhdisteen valmistusta on aikaisemmin kuvattu US-patenteissa 3 511 836 ja 3 669 968 sekä Curd et ai. julkaisussa Jour. Chem. Soc. (Lontoo), 777 (1947); ibid., 1759 (1948).

Valmistettaessa uusia kaavan I mukaisia välituotteita saatetaan 2.4- dihalogeenikinatsoliini reagoimaan ftaali-imidin tai sopivan ure-taanin kanssa, jonka kaava on R^OCONi^ reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa ja vahvan emäksen, kuten natriumhydridin, kaiiumhydridin, kalsiumhydridin, natriummetoksidin, kaiiummetoksidin, litiumbutoksidin tai butyylilitiumin, läsnäollessa, vedettömissä olosuhteissa. Sen jälkeen kun reaktio on oleellisesti täydellinen, eristetään kaavan I mukainen yhdiste tunnetuin standardimenetelmin, esimerkiksi upottamalla reaktioseos ylimäärän vettä tai laimeata happoa, ja suodattamalla, pesemällä ja kuivaamalla halutun tuotteen saamiseksi. Upottaminen laimeaan happoon on edullista käytettäessä mainittua uretaania.

Esimerkkejä reaktion suhteen inerteistä orgaanisista liuottimista, joita voidaan käyttää, ovat Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-di-metyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, etyylieetteri, tetrahydrofu-raani, 1,2-dimetoksietaani, dimetyylisulfoksidi, tolueeni ja bentsee-ni. Edullista reaktion suhteen inerttejä orgaanisia liuottimia ovat Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja tetrahydrofuraani.

Reaktiossa käytettävä edullinen vahva emäs on taloudellisuus-ja tehokkuussyistä natriumhydridi. Tämän vahvan emäksen moolisuhde 2.4- dihalogeenikinatsoliiniin on tavallisesti ainakin 1:1 ja mooli-suhteet väliltä 1:1 - 2:1 ovat edullisia.

Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan laajalla lämpötila-alueella, mutta lämpötila 0-150°C, ja erityisesti 65-100°C, on edullinen.

C°C:een alapuolella reaktio on kohtuuttoman hidas, kun taas lämpötiloissa yli 150°C saadaan liian paljon ei-toivottuja sivutuotteita. Reaktionopeus on suurempi korkeammissa lämpötiloissa ja aika, joka vaaditaan reaktion loppuun saattamiseen, vaihtelee riippuen lämpötilasta sekä myös lähtöaineista ja liuottimesta. Reaktio on kuitenkin tavallisesti täydellinen 2-24 tunnissa.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkit 1 ja 5 kuvaavat keksinnön mukaisen välituotteen valmistusta ja esimerkit 2, 3, 4, ja 6 kuvaavat lopputuotteen valmistusaiheita.

Il 11 66853

Esimerkki 1 2-kloori-4-ftaali-imidi-6,7-dimetoksiklnatsoliini 100 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, sekoittimella ja kuivausputkella, pantiin 50 ml N,N-dimetyyliformamidia, 1,47 g (0,010 moolia) ftaali-imidiä ja 0,48 g (0,010 moolia) 50 % paino/paino natriumhydridiä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa saatiin kirkas liuos. Tähän lisättiin sitten 2,59 g (0,010 moolia) 2,4-dikloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia ja syntynyttä seosta kuumennettiin 100°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 150 ml vettä ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä antamaan 3,1 g otsikkoyhdistettä, sp. 255°C. Rakenne vahvistettiin NMR:lla ja massakirjoarvoilla. Saalis 84 %.

Esimerkki 2 2-/"4- (2-furoyyli) piperatsin-1 -yyli7~4-f taali-imidi-6,7-di- metoksikinatsoliini 35 ml:n yksikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä ja kuivausputkella, pantiin 1,0 g (0,0027 moolia) 2-kloori-4-ftaali-imidi-6,7-dimetoksikinatsoliinia, 10 ml isoamyylialkoholia sekä liuos, jossa oli 0,550 g (0,003 moolia) 1-(2-furoyyli)piperatsiinia. Syntynyttä seosta kuumennettiin 130°C:ssa 4 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisättiin 35 ml heksaania ja saostunut tuote koottiin suodattamalla ja kuivattiin antamaan 0,70 g (47 %) otsikkoyhdisteen hydrokloridi-suolaa. Puhdistettu vapaa emäs saatiin suolasta käyttäen silikageeli-kromatografiaa 5 x 30 cm:n kolonnissa, eluoiden etyyliasetaatti/di-etyyliamiinilla (90:10). Puhdistettu tuote suli 305°C:ssa.

Kun edellä esitetty menettely toistetaan, mutta käyttäen alla mainittua liuotinta isoamylialkoholin asemesta ja alla mainittua lämpötilaa ja reaktioaikaa, saadaan otsikkoyhdiste samalla tavalla.

Liuotin__Reaktiolämpötila °C Reaktioaika tuntia

Isobutanoli 50 48 1,2-dimetoksietaani 80 30

Dietyleeniglykoli- monoetyylieetteri 200 1 _ " Γ 12 66853

Esimerkki 3

Liuosta, jossa oli 95 mg (0,185 mmoolia) 2-/*4-(2-furoyyli)pi-peratsin-1-yyli7-4-ftaali-imidi-6,7-dimetoksikinatsoliinia 2,0 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten lisättiin 4,0 ml kloroformia ja seos asetettiin pH 10:een lisäämällä natriumkarbonaattiliuosta. Kloroformi-kerros erotettiin ja haihdutettiin kuiviin antamaan 55 mg (77,6 %) 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-1 -yyli7-4-amino-6 , 7-dimetoksikinatsoliinia , sp. 270°C. Rakenne vahvistettiin vertaamalla infrapunakirjoa autenttisen näytteen kirjoon ja käyttäen ohutlevykromatografiaa silikageelillä käyttäen liuo-tinsysteeminä 95:5-etyyliasetaatti/dietyyliamiinia.

Esimerkki 4

Suspensiota, jossa on 5,14 g (0,01 moolia) 2-/4-(2-furoyyli)-piperatsin-1 -yyli_7-4-ftaali-imidi-6,7-dimetoksikinatsoliinia 200 ml: sa isoamylialkoholia, kuumennetaan aikaansaamaan liukeneminen ja lisätään 0,55 g (0,011 moolia) hydratsiinihydraattia. Saatua liuosta varastoidaan 20°C:ssa 18 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä hierretään 30 ml:n kanssa 0,5 N kloorivetyhappoa ja pidetään 4°C:ssa kaksi tuntia. Liuos suodatettiin saostuneen ftaalihydratsidin poistamiseksi. Suodos tehdään emäksiseksi (pH 10) natriumhydroksidiliuoksella, uutetaan kloroformilla ja uutteet haihdutetaan kuiviin antamaan 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-1-yyli7-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini.

Esimerkki 5 4-etoksikarbonyyliamino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliini 2,4-dikloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (6,48 g, 0,025 moolia), 32 ml tetrahydrofuraania, etyylikarbamaattia (2,23 g, 0,025 moolia) ja 50 %:ista natriumhydridiä (2,4 g, 0,050 moolia) pantiin 100 ml:n reaktiopulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, palautusjäähdy ttimellä ja kuivausputkella. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin hitaasti 70 ml metano-lia, syntynyt seos kuumennettiin 60°C:seen ja suodatettiin kuumana. Suodos haihdutettiin paksuksi lietteeksi, jähmeä aine koottiin suodattamalla ja pestiin 5 ml:11a kloroformia 5,4 g:n (70 %) otsikkoyhdis-tettä saamiseksi. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen tetrahydrofuraanin ja heksaanin (2:3) seoksesta suli näyte 212°C:ssa.

13 66853

Analyysi:

Laskettu C13H14N304Cl:lle %: C, 50,09; H, 4,53; N, 13,48 Löydetty: C, 49,95; H, 4,46; N, 13,54

Esimerkki 6 2-£4- (2-furoyyli) piperatsin-1-yyl47-4-amino-6,7-dimetoksi- kinatsoliini 4-etoksikarbonyyliamino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (2,0 g, 0,0064 moolia) ja 23 ml isoamyylialkoholia yhdistettiin reak-tiopullossa. Lisättiin liuos, jossa oli 1-(2-furoyyli)piperatsiinia (2,54 g, 0,014 moolia) 18 ml:ssa isoamyylialkoholia, ja seosta kuumennettiin 130°C:ssa 4 tuntia. Saostuneet kiinteät aineet koottiin suodatinsuppilolle, pestyiin isoamyylialkoholilla ja sekoitettiin sitten mekaanisesti 100 ml:n kanssa 10 %:ista vesipitoista natriumhydrok-sidia. Yhtä suuri tilavuusmäärä kloroformia lisättiin ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, haihdutettiin noin 25 ml:ksi ja lisättiin 50 ml tetrahydrofuraania. Kiinteät aineet koottiin suodattamalla ja puhdistettiin edelleen kromatografisesti silikageeli-kolonnissa (2,5 x 45 cm) eluoiden ensin etyyliasetaatilla ja sitten metanolilla. Otsikkoyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kerättiin 10 ml:aan kloroformia, lisättiin heksaania samepisteeseen, sekoitettiin 15 minuuttia ja koottiin kiteet suodattamalla, sp. 265°C, saalis 900 mg (37 %).

Kun edellä kuvattu reaktio toistetaan 80°C:ssa 18 tunnin aikana, ovat tulokset pääasiallisesti muuttumattomat.

Claims (1)

1. Patenttivaatimus 6685 3 14 Välituotteena verenpainetta alentavan 2-^4-(2-furoyyli)piperat-sin-1-yyli7~4-amino-6,7-dimetoksi-kinatsoliinin valmistuksessa käytettävä 2-halogeeni-4-(suojattu amino)-6,7-dimetoksikinatsoliinijohdannainen tai sen happoadditiosuola, tunnettu siitä, että sen kaava on ch3° >v^:sn^ nw y ^ I V ch3o>^Yn ,Ai R1 R 1 2 3 1? jossa Y on kloori tai bromi, R on vety ja R on -COOR tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 3 ftaali-imidoryhmän, ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli.