CH638516A5 - Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur 40 Herstellung substituierter Aminochinazolinderivate. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind bekannte chemische Verbindungen, die aufgrund ihrer Eignung zur Senkung des Blutdruckes bei Hypertonikern wertvoll sind. Im spezielleren sind diese blut-45 drucksenkenden Verbindungen bestimmte 2-(4-substituierte Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline und 2-(4--substituierte Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychi-nazoline, die in den US-Patentschriften 3 511 836 und 3 669 968 beschrieben sind. Einige der im erfindungsgemäs-50 sen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen, nämlich 2-Halogen-6,7-dimethoxy-4(substituierte-amino)-chinazoline und 2-Halogen-6,7,8-trimethoxy-4-(substituierte-amino)-chi-nazoline sowie ein Zwischenprodukt, worin 2-Halogensub-stituent durch bestimmte 4-substituierte Piperazinylgruppen 55 ersetzt sind, sind neue Verbindungen.

Die US-Patentschrift 3 511 836 beschreibt verschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin--l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen; z.B. durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit 60 dem geeigneten 1-substituierten Piperazin, durch Umsetzung eines 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-chlor-6,7-dimeth-oxychinazolins mit Ammoniak oder durch Alkylierung, Alka-noylierung, Aroylierung oderAlkoxylierung von 2-(l-Piperazi-nyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin. Die US-Patentschrift 65 3 669 968 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinen durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin mit dem geeigneten 1-substituierten Piperazin.

3

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Die US-Patentschrift 3 935 213 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-di-methoxychinazolinen und den entsprechenden 6,7,8-Trimeth-oxychinazolinen durch Verfahren, die enthalten entweder (1) die Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxysubstituier-ten oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzonitrils mit bestimmten 1,4-substituierten Piperazinen, oder (2) die Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxy- oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzamidins mit den gleichen 1,4-disubstituierten Piperazinen.

Verbindungen der Formeln

CH-,0'

NHCH2CgH5

und

w

N-Y

10

(II)

15

mit einem Mol einer Verbindung der Formel

N-R.

20

(HI)

25

30

NHCH2CgH5

worin Y Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Hydroxalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit

2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl, 2-Methallyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Tri-fluormethyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Methylbenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Furoyl, Benzofuroyl, Thenoyl, Piri-dincarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, Carbonsäurealkylester, in dem die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und Carbonsäurealkenylester, in dem die Alkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat, werden in der US-Patentschrift

3 511 836 beschrieben. Andere Ausgangsprodukte, die sich für das erfindungsgemässe Verfahren eignen, sind jedoch neue Verbindungen.

Die Erfindung bezieht sich also auf ein Verfahren zur Herstellung von. Verbindungen der Formel in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50° bis 200°C umsetzt, in welchen Formeln

Ri Wasserstoff oder Methoxy ist,

R2 Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxycarbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

X Chlor oder Brom ist und

R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe bilden, wobei sich eine Verbindung der Formel

35

40

45

*3f

(IV)

(i)

oder eines Hydrochlorid- oder Hydrobromidsäureadditions-salzes davon,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel worin die Substituenten weiter oben definiert sind, bildet so und anschliessend in dieser Verbindung der Formel IV durch

(a) Hydrolyse oder

(b) in Gegenwart einer äquimolaren Menge von Hydra-zin, Hydrazinhydrat, Hydrazinhydrochlorid oder Hydrazin-sulfat

55 die cyclische Imidogruppe bei einer Temperatur von 0° bis 100°C spaltet.

Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich beim ersten Verfahrenschritt entspricht 80° bis 130°C und eine nachfolgende saure Hydrolyse kann vorzugsweise bei 20° 60 bis 50°C ausgeführt werden.

Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten bekannten blutdrucksenkenden Mittel der Formel (I) geeignet ist, ist es besonders zur Herstellung von zwei besonders wertvollen Verbindungen der Formel (I) 65 brauchbar, nämlich 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino--6,7-dimethoxychinazolin und 2-[4-(2-Hydroxy-2-methyl-prop--l-yloxycarbonyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxy-chinazolin, die der Fachwelt als Prazosin und Trimazosin

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bekannt sind. 2-[4-(2-Methylprop-2-enyloxycarbonyl)-pipe-razin-l-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin ist ein wertvolles Ausgangsmaterial zur Herstellung von Trimazosin (US-Patentschrift 3 669 968). Prazosin und Trimazosin sind, wie kürzlich berichtet worden ist, beim Menschen therapeutisch nützlich (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10,408 [1970], Current Therapeutic Research, 15, 339 [1973]).

Die Ausgangsprodukte der Formel

(II)

worin R3 und R4 weiter oben definiert sind, stellen neue Verbindungen dar.

Ebenfalls sind die Zwischenprodukte der Formel

(IV)

neue Verbindungen. Die cyclische Imidogruppe, die durch die Substituenten R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet wird, stellt vorzugsweise eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimido-grappe dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf der Um-5 Setzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III).

Es wird zunächst eine Zwischenverbindung der Formel (IV) oder ein Säureadditionssalz davon erhalten, die bzw. das dann weiter erfindungsgemäss zu einer Verbindung der io Formel (I) umgesetzt wird. Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (II) und (III) wird in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Ein derartiges Lösungsmittel ist ein solches, das die Reaktan-ten im wesentlichen löst, aber mit den Reaktanten oder 15 dem Reaktionsprodükt nicht nachteilig reagiert. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkanole, wie z.B. Isopropa-nol, Butanol, Isobutanol, Isoamylalkohol, 2-Methyl-2-penta-nol und 3,3-Dimethyl-l-butanol, Glykole, wie z.B. Äthylen-glykol und Diäthylenglykol, Glykoläther, wie z.B. Äthylen-20 glykolmonomethyläther, Diäthylenglykolmonoäthyläther und Diäthylenglykoldimethyläther, tertiäre Amide, wie z.B. N,N--Dimethylformamid, N,N-Diäthylacetamid und N-Methyl-pyrrolidon, Dimethylsulfoxid und Pyridin.

Obwohl die Umsetzung innerhalb eines breiten Tempera-25 turbereichs durchgeführt werden könnte, wird eine Temperatur in dem Bereich von 50° bis 200°C im erfindungsge-mässen Verfahren angewandt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 80° bis 130°C. Die für das Verfahren erforderliche Dauer zur Erzielung einer praktisch 30 vollständigen Umsetzung wechselt mit verschiedenen Faktoren, wie z.B. der Reaktionstemperatur, der Reaktionsfähigkeit, den verwendeten speziellen Ausgangsmaterialien und der Konzentration der Reaktanten. Bei niedrigeren Temperaturen ist eine längere Reaktionsdauer erforderlich, während 35 bei höheren Temperaturen die Umsetzung in einer kürzeren Dauer beendet wird. Eine Reaktionsdauer von 15 Minuten bis zu 50 Stunden ist im allgemeinen ausreichend.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) wird erfindungsgemäss 40 eine Zwischenverbindung der Formel (IV) gebildet, die dann zu der gewünschten Verbindung der Formel (I) weiter umgesetzt wird. Dementsprechend wird das erfindungsgemässe Verfahren nachfolgend schematisch dargestellt:

N-R-,

CH30'

CI)

5

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Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind solche, in denen X Chlor oder Brom ist, und bei besonders bevorzugten Verbindungen ist X Chlor, Rx und R2 sind weiter oben definiert und R3 und R4 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe. Beispiele für solche cyclischen Imidogruppen sind die Phthalimido-, Succinimido-, Maleimido- und Glutarimi-dogruppe sowie Imidogruppen, die von cyclischen Dicarbon-säureanhydriden herstammen, wie z.B. Diglykol-, Thiogly-kol-, Cyclohexan-l,2-dicarbonsäure-, 4-Bromphthalsäure-, 3-Nitrophthalsäure- und Methylmaleinsäureanhydrid. Bevorzugte cyclische Imidogruppen sind Phthalimido, Succinimido und Maleimido.

Wenn das erfindungsgemässe Verfahren nach der Methode, wie sie in dem obigen Reaktionsschema dargestellt ist, durchgeführt wird, ist es vorteilhaft, Verbindungen der Formel (II) zu verwendet, worin X Chlor oder Brom ist, Rt Wasserstoff oder Methoxy ist und R3 sowie R4 weiter oben definiert sind. Solche Verbindungen der Formel (II) reagieren mit den oben beschriebenen Verbindungen der Formel

(III) zu Zwischenprodukten der Formel (IV) oder einem Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz davon. Aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und der Leistungsfähigkeit setzt man äquimolare Mengen der Ausgangsverbindungen ein. Dieses ist jedoch für den Erfolg der Umsetzung nicht wesentlich, und es könnte ein Überschuss von einem der Reaktanten vorhanden sein. Die Zwischenverbindung der Formel (IV) kann in bequemer Weise in Form des Hydrochloridsalzes oder Hydrobromidsalzes isoliert werden, die jeweils im allgemeinen in dem Reaktionslösungsmittel unlöslich sind und durch blosses Abfiltrieren und Waschen erhalten' werden können. Andererseits können die vorstehend erwähnten Salze während der Aufarbeitung des Reaktionsgemischs mit einem alkalischen Reagens, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethoxid, behandelt werden, und dann kann die freie Base in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Di-chlormethan oder Benzin, extrahiert und das Extraktionsmittel bis zur Trockne verdampft werden. Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (IV) oder das Salz davon nach Standardmethoden weiter aufgearbeitet werden, wie z.B. durch Kristallisation oder Säulenchromatographie. Doch sind diese Verbindungen häufig genügend rein für eine weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (I), ohne dass eine weitere Aufreinigung nötig wäre.

Wie oben erwähnt ist, wird die Verbindung der Formel

(IV) oder das Hydrohalogenidsalz davon weiter umgesetzt, um die 4-Amino-substituenten, R3 und R4, zu entfernen und die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine der oben erwähnten cyclischen Imidogruppen darstellen, werden erfindungsgemäss durch Hydrolyse oder in Gegenwart von Hydrazin unter Bildung der gewünschten Produkte der Formel (I) weiter umgesetzt. Diese Hydrolyse kann unter alkalischen Bedingungen in Gegenwart von z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder unter sauren Bedingungen unter Verwendung einer geeigneten Säure durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoffsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure. Es ist festgestellt worden, dass zur Hydrolyse der bevorzugten cyclischen Imidoverbindungen der Formel (IV) in besonders einfacher und wirksamer Weise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure verwendet werden können. Die bevorzugte Hydrolyse mit einer dieser Säuren wird bei einer

Temperatur in dem Bereich von 0° bis 100°C durchgeführt, wobei ein besonders bevorzugter Bereich für eine solche Hydrolyse 20° bis 50°C entspricht. Bei Temperaturen unter 0°C ist die Hydrolysegeschwindigkeit ungewöhnlich langsam. Bei s Temperaturen über 100°C können übermässige Mengen von Zersetzungsprodukten gebildet werden.

Das Molverhältnis der obigen Säuren zu der Verbindung der Formel (IV) kann innerhalb eines grossen Bereichs variieren, wobei Molverhältnisse von 1:1 bis 200:1 mit befrie-10 digenden Ergebnissen angewendet werden können. Die zur Erzielung einer praktisch vollständigen Hydrolyse erforderliche Dauer hängt von der Reaktionstemperatur ab und beträgt gewöhnlich bei Durchführung bei 100°C nur einige wenige Minuten, und bei Durchführung bei 0°C können 15 bis herauf zu 24 Stunden erforderlich sein, um eine vollständige Hydrolyse zu erreichen. Die Hydrolyse kann in einem wässrigen Medium oder einem wässrig-organischen Medium unter Verwendung eines mit Wasser unmischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Chloroform, Methylendichlorid, Benzol oder 20 Toluol, durchgeführt werden. Nach Beendigung der Hydrolyse, was durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel unter Verwendung beispielsweise eines 95:5-Äthyl-acetyl/Diäthylamin-Lösungsmittelsystems bestimmt werden kann, kann das gewünschte Produkt der Formel (I) als Salz 25 der bei der Hydrolyse benutzten Säure unter Anwendung bekannter Methoden isoliert werden. Es ist jedoch im allgemeinen einfacher, das Reaktionsgemisch durch Zugabe von beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat auf einen alkalischen pH-Wert einzustellen 30 und dann die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base unter Verwendung von z.B. eines der oben erwähnten organischen Lösungsmittel, das gegebenenfalls bei der Hydrolyse benutzt wurde, zu extrahieren.

Andererseits kann, wie oben erwähnt ist, das Zwischen-35 produkt der Formel (IV), worin R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine der cyclischen Imidogruppen bilden, mit Hydrazin zu dem Endprodukt der Formel (I) weiter umgesetzt werden. Die Verwendung von Hydrazin zur Entfernung des Phthaloylgruppe 40 aus Phthalimidosäuren oder den entsprechenden niedrigeren Alkylestern ist bekannt, [vgl. z.B. Boissannas, Advances in Org. Chem., 3, 179-183 (1963) und Sheehan u.a., Jour.

Amer. Chem. Soc., 76, 6329 (1954)]. Es ist nun gefunden worden, dass die obigen Zwischenprodukte der Formel (IV), 45 die eine der oben erwähnten cyclischen Imidogruppen enthalten, und insbesondere solche mit einem Gehalt an der Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimidogruppe, sich auch zu den gewünschten Produkten der Formel (I) umsetzen lassen. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines reaktions-50 inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für bei dieser Umsetzung verwendbare organische Lösungsmittel sind niedrigere Alkanole, wie z.B. Äthanol, Propanol, Isojropanol, Butanol und Isoamylalkohol, N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Di-55 äthylenglykoldimethyläther und Diäthylenglykolmonoäthyl-äther.

Das verwendete Hydrazin kann praktisch reines Hydrazin sein oder kann ein Derivat sein, nämlich Hydrazinhydrat, Hydrazinhydrochlorid oder Hydrazinsulfat. Wenn z.B. die 60 Säureadditionssalze verwendet werden, kann das Hydrazin in situ durch Zugabe einer geeigneten Base zur Neutralisation der Säure gebildet werden. Beispiele für solche geeigneten Basen sind Natriummethoxid, Kaliumcarbonat, Triäthyl-amin, Triäthanolamin und Natriumhydroxid. Obwohl ein mo-65 larer Überschuss bis herauf zu 5 Mol je Mol Zwischenprodukt (IV) mit Erfolg bei der Umsetzung angewendet werden kann, ist es vorteilhaft, eine äquimolare Hydrazinmenge anzuwenden, um mögliche Nebenreaktionen auf ein Kleinst-

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mass zu beschränken, sowie aus Gründen der Wirtschaftlichkeit. Die Reaktion mit Hydrazin wird bei Temperaturen von 0° bis 100°C durchgeführt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 20° bis 50°C. Bei Temperaturen über 100°C treten unerwünschte Nebenreaktionen auf, während bei Temperaturen unter 0°C die Reaktionsgeschwindigkeit aussergewöhnlich langsam ist.

Die zur Erreichung einer praktisch vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert natürlich mit der Temperatur und der genauen Art der Reaktanten und des Lösungsmittels. Im allgemeinen jedoch ist die Umsetzung mit Hydrazin zu dem Endprodukt der Formel (I) im wesentlichen in 1 bis 48 Stunden beendet. Die Umsetzung von Hydrazin mit den obigen cyclischen Imidoverbindungen kann ausserdem zur Bildung eines cyclischen Hydrazinnebenprodukts führen, wie z.B. Phthaloylhydrazid in dem Fall der Phthal-imidozwischenprodukte. Das Reaktionsgemisch kann von dem als Nebenprodukt auftretenden cyclischen Hydrazid nach auf diesem Gebiet bekannten Methoden befreit und das gewünschte Produkt der Formel (I) nach bekannten Methoden isoliert werden, wie z.B. durch Eindampfen im Vakuum bis zur Trockne, Verreiben des Rückstands mit verdünnter starker Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure oder Schwefelsäure, worin sich das cyclische Hydrazin im allgemeinen nur geringfügig löst, Filtrieren und Einstellen des Filtrats auf einen alkalischen pH-Wert, worauf das gewünschte Produkt dann durch Extraktion oder Filtration isoliert wird.

Die neue Verbindungen der Formeln (II) und (IV) unterscheiden sich in patentfähiger Weise von den bisherigen Verbindungen der Formeln (II) und (IV) im Hinblick auf die oben erwähnten Unterschiede in den Methoden, durch welche die R3- und R4-Gruppen entfernt werden, um die gewünschten Verbindungen der Formel (I) zu erhalten. Das heisst, die bisherigen Verbindungen der Formel (II), worin R3 Wasserstoff ist und R4 Benzyl ist, reagieren mit Verbindungen der Formel (III) unter Bildung der entsprechenden bekannten Verbindungen der Formel (IV), worin R3 Wasserstoff ist und R4 Benzyl ist. Zur Entfernung der Benzylgrup-pe kann die Verbindung der Formel (IV) der Hydrogenolyse unterworfen werden. Im Gegensatz dazu reagieren die neuen Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III) unter Bildung der neuen Produkte der Formel (IV). Die Verbindungen der Formel (IV), worin R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, vorzugsweise eine Phthalimido-, Maleimido- oder Succinimi-dogruppe bilden, werden durch Hydrolyse oder Umsetzung mit Hydrazin, wie oben angegeben ist, zu Verbindungen der Formel I umgesetzt.

Die oben beschriebenen Zwischenprodukte der Formel (II) können aus den geeigneten 2,4-Dihalogen-6,7-dimethoxy-chinazolinen oder 2,4-Dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazo-linen, worin Halogen Chlor oder Brom ist, hergestellt werden. Die Herstellung dieser Dihalogenverbindungen wird in den US-Patentschriften 3 511 836 und 3 669 968 und von Curd u.a., Jour. Chem. Soc. (London), 777 (1947) sowie a.a.O., 1759 (1948) beschrieben.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (II) wird z.B. eines der obigen 2,4-Dihalogenchinazoline mit einem geeigneten cyclischen Imid, primären Amid oder Ure-than in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriummethoxid, Ka-liumäthoxid, Lithiumbutoxid oder Butyllithium, unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist, kann die Verbindung der Formel (II) nach bekannten Standardmethoden isoliert werden, wie z.B. durch Abschrecken des Reaktionsgemischs in überschüssigem Wasser oder verdünnter Säure und Filtrieren,

Waschen und Trocknen zur Gewinnung dieses Produkts. Das Abschrecken in verdünnter Säure wird bevorzugt, wenn ein Amid oder Urethan verwendet wird.

Beispiele für geeignete cyclische Imide sind die oben s erwähnten; bevorzugte cyclische Imide sind Phthalimid, Maleimid und Succinimid.

Beispiele für reaktionsinerte organische Lösungsmittel, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, io N-Methylpyrrolidon, Äthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Di-methoxyäthan, Dimethylsulfoxid, Toluol und Benzol. Bevorzugte reaktionsinerte organische Lösungsmittel sind N,N--Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.

Bei Durchführung der Reaktion zur Bildung der neuen 15 Verbindungen der Formel (II) ist die bevorzugte starke Base aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Leistungsfähigkeit Natriumhydrid. Ein Molververhältnis von der besagten starken Base zu dem besagten 2,4-Dihalogenchinazolin von etwa mindestens 1:1 wird gewöhnlich angewendet, und Mol-20 Verhältnisse von 1:1 bis 2:1 werden bevorzugt.

Obwohl die obige Umsetzung innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden kann, wird ein Temperaturbereich von 0° bis 150°C und insbesondere von 65° bis 100°C bevorzugt. Unter 0°C verläuft die Umsetzung 25 ungewöhnlich langsam, während bei Temperaturen über 150°C übermässige Mengen von unerwünschten Nebenprodukten erhalten werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist bei höheren Temperaturen schneller, und die zur vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert mit der Tempe-30 ratur und der speziellen Art der Reaktanten und des Lösungsmittels. Die Umsetzung wird jedoch im allgemeinen in 2 bis 24 Stunden beendet.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

35

Präparat 1

2-Chlor-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin

In einem 100-ml-Dreihalsrundbodenkolben, der mit Ther-40 mometer, Rührer und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 50 ml N,N-Dimethylformamid, 1,47 g (0,010 Mol) Phthalimid und 0,48 g (0,010 Mol) 50% (Gew./Gew.) Natriumhydrid eingetragen. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde eine klare Lösung erhalten. Dazu 45 wurden dann 2,59 g (0,010 Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxy-chinazolin gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei 100°C für 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, 150 ml Wasser wurden zugegeben, und das ausgefällte Produkt wurde durch Abfil-50 trieren isoliert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 3,1g von der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung erhalten, F. 255°C. Die Struktur wurde durch die NMR- und Massenspektroskopiewerte bestätigt. Ausbeute: 84%.

55

Präparat 2

2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l -yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxy-chinazolin

60 In einen 35-ml-Einhalsrundbodenkolben, der mit Kühler und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 1,0 g (0,0027 Mol) 2-Chlor-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin, 10 ml Isoamylalkohol und eine Lösung von 0,550 g (0,003 Mol) l-(2-Furoyl)piperazin eingetragen. Das erhaltene Gemisch 65 wurde bei 130°C für 4 Stunden erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 35 ml Hexan gegeben, und das ausgefällte Produkt wurde durch Filtrieren isoliert und getrocknet. Es wurden 0,70 g

7

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(47 %) von dem Hydrochloridsalz der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten. Die gereinigte freie Base wurde aus dem Salz mittels Silikagelchro-matographie auf einer 5,1 X 30,5 cm-Säule, Eluierung mit Äthylacetat/Diäthylamin (90:10) erhalten.

Das gereinigte Produkt schmolz bei 305°C.

Wenn das vorstehende Verfahren wiederholt wurde, aber unter Verwendung der angegebenen Lösungsmittel anstelle von Isoamylalkohol und unter Anwendung der angegebenen Temperatur und Reaktionsdauer, wurde ebenfalls die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten.

Lösungsmittel

Reaktionstemperatur °C

Reaktionsdauer h

Isobutanol 50°

1,2-Dimethoxyäthan 80" Diäthylenglykol-

monoäthyläther 200°

48 30

X

Ri

R3 + Rt

5 Cl h-

Succinimido

Br h-

Maleimido

Cl chjo-

Phthalimido io Br ch-jo

Succinimido

Cl ch3o-

Maleimido

Br h-

Phthalimido

15

Präparat 3

Eine Lösung von 95 mg (0,185 mMol) von 2-[4-(2-Fu-royl)piperazin-l-yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxychinazolin in 8,0 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurden 4,0 ml Chloroform zugegeben und wurde das Gemisch auf einen pH-Wert von 10 durch Zugabe von Natriumcarbonatlösung eingestellt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und bis zur Trockne eingedampft, und es wurden 55 mg (77,6%) 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychina-zolin erhalten. F. 270°C. Die Struktur wird durch Vergleich des Infrarotspektrums mit dem von einer authentischen Probe und durch Dünnschichtchromatographie auf Silikagel unter Verwendung eines 95:5-Äthylacetat/Diäthylamin-Lösungs-mittelsystems bestätigt.

Beispiel 1

Die Verfahrensweise von Präparat 2 wurde wiederholt, 20 aber in jedem Fall unter Verwendung der geeigneten Verbindung der Formel (II) aus den nach dem Präparat 5 erhaltenen Verbindungen und des geeigneten 1-substituierten Piperazins als Ausgangsmaterialien, wobei die folgenden Verbindungen der Formel (IV) erhalten wurden.

25

30

35

013° ^ _ N i/ N-R

v_y 2

(IV)

Präparat 4

Eine Suspension von 5,14 g (0,01 Mol) 2-[4-(2-Fu-royl)piperazin-l-yl]-4-phthalimido-6,7-dimethoxychina-zolin in 200 ml Isoamylalkohol wurde erwärmt, um eine Lösung zu erhalten, und 0,55 g (0,011 Mol) Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei 20°C für 18 Stunden aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 30 ml 0,5 N Salzsäure verrieben und für 2 Stunden bei 4°C stehen gelassen. Die Lösung wurde filtriert, um das ausgefällte Phthalhydrazit zu entfernen. Das Filtrat wurde mit Natronlauge alkalisch gemacht (pH 10) und mit Chloroform extrahiert, und die Extrakte wurden bis zur Trockne konzentriert, um 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-di-methoxychinazolin zu erhalten.

Präparat 5

Die Verfahrensweise von Präparat 1 wurde wiederholt, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien in jedem Fall, um die folgenden Verbindungen der Formel (II) zu erhalten.

40

50

55

60

(II)

65

Ri

R2

R3 + R4

h-

-ch2ch=ch2

Phthalimido h-

-ch2ch=chch2ch3

Succinimido

CH3O-

-ch2ch=c(CHs)2

Maleimido h-

3-Thienylcarbonyl

Phthalimido

CH3O

-cooch2ch(CH3)2

Phthalimido chso-

-cooch2c(ch3)2

Succinimido

oh

CH3O-

-cooch2chch2ch3

Maleimido

oh

h-

-coc6h5

Phthalimido

CH3O-

2-Thienylcarbonyl

Phthalimido

CH3O-

-cooch2c=:ch2

Phthalimido

ch3

h

-cooch2ch=ch2

Succinimido h

-COOCHj

Maleimido

638516 8

Beispiel 2

Wenn eine geeignete Verbindung der Formel (IV), gewählt aus den nach dem Beispiel 1 hergestellten Verbindungen, nach dem Verfahren des Präparats 3 hydrolysiert wurde, aber unter Verwendung einer äquimolaren Menge der ange- s gebenen Säure und unter Durchführung der Hydrolyse bei der angegebenen Temperatur für die angegebene Dauer,

wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) in gleicher Weise erhalten.

^Y<>2

i—\ N N-R.

(IV)

(I)

Definition der Substituenten in Verbindungen der Formel IV Reaktionsbedingungen

Rj R2 R3 + R4 Säure T °C Dauer

Stunden h-

-ch2ch=ch2

Phthalimido

4^

00 «

Bromwasserstoffsäure

50°

1

h-

-ch2ch=chch2ch3

Succinimido

96%

Schwefelsäure

0°

6

ch30-

-ch2ch=c(ch3)2

Maleimido

85%

Phosphorsäure

100°

0,25

chso-

-cooch2ch(ch3)2

Phthalimido

37%

Chlorwassersäure

20°

2

chso-

-cooch2c(ch3)2

1

Succinimido

48%

Bromwasserstoffsäure

20°

3

1

oh

ch3o-

-c00ch2chch2ch3

1

Maleimido

37%

Chlorwasserstoffsäure

10°

4

1

oh

h

-coc6h5

Phthalimido

37%

Chlorwasserstoffsäure

20°

2

ch3o

2-Thienylcarbonyl

Phthalimido

37%

Chlorwasserstoffsäure

20°

2

h

3-Thienylcarbonyl

Phthalimido

37%

Chlorwasserstoffsäure

50°

0,75

ch3o

-cooch^ch,

1

Phthalimido

37%

Chlorwasserstoffsäure

25°

2

1

ch3

h

-cooch,

Maleimido

80%

Schwefelsäure

25°

2

Beispiel 3

Wenn die geeignete Verbindung der Formel (IV), gewählt aus den nach dem Beispiel 1 hergestellten Verbindungen, anstelle von 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-phthalimi-do-6,7-dimethoxychinazolin bei dem Verfahren des Präparats 60 4 unter den angegebenen Bedingungen verwendet wurde,

wurden die folgenden Endprodukte der Formel (I) erhalten.

65

9 638516

Definition der Substituenten in Verbindungen der Formel IV

Reaktionsbedingungen

Ri

Ra

R3 + R4

Lösungsmittel

T°C

Dauer Stunden h-

-ch2ch=chch2ch3

Succinimido

Isoamylalkohol

100°

1

h-

-coc6h5

Phthalimido

Äthanol

50°

4

ch3o-

2-Thienylcarbonyl

Phthalimido n-Butanol

0°

48

chjo-

-cooch2ch(ch3)2

Phthalimido

DMF+

100°

0,5

ch3o-

-cooch2c(ch3)2

1

qh

Succinimido

Diglym++

25°

20

ch3o-

-c(x>ch2chch2ch3 oh

Maleimido

Äthanol

O

O CS

24

ch3o-

-cooch2c=ch2

1

ch3

Phthalimido

Diglyme++

20°

18

h

3-Thienylcarbonyl

Phthalimido

Isoamylalkohol

50°

4

h

-ch2ch=ch2

Phthalimido

Äthanol

20°

18

h

-cooch2ch=ch2

Succinimido

DMF+

100°

1

h

-cooch3

Maleimido

Äthanol

0°

48

* N,N-DimethyIformamid ,+ Diäthylenglykoldimethyläther v

Claims (8)

1. 638516

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel oder eines Hydrochlorid- oder Hydrobromidsäureadditions-salzes davon,

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol einer Verbin-

   worin die Substituenten weiter oben definiert sind, bildet und anschliessend in dieser Verbindung der Formel IV durch

   (a) Hydrolyse oder

   (b) in Gegenwart einer äquimolaren Menge von Hydra-5 zin, Hydrazinhydrat, Hydrazinhydrochlorid oder Hydrazin-

   sulfat die cyclische Imidogruppe bei einer Temperatur von 0° bis 100°C spaltet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, io dass die cyclische Imidogruppe eine Phthalimido-, Maleimi-

   do- oder Succinimidogruppe ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zwischen Verbindungen der Formeln II und III bei einer Temperatur von 80° bis 130°C

   15 durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine saure Hydrolyse in Gegenwart von Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure ausführt.

   20 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man' die cyclische Imidogruppe bei 20° bis 50°C spaltet.
5. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff ist und R2 2-Fu-

   25 royl bedeutet.
6. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Rx Methoxy ist und R2 2-Me-thyl-2-hydroxyprop-l-yloxycarbonyl bedeutet.
7. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, da-

   30 durch gekennzeichnet, dass Ri Methoxy ist und R2 2-Methyl-prop-2-enyloxy-carbonyl bedeutet.
8. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor ist.

   mit einem Mol einer Verbindung der Formel

   35

   N-R,

   (III)

   in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50° bis 200°C umsetzt, in welchen Formeln

   Rj Wasserstoff oder Methoxy ist,

   R2 Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Fu-royl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxycarbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   X Chlor oder Brom ist und

   R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Imidogruppe bilden,

   wobei sich eine Verbindung der Formel

   CH-iO.

   av)