FI66853C - Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin - Google Patents
Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin Download PDFInfo
- Publication number
- FI66853C FI66853C FI771741A FI771741A FI66853C FI 66853 C FI66853 C FI 66853C FI 771741 A FI771741 A FI 771741A FI 771741 A FI771741 A FI 771741A FI 66853 C FI66853 C FI 66853C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- furoyl
- piperazin
- Prior art date
Links
- -1 4- (2-FUROYL) PIPERAZIN-1-YL Chemical class 0.000 title description 16
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 title description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 title description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 14
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pentanol Chemical compound CCCC(C)(C)O WFRBDWRZVBPBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHKCBSVAZXEPP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DGHKCBSVAZXEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydrazinecarbonyl)benzoic acid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)CCO DUXCSEISVMREAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(4,4-dimethyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1C(N=C1N)=NC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FUSNOPLQVRUIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical class N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQOOWLIQGKUPI-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)Cl.O1C(=CC=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)N)OC)OC Chemical compound C(C)OC(=O)NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)Cl.O1C(=CC=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)N)OC)OC RLQOOWLIQGKUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGRMMRDCRFQSV-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)Cl)OC)OC.C(C)OC(=O)NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)Cl Chemical compound ClC1=NC2=CC(=C(C=C2C(=N1)Cl)OC)OC.C(C)OC(=O)NC1=NC(=NC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)Cl DIGRMMRDCRFQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- MUJRNJDKBBSXSE-UHFFFAOYSA-N calcium;butan-1-olate Chemical compound [Ca+2].CCCC[O-].CCCC[O-] MUJRNJDKBBSXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N calcium;methanolate Chemical compound [Ca+2].[O-]C.[O-]C AMJQWGIYCROUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012493 hydrazine sulfate Substances 0.000 description 1
- 229910000377 hydrazine sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
---‘-•Ί Μ KUULUTUSJULKAISU , , Q c -, W (11) utlAggn INGSSKRIFT 668 5 3 \&ΰν ‘j^’* Y -. ^ 239/g5> 1,05/12 ¢1) KvJk./hfcCX // C 07 D 403/04 SUOMI—FINLAND pi) h.i.wm>·—*—»« 77'7*' (21) HilriinNHINS — AnNHaHm^t 01.06.77 (f0‘ (23) Altai pWvt— GHt%>i«t«rfn 01.06.77 (41) TMst(rfkfcetal —BllvkoffantNf 16.12.77
Patent· oeh rsgisterstyrslsan ("> 31.08.84 (32X33X31) Pyritty «wont—» tfiHfrtortft 15-06.76 USA(US) 696201 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Philip Dietrich Hammen, East Lyme, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Verenpainetta alentavan 2-/V(2-furoyy 1 i) p i perats i n-1-yy 1 ί/-6,7“ -dimetoksikinatsoliin in valmistuksessa käytettävä välituote -Mellanprodukt för användning vid framställning av hypotensivt 2-/4-(2-furoy 1)piperaz i n-1 -y 1,/-6 J-d imetoxikinazol in
Keksintö koskee uusia 2-halogeeni-4-(suojattu amino)-6,7-di-metoksikinatsoliinijohdannaisia ja niiden happoadditiosuoloja, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa tunnettua verenpainetta alentavaa 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-1-yyli7~4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinia, jonka kaava on ch3° y^vn ^rNs »ir-A</ | \_/ o ii
YY
CH..0 nh2 ja josta käytetään nimitystä pratsosiini. Verenpainetta alentavia 2-(4-substituoitu piperatsin-1-yyli)-4-amino-6,7-dimetoksikinatsolii-neja on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 51 1 836.
66853
Mainitussa US-patenttijulkaisussa kuvataan useita menetelmiä 2-(4-substituoitu piperatsin-1-yyli) -4-amino-6,7-dimetoksikinatsolii-nien valmistamiseksi. Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla 2-kloori-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinin reagoimaan sopivan 1-substituoidun piperatsiinin kanssa tai saattamalla piperatsin-1-yyli)- 4-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinin reagoimaan ammoniakin kanssa tai alkyloimalla, alkanoyloimalla, aroyloimalla tai alkoksyloimalla 2-(1-piperatsinyyli)-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini.
US-patenttijulkaisussa 3 935 213 kuvataan 2-(4-substituoitu piperatsin-1-yyli)-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinien valmistusta menetelmillä, joissa 1) sopiva 4,5-dimetoksi-substituoitu 2-aminobetsonitriili saatetaan reagoimaan tiettyjen 1,4-disubstituoitujen piperatsiinien kanssa, tai 2) sopiva 4,5-dimetoksi-substituoitu 2-aminobentsamidiini saatetaan reagoimaan samojen 1,4-disubstituoitujen piperatsiinien kanssa.
US-patenttijulkaisussa 3 511 836 tunnetaan yhdiste, jonka kaava on ch3o NHCH-CcHr-2 6 5
Esillä oleva keksintö koskee kaavan II mukaisen verenpainetta alentavan 2/'4- (2-furoyyli) piperatsin-1 -yyljLT-4-amino-6,7-dimetoksi- kinatsoliinin valmistuksessa välituotteena käytettävää 2-halogeeni- 4-(suojattu amino)-6 ,7-dimetoksikinatsoliini johdannaista,· jonka kaava on y jr y ch i Y*
R1 V
II
3 66853 1 2 3 1?
jossa Y on kloori tai bromi, R on vety ja R on -COOR tai R ja R
muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet 3 ftaali-imidoryhmän, ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävän alkyyli, sekä sen happoadditlosuolaa.
Kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saatetaan yksi mooli kaavan I mukaista välituotetta reagoimaan kahden moolin kanssa yhdistettä, jonka kaava on / \ | i HN N - C-k „ / \ / Il 111
O
reaktion suhteen inertissä liuottimessa lämpötilassa 50-200°C. Erityisen edullinen lämpötila-alue on 80-130°C.
Kun menetelmä suoritetaan käyttäen kaavan I mukaista yhdistet-1 2 tä, jossa R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, voidaan edullisesti myös käyttää ekvimolaarisia määriä lähtöaineita, jolloin saadaan välituote, jonka kaava on ^ „ / \ jj ϊ ν'1! N * f -Il ) 3 i I \_/ h Λχ ^ iva
CH3°^X
0</ CO
Ö
Saatu välituote muutetaan lämpötilassa 0-100°C kaavan II mukaiseksi lopputuotteeksi (a) hydrolysoimalla tai (b) reaktiolla ekvimolaari-sen määrän kanssa hydratsiinia reaktion suhteen inertin liuottimen läsnäollessa. Erityisen edullinen lämpötila-alue muutettaessa kaavan IVa mukainen välituote kaavan II mukaiseksi lopputuotteeksi hydroly- T7“ 4 66853 soimalla tai hydratsiinin avulla on 20-50°C. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti suola-, bromivety-, rikki- tai fosforihapon läsnäollessa.
Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R^ on vety ja 2 3 3 R on -COOR , jossa R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, kaavan II mukainen yhdiste tai sen hydrokloridi- tai hydrobromidisuola muodostuu suoraan. Tällöin on edullista saattaa yksi mooli kaavan I mukaista yhdistettä kahden moolin kanssa kaavan III mukaista yhdistettä.
Kuten edellä on mainittu uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita, verenpainetta alentavan kaavan II mukaisen 2-£4-(2-furoyyli)-piperatsin-1-yyli7-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliinin eli pratsosiinin valmistuksessa. Pratsosiinilla on ilmoitettu olevan terapeuttista käyttöä ihmisellä (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10, 488 /1970/; De Guiam et ai., Current Therapeutic Research 15, 339 /1973/) .
Kuten edellä on esitetty voidaan kaavan II mukainen yhdiste tai sen hydrokloridi- tai hydrobromidi-happoadditiosuola valmistaa saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa.
Tietyissä tapauksissa, jotka seuraavassa on kuvattu yksityiskohtaisesti, saadaan aluksi kaavan (IV) mukainen välituote tai sen happoadditiosuola, joka saatetaan edelleen reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi. Kaavojen I ja III mukaisten yhdisteiden reaktio saatetaan tapahtumaan sopivan, reaktion suhteen inertin, orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Sopiva liuotin on liuotin, jonka tehtävänä on pääasiallisesti liuottaa lähtöaineet ja joka ei vaikuta haitallisesti lähtöaineisiin tai reaktiotuotteisiin. Esimerkkejä tällaisista liuottimista ovat alkanolit, kuten isopropanoli, butanoli, isobutanoli, isoamyylialkoholi, 2-metyyli-2-pentanoli ja 3,3-dimet-yyli-1-butanoli; glykolit, kuten eteeniglykoli ja dieteeniglykoli; glykolieetterit, kuten eteeniglykoli-monometyylieetteri, dieteeni-glykoli-monoetyylieetteri, 1,2-dimetoksietaani ja dieteeniglykoli-dimetyylieetteri; tertiääriset amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dietyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidoni; dimetyylisulfoksidi ja pyridiini. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan laajalla lämpötila-alueella, esim noin 50-200°C. Erityisen edullinen lämpötila-alue on 80-130°C. Aika, joka vaaditaan siihen, että prosessi on pääasiallisesti loppuun kulunut, vaihtelee riippuen useista tekijöistä, kuten reaktiolämpötilasta, käytettävien lähtöaineiden reaktiivisuudesta ja 66853 lähtöaineiden pitoisuudesta. Alemmissa lämpötiloissa tarvitaan pidempiä reaktioaikoja, kun taas korkeammissa lämpötiloissa reaktio kuluu loppuun lyhyemmässä ajassa. Reaktioaika 15 minuutista 50 tuntiin on yleensä riittävä.
Tietyissä tapauksissa kaavan I yhdisteen reaktio kaavan III yhdisteen kanssa muodostaa kaavan IV väliyhdisteen, joka sitten saatetaan reagoimaan edelleen kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi. Siten valmistus voidaan toteuttaa jommallakummalla kahdesta menetelmästä, joita nimitetään menetelmäksi A ja menetelmäksi B, kuten seu-raavassa reaktiokaaviossa on osoitettu:
"VYV. ./->. -O
/\ III R1/ XR2 T K1 a2 /
/ IV
\^Menetelmä B
ch3o N ^ \ /N "C
ch3o j nh2
II
Menetelmissä käytetään kaavan I mukaista yhdistettä jossa Y on 1 2 kloori tai bromi, edullisesti kloori, ja R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.
τ~ -- 66853
Kun kaavan II mukaisen yhdisteen valmistus suoritetaan menetelmän A mukaisesti, kuten edellä esitetyssä reaktiokaaviossa on kuvattu, on edullista käyttää kaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y on kloori tai bromi ja R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ftaali-imidoryhmän. Tällaiset kaavan I mukaiset yhdisteet reagoivat edellä kuvattujen kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen välituote tai sen hydrokloridi- tai hydrobromidisuola. Kaavan IV mukainen välituote voidaan sopivasti eristää hydrokloridisuolan tai hydrobromidisuolan muodossa, joista kumpikin on liukenematon reaktioliuottimeen ja ne voidaan täten saada pelkästään suodattamalla ja pesemällä. Vaihtoehtoisesti edellä mainittuja suoloja voidaan käsitellä reaktioseoksen sekoittamisen aikana emäksisellä reagenssilla, kuten esimerkiksi nat-riumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla, kaliumkarbonaatilla tai nat-riummetoksidilla, mitä seuraa vapaan emäksen uuttaminen veteen sekoit-tumattomalla liuottimena, kuten kloroformilla, dikloorimetaanilla tai bentseenillä; sekä haihduttaminen kuiviin. Haluttaessa voidaan joko kaavan IV mukaista yhdistettä tai sen suolaa puhdistaa edelleen standardimenetelmin, kuten kiteyttämällä tai pylväskromatografiaa käyttäen. Ne ovat kuitenkin usein riittävän puhtaita lisäreaktiota varten kaavan II yhdisteiden muodostamiseksi ilman tällaista lisäpuh-distusta.
Kuten edellä mainittiin, saatetaan kaavan IV yhdiste tai sen hydrohalogenidisuola edelleen reagoimaan 4-amino-substituenttien R 2 ja R poistamiseksi halutun kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi.
1 2 Käytettäessä kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, ftaali-imidoryhmän, yhdiste hydrolysoidaan tai se saatetaan reagoimaan hydrat-siinin kanssa kaavan II mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Hydrolyysi voidaan saattaa tapahtumaan emäksissä olosuhteissa esimerkiksi natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, tai happamissa olosuhteissa käyttäen sopivaa happoa. Esimerkkejä tällaisista sopivista hapoista ovat kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, jodivety-, dikloorietikka- ja trifluorietikkahappo. Kaavan IV mukaisen ftaali-imidoyhdisteen hydrolyysiä varten on havaittu erityisen sopivaksi ja tehokkaaksi käyttää kloorivety-, bromivety-, rikki-tai fosforihappoa. On edullista saattaa hydrolyysi tapahtumaan jollakin näistä hapoista lämpötilassa 0-100°C, erityisen edullisen lämpö- 7 66853 tila-alueen tällaista hydrolyysiä varten ollessa 20-50°C. Alle 0°C:n lämpötiloissa hydrolyysin nopeus on kohtuuttoman hidas. Yli 100°C:n lämpötiloissa kehittyy liiallisia määriä hajoamistuotteita.
Edellä mainittujen happojen moolisuhde kaavan IV mukaiseen yhdisteeseen voi vaihdella laajalla alueella, niinpä voidaan tyydyttävin tuloksin käyttää moolisuhteita väliltä 1:1 - 200:1. Aika, joka tarvitaan oleellisesti täydelliseen hydrolyysiin pääsemiseksi, vaih-telee riippuen reaktiolämpötilasta, ja tavallisesti, kun hydrolyysi tapahtuu 100°C:ssa, on vain muutama minuutti riittävä, ja kun se tapahtuu 0°C:ssa, tarvitaan jopa 24 tuntia. Hydrolyysi voidaan saattaa tapahtumaan vesipitoisessa väliaineessa tai vesipitoisessa orgaanisessa väliaineessa käyttäen veteen sekoittamatonta orgaanista liuotinta, kuten kloroformia, metyleenidikloridia, bentseeniä tai toluee-nia. Kun hydrolyysi on täydellinen, mikä voidaan helposti määrittää ohutlevykromatografiällä käyttäen silikageeliä ja esimerkiksi 95:5 etyyliasetaatti/dietyyliamiini-liuotinjärjestelmää, voidaan haluttu kaavan II mukainen yhdiste eristää hydrolyysissä käytetyn hapon suolana käyttäen alalla hvyin tunnettuja menetelmiä. Tavallisesti on kuitenkin sopivampaa säätää reaktioseoksen pH emäksiseksi lisäämällä esimerkiksi natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai natriumkarbonaattia, mitä seuraa kaavan II mukaisen yhdisteen uuttamisen vapaana emäksenä käyttäen esimerkiksi jotakin edellä mainituista orgaanisista liuottimista, joita mahdollisesti on käytetty hydrolyysissä. Tuote eristetään sitten helposti haihduttamalla.
Vaihtoehtoisesti, kuten edellä mainittiin, voidaan kaavan IV
1 2 mukainen välituote, jossa R 3a R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, saattaa edelleen reagoimaan hydratsiinin kanssa kaavan II mukaisen lopputuotteen saamiseksi. Hydratsiinin käyttö ftaloyyliryhmän poistamiseksi ftaali-imidihapoista tai vastaavista alemmista alkyyliestereistä on tunnettua tekniikkaa, ks. esim. Boissannas, Advances in Org. Chem., 3, 179-183 (1963) ja Sheenan et ai., Jour. Amer. Chem. Soc., 76, 6329 (1954). Reaktio saatetaan tapahtumaan reaktion suhteen inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Esimerkkejä tätä reaktiota varten käyttökelpoisista orgaanisista liuottimista ovat alemmat alkanolit, kuten etanoli, propanoli, isopropanoli, butanoli ja isoamyylialkoholi; N,N~ dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, dimetyylisulfoksidi, di-eteeniglykoli-dimetyylieetteri ja dieteeniglykoli-monoetyylieetteri.
__ - τ~ 66853 Käytettävä hydratsiini voi olla oleellisesti puhdas hydrat-siini tai joku johdannainen, kuten hydratsiinihydraatti, hydratsii-ni-hydrokloridi tai hydratsiinisulfaatti. Käytettäessä happoadditio-suoloja muodostetaan hydratsiini in situ lisäämällä sopivaa emästä hapon naeutraloimiseksi. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat natrium-metoksidi, kaliumkarbonaatti, trietyyliamiini, trietanoliamiini ja natriumhydroksidi. Vaikka voidaan menestyksellisesti käyttää jopa 5 moolin ylimäärä hydratsiinia moolia kohti välituotetta IV tässä reaktiossa, on edullista käyttää ekvimolaarista määrää hydratsiinia mahdollisten sivureaktioiden vähentämiseksi sekä myös taloudellisista syistä. On edullista saattaa reaktio hydratsiinin kanssa tapahtumaan lämpötilassa 0-100°C. Eräs erityisen edullinen lämpötila-alue on 20-50°C. Yli 100°C:n lämpötiloissa tapahtuu odottamattomia sivureaktioita, kun taas alle 0°C:een lämpötiloissa reaktionopeus on kohtuuttoman hidas.
Aika, joka vaaditaan pääasiallisesti täydelliseen reaktioon pääsemiseksi, vaihtelee tietenkin riippuen lämpötilasta ja lähtöaineiden ja liuottimen luonteesta. Tavallisesti reaktio hydratsiinin kanssa kaavan II mukaisen lopputuotteen muodostamiseksi on kuitenkin oleellisesti täydellinen 1-48 tunnissa. Hydratsiinin ja ftaali-imidoyhdis-teen välisessä reaktiossa muodostuu myös ftaloyylihydratsidia. Reak-tioseos voidaan vapauttaa ftaloyylihydratsidi-sivutuotteesta ja haluttu kaavan II tuote voidaan eristää alalla hyvin tunnetuin menetelmin, kuten haihduttamalla kuiviin tyhjössä, hiertämällä jäännöstä laimean vahvan mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon kanssa, tai rikkihapon kanssa, johon ftaloyylihydratsidi on tavallisesti vain niukasti liukoinen, suodattamalla ja säätämällä suodoksen pH emäksiseksi, minkä jälkeen haluttu tuote eristetään uuttamalla tai suodattamalla.
1 2 3
Kun kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety ja R on -COOR , 3
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1-substi-tuoidun piperatsiinin III kanssa, reaktiossa muodostuu suoraan kaavan II mukainen yhdiste, kuten on osoitettu edellä esitetyssä reaktiokaa-vioissa. Näin ollen käytettäessä tällaista kaavan I mukaista yhdistettä 1-substituoitu piperatsiini III reagoi sekä kinatsoliinin I
2 2-asemassa halogeeniatomin Y (Y = Cl tai Br) korvaamiseksi että R -ryhmän poistamiseksi, jolloin kaavan I mukainen yhdiste saadaan yhdessä ainoassa vaiheessa.
9 66853
Samalla kun menetelmä B voidaan toteuttaa käyttäen sopivasti yhdisteen I moolisuhteita yhdisteeseen III väliltä 1:1 - 3:1 tai suurempaa, on edullista saattaa kaavan I yhdiste reagoimaan kaavan III yhdisteen kanssa moolisuhteessa 2:1 tehokkuus- ja taloudellisuus-syistä.
Kun reaktioprosessi saatetaan tapahtumaan menetelmän B mukaisesti, eristetään kaavan II mukainen yhdiste helposti standardimenetelmin joko hydrokloridisuolan (kun Y on kloori), hydrobromidisuolan (kun Y on bromi) tai vapaan emäksen muodossa. Esimerkiksi, kun kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y on erityisen edullisesti kloori, saatetaan reagoimaan kahden moolin kanssa kaavan III mukaista yhdistettä, saadaan yhdisteen II hydrokloridisuola tavallisesti pelkästään reak-tioseos suodattamalla ja tuote pesemällä. Kun halutaan kaavan II mukaisen yhdisteen vapaa emäs, käsitellään reaktioseosta, sen jälkeen kun reaktio on täydellinen, ylimäärällä voimakkaasti alkalisen rea-genssin, kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin tai natriumkarbonaatin vesipitoisella liuoksella ja vapaa emäs uutetaan veden kanssa sekoittumattomalla liuottimena, kuten kloroformilla, metyleeni-kloridilla, 1,2-dikloorietaanilla tai bentseenillä. Tuote saadaan sitten esimerkiksi haihduttamalla liuotin ja puhdistetaan sitten edelleen, jos niin halutaan.
Uudet kaavan I mukaiset välituotteet eroavat tunnetuista esim. US-patenttijulkaisussa 3 511 836 kuvatuista analogisista yhdisteistä myös käytön suhteen.
Tunnetut yhdisteet, joissa R on vety ja on bentsyyli, reagoivat kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa antamaan vastaavat, tunnetut kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa R^ on bentsyyli ja R^ on vety. Bentsyyliryhmän poistamiseksi hydrataan kaavan IV mukainen yh- 1 2 diste. Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety ja R on 3 3 -COOR , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoivat sitävastoin suoraan kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Kaavan I mukainen yhdiste, 1 2 jossa R ja R yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat ftaali-imidoryhmän, reagoi kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan uusi kaavan IV mukainen välituote, josta muodostuu kaavan II mukainen yhdiste hydrolyysillä tai reaktiolla hydrat-siinin kanssa, kuten edellä on kuvattu.
Keksinnön mukaiset välituotteet I valmistetaan sopivista 2,4-dihalogeeni-6,7-dimetoksikinatsoliineista, jolloin halogeeni on kloori 10 66853 tai bromi. Näiden dihalogeeni-yhdisteen valmistusta on aikaisemmin kuvattu US-patenteissa 3 511 836 ja 3 669 968 sekä Curd et ai. julkaisussa Jour. Chem. Soc. (Lontoo), 777 (1947); ibid., 1759 (1948).
Valmistettaessa uusia kaavan I mukaisia välituotteita saatetaan 2.4- dihalogeenikinatsoliini reagoimaan ftaali-imidin tai sopivan ure-taanin kanssa, jonka kaava on R^OCONi^ reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa ja vahvan emäksen, kuten natriumhydridin, kaiiumhydridin, kalsiumhydridin, natriummetoksidin, kaiiummetoksidin, litiumbutoksidin tai butyylilitiumin, läsnäollessa, vedettömissä olosuhteissa. Sen jälkeen kun reaktio on oleellisesti täydellinen, eristetään kaavan I mukainen yhdiste tunnetuin standardimenetelmin, esimerkiksi upottamalla reaktioseos ylimäärän vettä tai laimeata happoa, ja suodattamalla, pesemällä ja kuivaamalla halutun tuotteen saamiseksi. Upottaminen laimeaan happoon on edullista käytettäessä mainittua uretaania.
Esimerkkejä reaktion suhteen inerteistä orgaanisista liuottimista, joita voidaan käyttää, ovat Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-di-metyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, etyylieetteri, tetrahydrofu-raani, 1,2-dimetoksietaani, dimetyylisulfoksidi, tolueeni ja bentsee-ni. Edullista reaktion suhteen inerttejä orgaanisia liuottimia ovat Ν,Ν-dimetyyliformamidi ja tetrahydrofuraani.
Reaktiossa käytettävä edullinen vahva emäs on taloudellisuus-ja tehokkuussyistä natriumhydridi. Tämän vahvan emäksen moolisuhde 2.4- dihalogeenikinatsoliiniin on tavallisesti ainakin 1:1 ja mooli-suhteet väliltä 1:1 - 2:1 ovat edullisia.
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan laajalla lämpötila-alueella, mutta lämpötila 0-150°C, ja erityisesti 65-100°C, on edullinen.
C°C:een alapuolella reaktio on kohtuuttoman hidas, kun taas lämpötiloissa yli 150°C saadaan liian paljon ei-toivottuja sivutuotteita. Reaktionopeus on suurempi korkeammissa lämpötiloissa ja aika, joka vaaditaan reaktion loppuun saattamiseen, vaihtelee riippuen lämpötilasta sekä myös lähtöaineista ja liuottimesta. Reaktio on kuitenkin tavallisesti täydellinen 2-24 tunnissa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkit 1 ja 5 kuvaavat keksinnön mukaisen välituotteen valmistusta ja esimerkit 2, 3, 4, ja 6 kuvaavat lopputuotteen valmistusaiheita.
Il 66853 11
Esimerkki 1 2-kloori-4-ftaali-imidi-6,7-dimetoksiklnatsoliini 100 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, sekoittimella ja kuivausputkella, pantiin 50 ml N,N-dimetyyliformamidia, 1,47 g (0,010 moolia) ftaali-imidiä ja 0,48 g (0,010 moolia) 50 % paino/paino natriumhydridiä. 30 minuutin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa saatiin kirkas liuos. Tähän lisättiin sitten 2,59 g (0,010 moolia) 2,4-dikloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia ja syntynyttä seosta kuumennettiin 100°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, lisättiin 150 ml vettä ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä antamaan 3,1 g otsikkoyhdistettä, sp. 255°C. Rakenne vahvistettiin NMR:lla ja massakirjoarvoilla. Saalis 84 %.
Esimerkki 2 2-/"4- (2-furoyyli) piperatsin-1 -yyli7~4-f taali-imidi-6,7-di- metoksikinatsoliini 35 ml:n yksikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä ja kuivausputkella, pantiin 1,0 g (0,0027 moolia) 2-kloori-4-ftaali-imidi-6,7-dimetoksikinatsoliinia, 10 ml isoamyylialkoholia sekä liuos, jossa oli 0,550 g (0,003 moolia) 1-(2-furoyyli)piperatsiinia. Syntynyttä seosta kuumennettiin 130°C:ssa 4 tuntia ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Reaktioseokseen lisättiin 35 ml heksaania ja saostunut tuote koottiin suodattamalla ja kuivattiin antamaan 0,70 g (47 %) otsikkoyhdisteen hydrokloridi-suolaa. Puhdistettu vapaa emäs saatiin suolasta käyttäen silikageeli-kromatografiaa 5 x 30 cm:n kolonnissa, eluoiden etyyliasetaatti/di-etyyliamiinilla (90:10). Puhdistettu tuote suli 305°C:ssa.
Kun edellä esitetty menettely toistetaan, mutta käyttäen alla mainittua liuotinta isoamylialkoholin asemesta ja alla mainittua lämpötilaa ja reaktioaikaa, saadaan otsikkoyhdiste samalla tavalla.
Liuotin__Reaktiolämpötila °C Reaktioaika tuntia
Isobutanoli 50 48 1,2-dimetoksietaani 80 30
Dietyleeniglykoli- monoetyylieetteri 200 1 _ " Γ 12 66853
Esimerkki 3
Liuosta, jossa oli 95 mg (0,185 mmoolia) 2-/*4-(2-furoyyli)pi-peratsin-1-yyli7-4-ftaali-imidi-6,7-dimetoksikinatsoliinia 2,0 ml:ssa väkevää kloorivetyhappoa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten lisättiin 4,0 ml kloroformia ja seos asetettiin pH 10:een lisäämällä natriumkarbonaattiliuosta. Kloroformi-kerros erotettiin ja haihdutettiin kuiviin antamaan 55 mg (77,6 %) 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-1 -yyli7-4-amino-6 , 7-dimetoksikinatsoliinia , sp. 270°C. Rakenne vahvistettiin vertaamalla infrapunakirjoa autenttisen näytteen kirjoon ja käyttäen ohutlevykromatografiaa silikageelillä käyttäen liuo-tinsysteeminä 95:5-etyyliasetaatti/dietyyliamiinia.
Esimerkki 4
Suspensiota, jossa on 5,14 g (0,01 moolia) 2-/4-(2-furoyyli)-piperatsin-1 -yyli_7-4-ftaali-imidi-6,7-dimetoksikinatsoliinia 200 ml: sa isoamylialkoholia, kuumennetaan aikaansaamaan liukeneminen ja lisätään 0,55 g (0,011 moolia) hydratsiinihydraattia. Saatua liuosta varastoidaan 20°C:ssa 18 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä hierretään 30 ml:n kanssa 0,5 N kloorivetyhappoa ja pidetään 4°C:ssa kaksi tuntia. Liuos suodatettiin saostuneen ftaalihydratsidin poistamiseksi. Suodos tehdään emäksiseksi (pH 10) natriumhydroksidiliuoksella, uutetaan kloroformilla ja uutteet haihdutetaan kuiviin antamaan 2-/4-(2-furoyyli)piperatsin-1-yyli7-4-amino-6,7-dimetoksikinatsoliini.
Esimerkki 5 4-etoksikarbonyyliamino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliini 2,4-dikloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (6,48 g, 0,025 moolia), 32 ml tetrahydrofuraania, etyylikarbamaattia (2,23 g, 0,025 moolia) ja 50 %:ista natriumhydridiä (2,4 g, 0,050 moolia) pantiin 100 ml:n reaktiopulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, palautusjäähdy ttimellä ja kuivausputkella. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin hitaasti 70 ml metano-lia, syntynyt seos kuumennettiin 60°C:seen ja suodatettiin kuumana. Suodos haihdutettiin paksuksi lietteeksi, jähmeä aine koottiin suodattamalla ja pestiin 5 ml:11a kloroformia 5,4 g:n (70 %) otsikkoyhdis-tettä saamiseksi. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen tetrahydrofuraanin ja heksaanin (2:3) seoksesta suli näyte 212°C:ssa.
66853 13
Analyysi:
Laskettu C13H14N304Cl:lle %: C, 50,09; H, 4,53; N, 13,48 Löydetty: C, 49,95; H, 4,46; N, 13,54
Esimerkki 6 2-£4- (2-furoyyli) piperatsin-1-yyl47-4-amino-6,7-dimetoksi- kinatsoliini 4-etoksikarbonyyliamino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (2,0 g, 0,0064 moolia) ja 23 ml isoamyylialkoholia yhdistettiin reak-tiopullossa. Lisättiin liuos, jossa oli 1-(2-furoyyli)piperatsiinia (2,54 g, 0,014 moolia) 18 ml:ssa isoamyylialkoholia, ja seosta kuumennettiin 130°C:ssa 4 tuntia. Saostuneet kiinteät aineet koottiin suodatinsuppilolle, pestyiin isoamyylialkoholilla ja sekoitettiin sitten mekaanisesti 100 ml:n kanssa 10 %:ista vesipitoista natriumhydrok-sidia. Yhtä suuri tilavuusmäärä kloroformia lisättiin ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, haihdutettiin noin 25 ml:ksi ja lisättiin 50 ml tetrahydrofuraania. Kiinteät aineet koottiin suodattamalla ja puhdistettiin edelleen kromatografisesti silikageeli-kolonnissa (2,5 x 45 cm) eluoiden ensin etyyliasetaatilla ja sitten metanolilla. Otsikkoyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kerättiin 10 ml:aan kloroformia, lisättiin heksaania samepisteeseen, sekoitettiin 15 minuuttia ja koottiin kiteet suodattamalla, sp. 265°C, saalis 900 mg (37 %).
Kun edellä kuvattu reaktio toistetaan 80°C:ssa 18 tunnin aikana, ovat tulokset pääasiallisesti muuttumattomat.
Claims (1)
14 Patenttivaatimus 6685 3 Välituotteena verenpainetta alentavan 2-^4-(2-furoyyli)piperat-sin-1-yyli7~4-amino-6,7-dimetoksi-kinatsoliinin valmistuksessa käytettävä 2-halogeeni-4-(suojattu amino)-6,7-dimetoksikinatsoliinijohdannainen tai sen happoadditiosuola, tunnettu siitä, että sen kaava on ch3° >v^:sn^ nw y ^ I V ch3o>^Yn ,Ai R1 R 1 2 3 1? jossa Y on kloori tai bromi, R on vety ja R on -COOR tai R ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 3 ftaali-imidoryhmän, ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69620176A | 1976-06-15 | 1976-06-15 | |
| US69620176 | 1976-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771741A7 FI771741A7 (fi) | 1977-12-16 |
| FI66853B FI66853B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66853C true FI66853C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=24796111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771741A FI66853C (fi) | 1976-06-15 | 1977-06-01 | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52153985A (fi) |
| AR (1) | AR218251A1 (fi) |
| AT (1) | AT356115B (fi) |
| BE (1) | BE855656A (fi) |
| BG (3) | BG35748A3 (fi) |
| CA (1) | CA1068698A (fi) |
| CH (3) | CH638203A5 (fi) |
| CS (1) | CS202069B2 (fi) |
| DD (1) | DD131021A5 (fi) |
| DE (1) | DE2725019A1 (fi) |
| DK (1) | DK146625C (fi) |
| EG (1) | EG12922A (fi) |
| ES (1) | ES459364A1 (fi) |
| FI (1) | FI66853C (fi) |
| FR (1) | FR2355015A1 (fi) |
| GB (1) | GB1548856A (fi) |
| GR (1) | GR72288B (fi) |
| HK (1) | HK31481A (fi) |
| HU (1) | HU177883B (fi) |
| IE (1) | IE45423B1 (fi) |
| IL (1) | IL52167A (fi) |
| LU (1) | LU77530A1 (fi) |
| MY (1) | MY8100270A (fi) |
| NL (1) | NL172543C (fi) |
| NO (1) | NO147838C (fi) |
| NZ (1) | NZ184168A (fi) |
| PH (1) | PH22196A (fi) |
| PL (3) | PL111221B1 (fi) |
| PT (1) | PT66617B (fi) |
| RO (3) | RO77330A (fi) |
| SE (2) | SE435380B (fi) |
| SU (2) | SU1033002A3 (fi) |
| YU (1) | YU40164B (fi) |
| ZA (1) | ZA773014B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346675A1 (de) * | 1983-12-23 | 1985-07-04 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte 1-(4-amino-6,7-dialkoxy-chinazolinyl)-4- cyclohexenyl-derivate des piperazins und homopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte |
| AT384218B (de) * | 1985-12-04 | 1987-10-12 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten |
| CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| US5654307A (en) * | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
| IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| US5932538A (en) * | 1996-02-02 | 1999-08-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511836A (en) | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3669968A (en) | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
| JPS536156B2 (fi) * | 1972-10-30 | 1978-03-04 | ||
| US3935213A (en) | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
| JPS50126682A (fi) * | 1974-03-25 | 1975-10-04 |
-
1977
- 1977-05-16 SE SE7705745A patent/SE435380B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-05-18 CA CA278,728A patent/CA1068698A/en not_active Expired
- 1977-05-20 ZA ZA00773014A patent/ZA773014B/xx unknown
- 1977-05-20 GR GR53521A patent/GR72288B/el unknown
- 1977-05-20 NZ NZ184168A patent/NZ184168A/xx unknown
- 1977-05-25 IL IL52167A patent/IL52167A/xx unknown
- 1977-05-27 YU YU1326/77A patent/YU40164B/xx unknown
- 1977-05-31 PT PT66617A patent/PT66617B/pt unknown
- 1977-05-31 DE DE19772725019 patent/DE2725019A1/de active Pending
- 1977-05-31 JP JP6391877A patent/JPS52153985A/ja active Granted
- 1977-05-31 NL NLAANVRAGE7705939,A patent/NL172543C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 AT AT386977A patent/AT356115B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 CH CH673777A patent/CH638203A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 ES ES459364A patent/ES459364A1/es not_active Expired
- 1977-06-01 NO NO771919A patent/NO147838C/no unknown
- 1977-06-01 DK DK240877A patent/DK146625C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-01 EG EG338/77A patent/EG12922A/xx active
- 1977-06-01 FI FI771741A patent/FI66853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-02 AR AR267927A patent/AR218251A1/es active
- 1977-06-03 BG BG057396A patent/BG35748A3/xx unknown
- 1977-06-03 BG BG036493A patent/BG35594A3/xx unknown
- 1977-06-03 BG BG057395A patent/BG35747A3/xx unknown
- 1977-06-13 LU LU77530A patent/LU77530A1/xx unknown
- 1977-06-14 BE BE178416A patent/BE855656A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 RO RO7798088A patent/RO77330A/ro unknown
- 1977-06-14 HU HU77PI578A patent/HU177883B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 GB GB24841/77A patent/GB1548856A/en not_active Expired
- 1977-06-14 RO RO7798087A patent/RO77308A/ro unknown
- 1977-06-14 IE IE1212/77A patent/IE45423B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-14 SU SU772497901A patent/SU1033002A3/ru active
- 1977-06-14 FR FR7718206A patent/FR2355015A1/fr active Granted
- 1977-06-14 RO RO7790683A patent/RO73050A/ro unknown
- 1977-06-15 PL PL1977211798A patent/PL111221B1/pl unknown
- 1977-06-15 PL PL1977198874A patent/PL105558B1/pl unknown
- 1977-06-15 CS CS773960A patent/CS202069B2/cs unknown
- 1977-06-15 PL PL1977211797A patent/PL113012B1/pl unknown
- 1977-06-15 DD DD7700199502A patent/DD131021A5/xx unknown
-
1978
- 1978-01-03 PH PH20606A patent/PH22196A/en unknown
- 1978-06-28 SU SU782630798A patent/SU946402A3/ru active
-
1981
- 1981-07-02 HK HK314/81A patent/HK31481A/xx unknown
- 1981-12-16 SE SE8107554A patent/SE450120B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-30 MY MY270/81A patent/MY8100270A/xx unknown
-
1982
- 1982-04-22 CH CH245682A patent/CH638516A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-22 CH CH245782A patent/CH638517A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59799B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-piperazin-1-yl)-kinazolin foer anvaendning som ett antihypertensivt medel | |
| SK11982003A3 (sk) | Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| CN105849106B (zh) | 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯 | |
| FI66853C (fi) | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av hypotensivt 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-6,7-dimetoxikinazolin | |
| AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| US5391737A (en) | Process for the preparation of 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2[3H]-one | |
| KR100573859B1 (ko) | 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법 | |
| US4650892A (en) | Process for the preparation of herbicidal sulfonamides | |
| US6388091B1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one | |
| US4217452A (en) | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds | |
| US4575553A (en) | Antitumor m-AMSA analog | |
| JPS6355512B2 (fi) | ||
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| EP0199485B1 (en) | Intermediates and process | |
| US4423219A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
| KR810000293B1 (ko) | 치환아미노 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| FR2769912A1 (fr) | Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine | |
| KR100368895B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| CS202071B2 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-substituovaných piperazin-1-yl)-4-amino-6,7- -dimethoxychinazolinů | |
| HU198179B (en) | Process for producing n-methyl-1-alkylthio-2-nitroethenamine derivatives | |
| FI65999C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoxikinazolin och en mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet | |
| Barluenga et al. | Synthesis of halogenated hydrazone derivatives and their applicability in the preparation of 4‐chloropyrazoles | |
| JP2657150B2 (ja) | ベンジルピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |