DE2801248C3 - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen

Info

Publication number
DE2801248C3
DE2801248C3 DE2801248A DE2801248A DE2801248C3 DE 2801248 C3 DE2801248 C3 DE 2801248C3 DE 2801248 A DE2801248 A DE 2801248A DE 2801248 A DE2801248 A DE 2801248A DE 2801248 C3 DE2801248 C3 DE 2801248C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
reaction
amino
acid
radical
hydroxyquinolines
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2801248A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2801248B2 (de
DE2801248A1 (de
Inventor
Saul Bernard New London Conn. Kadin (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2801248A1 publication Critical patent/DE2801248A1/de
Publication of DE2801248B2 publication Critical patent/DE2801248B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2801248C3 publication Critical patent/DE2801248C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(a) Umsetzung eines Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formel
R;
25
35
worin Ri, R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel mit Malonsäuredinitril in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von etwa 20° C bis etwa 150° C und
(b) Behandlung des so erhaltenen Reaktionsproduktes mit einer Säure oder einer Base bei einer Temperatur von etwa 8O0C bis etwa 150° C, wonach diese Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden kann.
50
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen.
Die Synthese von 2-Amino-4-hydroxychinolinen über die Verschmelzung von Äthylcyanoacetat mit einem Aniliniumbenzolsulfonat oder -p-toluolsulfonat wurde von Hardman et al, J. Chem. Soc. (1954), S. 3878 beschrieben. Gabriel.Ber. 51 (1918), S. 1500 beschreibt die Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychino-Hn durch Reduktion von Äthyl-«-cyano-«-(o-nitrobenzoyl)-acetat und durch Hydrolyse von «-Cyano-«-(o- eo phthalimidobenzoyl)-acetat. Diese Methoden zeichnen sich jedoch durch relativ niedrige Ausbeuten, eine schlechte Zugänglichkeit der erforderlichen Reaktionsteilnehmer und im Fall der zuvor beschriebenen Verschmelzungsarbeitsweise durch die Begrenzung der Menge an Produkt, die bei einem einzigen Herstellungsvorgang hergestellt werden kann, aus. In der folgenden Beschreibung wird der Ausdruck Isatosäureanhydrid als Trivialname für 2H-3,l-Benzoxazin-2,4(lH)-dion verwendet.
Die Reaktionen von N-Alkyl-isatosäureanhydriden mit Malonsäureestera unter Bildung von N-Alkylchinolindionen wurde von Coppola et aL, J. Org. Chem.41 (1976), S. 825 beschrieben. Der Ersatz von Malonsäureestera durch Verbindungen mit einer aktiven Methylengruppe und einer elektrophilen Gruppe, die zur Reaktion mit dem freigesetzten Anilinostickstoff in der Lage ist, z. B. Carbanionen des geeigneten Nitroacetats, Phosphonacetates, Phosphonoacetonitrils oder ,S-Ketosulfons ermöglicht die Einführung von Stickstoff-, Phosphor- oder Schwefelsubstituenten in der 3-Siellung des Chinolinsystems.
Coppola et al., loc cit geben ebenfalls eine Beschreibung der Reaktion von N-(3-Chlorpropyl)-isatosäureanhydrid und von N-(2-Propinyi)-isatosäureanhydrid mit dem Natriumsalz von Malonsäuredinitril unter Bildung von 23,4,6-Tetrahydro-6-oxo-lH-pyrimido[l,2-a]-chinoIin-5-carbonitril bzw. 1,2,3,5-Tetrahydro-2-rnethylen-5-oxoimidazo[l,2-a]-chinolirj-4-carbonitril.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen der allgemeinen Formel I
30
NH2
sowie der Säureadditionssalze hiervon, worin jeder der Reste Ri und R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, ein Hydroxyrest der Methylthio- oder Methylsulfinylrest ist, oder Ri und R2 eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bilden, ist durch folgende Stufen gekennzeichnet:
(a) Umsetzung eines Isatosäureanhydrids der allgemeinen Formel
R:
worin Ri, R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel mit Malonsäuredinitril in Anwesenheit einer Base bei einer Temperatur von etwa 20°Cbisetwal50°Cund
(b) Behandlung des so erhaltenen Reaktionsproduktes mit einer Säure oder einer Base bei einer Temperatur von etwa 8O0C bis etwa 150° C, wonach diese Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionsalz überführt werden kann.
Das besondere Interesse dieser Verbindungen der Formel I liegt in ihrer Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von l-Oxo-lH-6-alkoxypyrimido[l,2-a]-chinolin-2-carbonsäuren und -carbonsäure-
estern, die als antiallergische Mittel von Wert sind Diese letztgenannten Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind in der belgischen Patentschrift 8 27 407 beschrieben.
Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert
Die Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens, nämlich die Reaktion eines Isatosäureanhydrids mit Malonsäuredinitril wird in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base durchgefühlt.
Geeignete Lösungsmittel für diese Stufe sind folgende Lösungsmittel und Mischungen hiervon: NJM-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid. 2,4-Dimethyltetrahydrothiophen-1,1 dioxid, Hexamethylphosphoramid, cyclische und acyclisehe Äther, Alkenole, insbesondere Alkanole mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Kronenäther (makrccyclische Polyäther), wie sie von Pedersen in J. Am. Chem. Soc, 89 (1967), S. 7017 und von Pedersen et al, in Angew. Chem. Internat Edit 11 (1972), S. 16 beschrieben sind, sowie aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol und Toluol.
Wie noch im folgenden gezeigt, müssen nicht alle Reaktionsteilnehmer in dem besonderen, verwendeten Lösungsmittel löslich sein. Es reicht aus, wenn entweder der Isatosäureanhydrid-Reaktionsteilnehmer oder das Malonsäuredinitril in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, und daß die Reaktionsteilnehmer und die Produkte nicht mit dem Lösungsmittel in eine Reaktion unter den angewandten Reaktionsbedingungen eingehen, mit der Ausnahme, die noch im folgenden angegeben ist Die Ausnahme bezieht sich auf die mögliche Reaktion der Base mit dem Lösungsmittel.
Für die Reaktion der Stufe (a) geeignete Basen umfassen eine Vielzahl von Basen organischer und anorganischer Natur, die eingesetzt werden können. Repräsentative organische Basen sind Trialkylamine, insbesondere solche mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, N-Methylmorpholin und N,N-Dimethylanilin. Repräsentative anorganische Basen sind Alkalimetallamide, -alkoxide, -hydride und -hydroxide, insbesondere solche von Natrium und Kalium, Triphenylmethylnatrium sowie metallisches Natrium und metallisches Kalium.
Wie dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich, reagieren einige der zuvor als Brauchbar aufgezählten Basen, insbesondere solche anorganischer Natur, mit bestimmten Lösungsmitteln. Metallisches Natrium oder Kalium beispielsweise reagiert mit Alkanolen, und Alkalimetallhydroxide reagieren mit Kronenäthern. Daher kann in Abhängigkeit von dem Ausmaß ihrer Reaktion mit dem Lösungsmittel die bei der Reaktion zugesetzte Base die Base sein oder auch nicht sein, welche tatsächlich die Reaktion vorantreibt. Jedoch gehören auch Basen, die durch die Reaktion der zugesetzten Base mit dem Lösungsmittel gebildet werden, zu den für die Reaktion der Stufe (a) geeigneten Basen.
Die Reaktion der Stufe (a) wird bei einer Temperatur von etwa 200C bis etwa 15O0C durchgeführt. Eine günstige Temperatur beträgt von etwa 50° C bis etwa 1000C und ein bevorzugter Bereich betagt von etwa 50° C bis etwa 6O0C.
Die Produkte der Reaktion der Stufe (a) sind 2-Amino-«A-dicyanoacetophenone (Formel III) und 2-Amino-3-cyano-4-hydroxychinoline (Formel IV). Es scheint so zu sein, daß Verbindungen der Formel III zuerst gebildet werden, und daß sie unter den Reaktionsbedingungen eine partielle Cyclisierung zu Verbindungen der Formel IV erfahren.
(HD
(IV)
Die Bildung eines Gemisches von Verbindungen der Formeln III und IV in der Stufe (a) ist für das Gesamtverfahren gemäß der Erfindung nicht von Bedeutung, da diese unter Bedingungen der Stufe (b) jeweils zu den 4-Hydroxychinolinen (Formel I) umgewandelt werden. Eine Trennung der Verbindungen ist nicht erforderlich. Aus Gründen der Einfachheit und der Wirtschaftlichkeit wird es bevorzugt, das Reaktionsprodukt der Stufe (a) ohne Reinigung bei der Stufe (b) einzusetzen. Sie werden durch Ansäuern des Reaktionsgemisches gewonnen, beispielsweise durch Eingießen des Reaktionsgemisches in kalte, verdünnte Salzsäure. Der erhaltene Niederschlag, ein Gemisch der zuvor genannten Produkte, wird dann mit Säure oder Base in der Stufe (b) unter Bildung der gewünschten 2- Amino-4-hydroxychinoline behandelt
In der Stufe (b) wird das Reaktionsprodukt der Stufe (a) mit einer starken Säure oder einer starken Base bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 1500C behandelt Höhere Temperaturen scheinen keinen Vorteil mehr zu bringen, und sie können sogar die Ausbeute an gewünschtem Produkt als Ergebnis von Abbaureaktionen herabsetzen. Bei niedrigeren Temperaturen läuft die Reaktion so langsam ab, daß sie keinen praktischen Wert besitzt.
Die Auswahl von sauren oder basischen Bedingungen zur Umwandlung des Reaktionsproduktes der Stufe (a) zu dem gewünschten 2-Amino-4-hydroxychinolin hängt von der Bedeutung der Substituenten Ri und R2 ab. Wenn Ri oder R2 ein Rest oder eine Gruppe ist, der eine Reaktion mit der Säure erfährt, z. B. eine Äthergruppe, und die Beibehaltung dieses Restes oder dieser Gruppe in der ursprünglichen Form gewünscht wird, wird eine Base bei der Stufe (b) zur Erreichung der zuvor genannten Umwandlung eingesetzt. Falls eine Hydrolyse der Äthergruppe gewünscht wird, kann selbstverständlich eine Säure wie z. B. HBr zur Herbeiführung der Umwandlung des Reaktionsproduktes der Stufe (a) zu einem 2-Amino-4-hydroxychinolin und zur Hydrolyse der Äthergruppe in einer einzigen Stufe verwendet werden.
Das isolierte Reaktionsprodukt der Stufe (a) wird in einer starken Säure oder einer starken Base suspendiert, und das erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 8O0C bis vorzugsweise 125° C erhitzt. Geeignete starke Säuren sind Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure-Essigsäure, Schwefelsäure und Salzsäure. Wenn Salzsäure verwendet wird, wird die Reaktion unter Druck, z.B. in einer Glasbombe, durchgeführt Die bevorzugte Säure ist Bromwasserstoffsäure, insbesondere 48%ige Bromwasserstoffsäure,
da sie gute Ausbeuten an den gewünschten 2-Amino-4~ hydroxychinolinen in leicht isolierbarer Form, & h. als Hydrobromidsalze, liefert
Die von einer Säurebehandlung von Reaktionsprodukten der Stufe (a) herrührenden Produkte werden in Form ihrer der verwendeten Säure entsprechenden Säureadditionssalze durch starkes Abkühlen des Reaktionsgemisches oder durch Eindampfen isoliert Sie werden in ihre Basenform durch Neutralisation einer wäßrigen Lösung (oder Suspension) der Säure mit Base umgewandelt Die 2-Amino-4-hydroxychinolinprodukte fallen im allgemeinen aus und werden durch Filtration gewonnen. Falls ein Ausfällen des 2-Amino-4-hydroxychinolinprodukts nicht auftritt, wird es durch Eindampfen oder durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels zu seiner Ausfällung aus der Lösung gewonnen.
Wie zuvor beschrieben, kann die Umwandlung des Reaktionsproduktes der Stufe (a) zu einem 2-Amino-4-hydroxychinolin ebenfalls durch Behandlung mit einer starken Base erreicht werden. Geeignete, starke Basen sind Alkalimetallhydroxide, insbesondere wäßrige Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxid mit einer Konzentration von 6N oder höher, da diese zufriedenstellende Ausbeuten der gewünschten 2-Amino-4-hydroxychinoline ergeben. Die Produkte werden durch Neutralisation des alkalischen Reaktionsgemisches durch Ausfällung des freien 2-Amino-4-hydroxychinolins gewonnen.
Zahlreiche der erforderlichen Reaktionsteilnehmer in Form von Isatosäureanhydriden sind im Handel erhältlich. Die nicht im Handel erhältlichen Verbindungen werden in geeigneter Weise aus der geeigneten Anthranilsäure und Phosgen nach der von W a g η e r et al, Org. Syn, Coil. Vol. III (1955), S. 488 beschriebenen Arbeitsweise synthetisiert Die erforderlichen Anthranilsäuren können, falls es sich nicht um bekannte Verbindungen handelt, nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die 2-Amino-4-hydroxychinoline sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von l-Oxo-lH-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]-chinolin-2-carbonsäuren und deren Estern, die als Antiallergiemittel brauchbar sind und folgende allgemeine Formel besitzen:
45
(III
50
55
worin R| und R2 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R4 ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden aus 2-Amino-4-hydroxychinolinen nach der Reaktionsfolge hergestellt, welche die Umwandlung des geeigneten 2-Amino-4-hydroxychinolins in ein 2-Amino-4-alkoxychinolin durch Reaktion mit einem niederen Alkylester einer Arylsulfonsäure oder durch Reaktion, in Form ihrer Natriumsalze, mit einem niederen Alkylhalogenid umfaßt. Die so hergestellten 2-Amino-4-alkoxychinoline werden dann mit einem Dialkyläthoxymethylenmalonat in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 80° C bis 125° C unter Bildung eines Dialkyl-^alkoxy^-chinolylaminomethylenmalonates kondensiert, welches dann durch Erhitzen auf Temperaturen von 175° C bis 250° C in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel wie einem Gemisch von Diphenyläther und Diphenyl, insbesondere dem 26,5% Diphenyl und 73,5% Diphenyläther enthaltenden Gemisch (im Handel erhältlich) cycüsiert wird
Die so hergestellten Alkyl-1 -oxo-1 H-6-alkoxypyrimido[l,2-a]-chinolin-2-carboxylate werden dann zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert, z. B. durch Erhitzen eines wäßrigen Gemisches des entsprechenden Esters mit Salzsäure auf Temperaturen von etwa 50° C bis 100°C, bis die Hydrolyse abgeschlossen ist Die Säuren werden durch Filtration gewonnen, falls sie beim Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallen oder sie werden durch Eindampfen des Reaktionsgemisches erhalten.
Beispiel 1
2-Amino-4-hydroxychinolin
• Eine Lösung von 49,8 g = 0,3 Mol Isatosäureanhydrid in 300 ml Dimethylformamid wird während 30 Minuten zu einer warmen (50° C —6O0C) Lösung von 21,8 g = 0,33 Mol Malonsäuredinitril und
33,4 g = 0,33 Mol Triäthylamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid hinzugegeben. Es wird eine lebhafte Entwicklung von Kohlendioxid beobachtet Das Reaktionsgemisch wird nach der vollständigen Zugabe des Anhydrids während 30 Minuten auf 50° C-60° C gehalten, und es wird dann in 2500 ml eiskalte 0,2N Salzsäure gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration isoliert und getrocknet Er wird dann in 1500 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure suspendiert, und das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene klare Lösung wird in einem Eisbad abgeschreckt, und der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt Er wird dann in warmem Wasser aufgelöst, und nach dem Filtrieren zur Entfernung einer kleinen Menge von unlöslichem Material wird die Lösung mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und getrocknet, wobei 41,2g (86%) Produkt mit F. = 298° C-300° C (Zers.) erhalten werden. Eine Analysenprobe wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert, F. = 300° C (Zers.).
Analyse auf C9H8N2O:
Berechnet: C 67,47; H 5,03; N 17,49%
gefunden: C 67,23; H 5,12; N 17,50%
MS:m/e = 160 (m+)
Die Wiederholung dieser Reaktion jedoch unter Ersatz des Triäthylamins durch N-Methy!morpholin, N,N-Dimethylanilin, Tri-n-butylamin, N-Decyldimethylamin, N-Hexyldimethylamin, Natriumamid, Triphenylmethylnatrium, Natriumhydrid, Kaliumäthoxid metallischem Natrium, oder Kaliumhydroxid ergibt das gleiche Produkt.
Beispiel 2
2-Amino-4-hydroxy-6-methylchinolin
Eine Lösung von 19,5 g = 0,l 1 Mol 5-Methylisatosäureanhydrid in 150 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird
während 15 Minuten zu einer warmen (55°C — 600C) Lösung von 7,9g = 0,12Mol Malonsäuredinitril und 12,1 g = 0,12 Mol Triäthylamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid hinzugegeben. Es entwickelt sich Kohlendioxid, und das Reaktionsgemisch wird nach dem Abschluß der Zugabe des Anhydrids ohne weiteres Erhitzen während 30 Minuten gerührt. Die erhaltene, klare, dunkle Lösung wird in 1220 ml eiskalte 0,2N Salzsäure gegossen. Der sich abtrennende Feststoff wird durch Filtration isoliert und getrocknet, hierbei werden 19,5 g Produkt erhalten. Eine Teilmenge von 9,5 g dieses Feststoffes wird dann in 250 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure-50 ml Essigsäure suspendiert, und das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene, klare Lösung wird in einem Eisbad abgeschreckt und der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Er wird in 200 ml Äthanol-Wasser (1 :1) aufgelöst, und nach dem Filtrieren zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials wird das Filtrat mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Es wird zerkleinertes Eis hinzugegeben, und der ausfallende Feststoff wird filtriert und getrocknet. Es werden 6,2 g Produkt (73%) mit F.=343°C(Zers.)erhalten.
Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser erhalten.
Analyse auf Ci0HI0N2O:
Berechnet: C 68,94; H 5,79; N 16,08%;
gefunden: C 68,75; H 5,84; N 16,06%.
Beispiel 3
2-Amino-6-chlor-4-hydroxychinolin
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden 19,8 g=0,1 Mol 5-Chlorisatosäureanhydrid, 7,3g = 0,ll Mol Malonsäuredinitril und 11,1 g = 0,ll Mol Triäthylamin zusammen in 200 ml N,N-Dimethylformamid umgesetzt, wobei 20 g Produkt erhalten werden. 5 g dieses Produktes werden 22 Stunden in 175 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß gekocht, wobei 4,2 g (Ausbeute=86%) des gewünschten Produktes mit F. = 356°C (Zers.) erhalten werden.
Analyse auf C9H7ClN2O:
Berechnet: C 55,54; H 3,63; N 14,40%;
gefunden: C 55,17; H 3,68; N 14,26%.
Die Wiederholung dieser Arbeitsweise unter Verwendung von 12N Schwefelsäure anstelle der Brom wasserstoffsäure ergibt das gleiche Produkt.
Beispiel 4
2-Amino-6-methoxy-4-hydroxychinolin
Zu einer Lösung von 6,0 g = 0,091 Mol Malonsäuredinitril und 9,2g = 0,09l Mol Triäthylamin in 50 ml N,N-Dimethylformamid bei 55°C — 600C wird rasch und unter Rühren eine Lösung von 5-Metiioxyisatusüiirciinhydrid in 100 ml N,N-Dimethylformamid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe auf 55°C-60°C gehalten. Es entwickelt sich Kohlendioxid, und das Reaktionsgemisch wird anschließend an den Abschluß der Zugabe ohne weitere Fortführung des Erwärmens für eine halbe Stunde gerührt. Die klare Lösung wird in 1015 ml 0,2N kalte Salzsäure gegossen, und der erhaltene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es werden 16,5 g Produkt mit F.> 370°C erhalten.
Eine Teilmenge von 1,08 g des Produktes wird zu 20 ml 6N Kaliumhydroxidlösung hinzugegeben, und das Gemisch wird für etwa 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die gebildete, klare, dunkle Lösung wird abgekühlt und mit Essigsäure angesäuert. Der ausfallende, dunkelbraune Feststoff wird filtriert, in 30 ml Äthanol-Wasser (1 :2) aufgenommen, und die Lösung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und getrocknet.
Ausbeute = 710 mg (69%); F. = 298° C- 3000C.
MS:m/e = 190(m + ).
Analyse auf C10H10N2O2:
Berechnet: C 63,14; H 5,30; N 14,73%;
gefunden: C 62,85; H 5,23; N 14,56%.
Beispiel 5
2-Amino-4-hydroxychinolin
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit 1Ao dei dort beschriebenen Menge unter Verwendung vor konzentrierter Salzsäure im Bombenrohr anstelle dei Verwendung von 48%iger Bromwasserstoffsäurc wiederholt Die Salzsäurebehandlung wurde bei 125° C durchgeführt Das erhaltene Produkt war mit demjeni gen des Beispiels 1 identisch.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen der allgemeinen Formel
    (I) ω
    oder eines Säureadditionssalzes hiervon, worin jeder der Reste Ri, R2 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Fluroratom, ein Hydroxyrest, Methylthiorest oder Methylsulfinylrest ist, oder Ri und R2 einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bilden, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt:
DE2801248A 1977-01-14 1978-01-12 Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen Expired DE2801248C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75929577A 1977-01-14 1977-01-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2801248A1 DE2801248A1 (de) 1978-07-20
DE2801248B2 DE2801248B2 (de) 1979-03-15
DE2801248C3 true DE2801248C3 (de) 1979-10-31

Family

ID=25055125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2801248A Expired DE2801248C3 (de) 1977-01-14 1978-01-12 Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS5390271A (de)
BE (1) BE862883A (de)
DE (1) DE2801248C3 (de)
DK (1) DK15478A (de)
FR (1) FR2377384A1 (de)
GB (1) GB1567875A (de)
IE (1) IE46298B1 (de)
IT (1) IT1091846B (de)
LU (1) LU78866A1 (de)
NL (1) NL7800433A (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018301681B2 (en) 2017-07-14 2022-07-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
IE780071L (en) 1978-07-14
JPS5390271A (en) 1978-08-08
IT7819261A0 (it) 1978-01-13
GB1567875A (en) 1980-05-21
FR2377384A1 (fr) 1978-08-11
IT1091846B (it) 1985-07-06
DE2801248B2 (de) 1979-03-15
IE46298B1 (en) 1983-04-20
BE862883A (fr) 1978-07-13
NL7800433A (nl) 1978-07-18
JPS5625231B2 (de) 1981-06-11
FR2377384B1 (de) 1982-08-06
DK15478A (da) 1978-07-15
DE2801248A1 (de) 1978-07-20
LU78866A1 (fr) 1979-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2914494C2 (de)
DE19532052C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten
DE2105687C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten 2,1,3-Benzothiadiazin-4-on-2,2-dioxiden
DE2505297B2 (de) Verfahren zur Herstellung von in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns substituierten 2-Phenylamino-2-imidazolin-Derivaten
DE2801248C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen
DE69707860T2 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydroindolizinen
EP0017181A1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von Imidazobenzodiazepinderivaten sowie Zwischenprodukte zu deren Herstellung
CH638516A5 (en) Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives
EP0244359A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE2534962B2 (de) cis-3,4-Ureylenthiophan-l,1-dioxid und Verfahren zu seiner Herstellung
EP0694534A1 (de) 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1932396A1 (de) Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1296962B1 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 5-amino-n-phenyl-1,2,4-triazol-3-sulfonamiden
EP0702007B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-2,4-dionen
DE1935404B2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonen
CH634838A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-hydroxybenzthiazolen oder deren tautomeren.
DE2943125A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxyessigsaeure
DE2800537C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Amino-2-alkoxy-5-brom-benzolen
EP0603893A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Ethoxy-4,6-dihydroxypyrimidin oder dessen Alkalisalz
DE19532054A1 (de) Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern
DE1695067C (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanuracilen
EP0248334B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Nitro-4-sulfamyl-diphenylamin-Farbstoffen
AT326129B (de) Verfahren zur herstellung von chinazolin-2-on-verbindungen
AT330781B (de) Verfahren zur herstellung von chinazolinonen
DD291324A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidin-3-n-oxid

Legal Events

Date Code Title Description
OAP Request for examination filed
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee