DE2801248A1 - Verfahren zur herstellung von 2-amino- 4-hydroxychinolinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-amino- 4-hydroxychinolinenInfo
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Description
DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER
8000 MÜNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEOER O
TELEGR.: LEDERERPATENT
8. Dezember 1977
PC (Ph) 5859
PFIZER INC.
235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017,
USA
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
2-Amino-4-hydroxychinolinen und von Zwischenprodukten hierfür, insbesondere betrifft sie die Reaktion eines Isatosäureanhydrid
ε mit Ilalonitril in Anwesenheit einer Base unter Bildung eines 2-Amino-a,a-dicyanoacetophenons und
eines 2-Amino-3-cyano-4-hydroxychinolins als Zwischenprodukte
mit anschließender Hydrolyse und Decarboxylierung dieser Zwischenprodukte unter sauren oder basischen Bedingungen.
Die Synthese von 2-Amino-4-hydroxychinolinen über die
Verschmelzung von Äthylcyanoacetat mit einem Aniliniumbenzolsulfonat
oder-p-toluolsulfonet wurde von Hardman et
al., J. Chem. Soc. (1954), S. 3878 beschrieben. Gabriel, Ber. 21 (1918), S. 15OO beschreibt die Herstellung von
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2-Amino-4-hydroxychinolin durch Reduktion von Äthyl-occyano-a-(o-nitrobenzoyl)-acetat
und durch Hydrolyse von a-Cyano-a-(o-phthalimidobenzoyl)-acetat. Diese Methoden
zeichnen sich jedoch durch relativ niedrige Ausbeuten, eine schlechte Zugänglichkeit der erforderlichen Reaktionsteilnehmer und im Fall der zuvor beschriebenen Verschmelzungsarbeitsweise
durch die Begrenzung der Menge an Produkt, die bei einem einzigen Herstellungsvorgang hergestellt werden
kann, aus. In der folgenden Beschreibung wird der Ausdruck Isatosäureanhydrid als Trivialname für 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(iH)-dion
verwendet.
Die Reaktionen von N-Alkyl-isatosäureanhydriden mit Malonsäureestern
unter Bildung von N-Alkylchinolindionen wurde
von Coppola et al.,J. Org. Chem. 41_ (1976), S. 825 beschrieben.
Der Ersatz von Malonsäureestern durch Verbindungen mit einer aktiven Methylengruppe und einer elektrophilen Gruppe,
die zur Reaktion mit dem freigesetzten Anilinostickstoff in der Lage ist, z. B. Carbanionen des geeigneten Nitroacetats,
Phosphonacetates, Phosphonoacetonitrils oder ß-Ketosulfons ermöglicht die Einführung von Stickstoff-,
Phosphor- oder Schwefel-substituenten in der 3-Stellung des Chinolinsystems.
Coppola et al., loc. ext.geben ebenfalls eine Beschreibung
der Reaktion von N-(3-Chlorpropyl)-isatosäureanhydrid und
von N-(2-Propinyl)-isatosäureanhydrid mit dem Natriumsalz von Malonitril unter Bildung von 2,3»4,6-Tetrahydro-6-oxo-1H-pyrimido[1,2-a]-chinolin-5-carbonitril
bzw. 1,2,3,5-Tetrahydro-2Tmethylen-5-oxoimidazo[1,2-a]-chinolin-4-carVonitril.
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— ir —
Es wurde nun gefunden, daß 2-Amino-4—hydroxychinolin in
geeigneter Weise nach einem Verfahren hergestellt werden können, welches folgende Stufen umfaßt:
(a) Umsetzung von Isatosäureanhydrid mit Malonitril in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel
unter basischen Bedingungen und
(b) anschließende Behandlung des so hergestellten Reaktionsproduktes der Stufe (a) mit einer Säure oder Base.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein auf die Synthese von 2-Amino-4-hydroxychinolinen anwendbar. Ein besonderes
Interesse liegt jedoch in der Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen
der folgenden allgemeinen Formel:
sowie der Säureadditionssalze hiervon, worin jeder der Reste R-, Rp und R, ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, der Methylthio- oder Methylsulfinylrest ist, mit der Maßgabe,
daß nicht mehr als zwei der Reste R^., Rp und R^
raumbeanspruchende oder große Reste sind, d. h. verzweigtkettige Alkylreste oder verzweigtkettige Alkoxyreste, und
daß, wenn zwei dieser Reste R1, R2 und R, raumbeanspruchende
Gruppen sind, sie in nicht benachbarten Stellungen angeordnet sind, oder
die Reste R0 und R,, wenn sie zusammengenommen werden,
eine 1,3-Butadienylgruppe oder eine Alkylendioxygruppe mit
1 bis 2 Kohlenstoffatomen bilden.
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Das besondere Interesse dieser Verbindungen der Formel I liegt in ihrer Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung
von 1-0xo-1H-6-alkoxypyrimido[1,2-a]-chinolin-2-carbonsäuren und -carbonsäureestern, die als antiallergische
Mittel von Wert sind. Diese letztgenannten Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind in der
belgischen Patentschrift 827 407 beschrieben.
Die Erfindung wird im folgenden näher erläutert.
Die Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens, nämlich die Reaktion eines Isatosäureanhydrids mit Malonitril wird in
einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel für diese Stufe sind folgende Lösungsmittel und Mischungen hiervon: Ν,Ν-Dimethylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 2,4—Dimethyltetrahydrothiophen-1,1-dioxid,
Hexamethylphosphoramid, cyclische und acyclische Äther, Alkenole, insbesondere Alkenole mit
bis zu zehn Kohlenstoffatomen, Kronenäther (makrocyclische Polyäther), wie sie von Pedersen in J.Am.Chem.Soc., £$9
(1967), S. 7017 und von Pedersen et al., in Angew. Chem.
Internat. Edit. _1J_ (1972), S. 16 beschrieben sind, sowie
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol und Toluol.
Wie noch im folgenden gezeigt, müssen nicht alle Reaktionsteilnehmer in dem besonderen, verwendeten Lösungsmittel
löslich sein. Es reicht aus, wenn entweder der Isatosäureanhydrid-Reaktionsteilnehmer
oder das Malonitril in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, und daß die Reaktionsteilnehmer und die Produkte nicht mit dem Lösungsmittel in
eine Reaktion unter den angewandten Reaktionsbedingungen eingehen, mit der Ausnahme, die noch im folgenden angegeben
ist. Die Ausnahme bezieht sich auf die mögliche Reaktion der Base mit dem Lösungsmittel.
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Für die Reaktion der Stufe (a) geeignete Basen umfassen eine große Vielzahl von Basen organischer und anorganischer
Natur, die eingesetzt werden können. Repräsentative organische Basen sind Trialkylamine, insbesondere solche mit
drei bis zwölf Kohlenstoffatomen, N-Methylmorpholin und
Ν,Ν-Dimethylanilin. Repräsentative anorganische Basen sind
Alkalimetallamide, -alkoxide, -hydride und -hydroxide, insbesondere solche von Natrium und Kalium, Triphenylmethylnatrium
und metallisches Natrium und metallisches Kalium.
Wie dem Fachmann ohne weiteres ersichtlich, reagieren einige der zuvor als brauchbar aufgezählten Basen, insbesondere
solche anorganischer Natur, mit bestimmten Lösungsmitteln. Metallisches Natrium oder Kalium beispielsweise reagiert
mit Alkanolen, und Alkalimetallhydroxide reagieren mit Kronenäthern. Daher kann in Abhängigkeit von dem Ausmaß
ihrer Reaktion mit dem Lösungsmittel die bei der Reaktion zugesetzte Base die Base sein oder auch nicht sein, welche
tatsächlich die Reaktion vorantreibt. Jedoch gehören auch Basen, die durch die Reaktion der zugesetzten Base mit dem
Lösungsmittel gebildet werden, zu den für die Reaktion der Stufe (a) geeigneten Basen.
Die Reaktion der Stufe (a) wird bei einer Temperatur von etwa 20 0C bis etwa 150 0C durchgeführt. Eine günstige
Temperatur beträgt von etwa 50 0C bis etwa 100 0C und ein
bevorzugter Bereich beträgt von etwa 50 0C bis etwa 60 0C.
Die Produkte der Reaktion der Stufe (a) sind 2-Amino-a,adicyanoacetophenone
(Formel III) und 2-Amino-3-cyano-4-hydroxychinoline (Formel IV). Es scheint so zu sein, daß
Verbindungen der Formel III zuerst gebildet werden, und daß sie unter den Reaktionsbedingungen eine partielle Cyclisierung
zu Verbindungen der Formel IV erfahren.
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R1 O X
R 2 R3
III
Die Bildung eines Gemisches von Verbindungen der Formeln III und IV in der Stufe (a) ist für das Gesamtverfahren
gemäß der Erfindung nicht von Bedeutung, da diese unter Bedingungen der Stufe (b) jeweils zu den 4—Hydroxychinolinen
(Formel I ) umgewandelt werden. Eine Trennung der Verbindungen ist nicht erforderlich. Aus Gründen der Einfachheit und
der Wirtschaftlichkeit wird es bevorzugt, das Reaktions-Produkt der Stufe (a) ohne Reinigung bei der Stufe (b) einzusetzen.
Sie werden durch Ansäuern des Reaktionsgemisches gewonnen, beispielsweise durch Eingießen des Reaktionsgemisches in kalte, verdünnte Salzsäure. Der erhaltene
Niederschlag, ein Gemisch der zuvor genannten Produkte, wird dann mit Säure oder Base in der Stufe (b) unter Bildung
der gewünschten 2-Amino-4-hydroxychinoline behandelt.
In der Stufe (b) wird das Reaktionsprodukt der Stufe (a) mit einer starken Säure oder einer starken Base bei einer
Temperatur von etwa 80 0C bis etwa 150 0C behandelt. Höhere
Temperaturen scheinen keinen Vorteil mehr zu bringen, und sie können sogar die Ausbeute an gewünschtem Produkt als
Ergebnis von Abbaureaktionen herabsetzen. Bei niedrigeren Temperaturen- läuft die Reaktion so langsam ab, daß sie
keinen praktischen Wert besitzt.
Die Auswahl von sauren oder basischen Bedingungen zur Umwandlung des Reaktionsproduktes der Stufe (a) zu dem gewünschten
2-Amino-4-hydroxychinolin hängt von der Bedeutung der
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Substituenten R^, Rp und R, ab. Wenn R-, Rp oder R, ein
Rest oder eine Gruppe ist, der eine Reaktion mit der Säure erfährt, z. B. eine Äthergruppe, und die Beibehaltung dieses
Restes oder dieser Gruppe in der ursprünglichen Form gewünscht wird, wird eine Base bei der Stufe (b) zur Erreichung
der zuvor genannten Umwandlung eingesetzt. Falls eine Hydrolyse der Äthergruppe gewünscht wird, kann selbstverständlich
eine Säure wie z. B. HBr zur Herbeiführung der Umwandlung des Reaktionsproduktes der Stufe (a) zu
einem 2-Amino-4-hydroxychinolin und zur Hydrolyse der Äthergruppe in einer einzigen Stufe verwendet werden.
Las isolierte Reaktionsprodukt der Stufe (a) wird in einer
starken Säure oder einer starken Base suspendiert, und das erhaltene Gemisch wird auf eine Temperatur von etwa 80 C
bis vorzugsweise 125°C erhitzt-Geeignete starke Säuren sind Bromwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure-Essigsäure, Schwefelsäure
und Salzsäure. Wenn Salzsäure verwendet wird, wird die Reaktion unter Druck, z. B. in einer Glasbombe, durchgeführt.
Die bevorzugte Säure ist Bromwasserstoffsäure, insbesondere
48 %ige Bromwasserstoffsäure, da sie gute Ausbeuten
an den gewünschten P-Amino-4-hydroxychinolinen in leicht
isolierbarer Form, d. h. als Hydrobromidsalze, liefert.
Die von einer Säurebehandlung von Reaktionsprodukten der Stufe (a) herrührenden Produkte werden in Form ihrer der
verwendeten Säure entsprechenden Säureadditionssalze durch starkes Abkühlen des Reaktionsgemisches oder durch Eindampfen
isoliert. Sie werden in ihre Basenform durch Neutralisation einer wäßrigen Lösung (oder Suspension) der Säure mit Base
umgewandelt. Die 2-Amino-4-hydroxychinolinprodukte fallen im allgemeinen aus und werden durch Filtration gewonnen.
Falls ein Ausfällen des 2-Amino-4—hydroxychinolinprodukts
nicht auftritt, wird es durch Eindampfen oder durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels zu
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seiner Ausfällung aus der Lösung gewonnen.
Wie zuvor beschrieben, kann die Umwandlung des Reaktionsproduktes der Stufe (a) zu einem 2-Amino-4-hydroxychinolin
ebenfalls durch Behandlung mit einer starken Base erreicht werden. Geeignete, starke Basen sind Alkalimetallhydroxide,
insbesondere wäßrige Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxid mit einer Konzentration-von 6N oder höher, da diese zufriedenstellende
Ausbeuten der gewünschten 2-Amino-4-hydroxychinoline ergeben. Die Produkte werden durch Neutralisation des
alkalischen Reaktionsgemisches zur Ausfällung des freien 2-Amino-4-hydroxychinolins gewonnen.
Zahlreiche der erforderlichen Reaktionsteilnehmer in Form von Isatosaureanhydrxden sind im Handel erhältlich. Die
nicht im Handel erhältlichen Verbindungen werden in geeigneter Weise aus der geeigneten Anthranilsäure und Phosgen
nach der von Wagner et al., Org. Syn., Coll. Vol. III (1955), S. 488 beschriebenen Arbeitsweise synthetisiert. Die erforderlichen
Anthranilsäuren können, falls es sich nicht um bekannte Verbindungen handelt, nach dem Fachmann an sich
bekannten Methoden hergestellt werden.
Die 2-Amino4-hydroxychinoline sind wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung von i-Oxo-IH-6-alkoxypyrimido-Ci,2-a]-chinolin-2-carbonsäuren
und deren Estern, die als Antiallergiemittel brauchbar sind und folgende Formel besitzen:
II
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worin R^, R2 und R5 die zuvor angegebenen Bedeutungen
besitzen, R^, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
bedeutet und R1- ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
ist.
Verbindungen der Formel II werden aus 2-Amino-4-hydroxychinolinen
nach der Reaktionsfolge hergestellt, welche die
Umwandlung des geeigneten 2-Amino-4-hydroxychinolins in ein 2-Amino-4-alkoxychinolin durch Reaktion mit einem
niederen Alkylester einer Arylsulfonsäure oder durch Reaktion, in Form ihrer llatriumsalze, mit einem niederen
Alkylhalogenid umfaßt. Die so hergestellten 2-Amino-4-alkoxychinoline
werden dann mit einem Dialkyläthoxymethylenmalonat in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel
bei Temperaturen von 80 0C bis 125 0C unter Bildung
eines Dialkyl-4-alkoxy-2-chinolylaminomethylenmalonates
kondensiert, welches dann durch Erhitzen auf Temperaturen von 175 0C bis 250 0C in einem gegenüber der Reaktion
inerten Lösungsmittel wie einem Gemisch von Diphenylether und Diphenyl, insbesondere dem 26,5 % Diphenyl und 73,5 %
Diphenylether enthaltenden Gemisch (im Handel erhältlich unter der Warenbezeichnung Dowtherm A von Dow Chemical Co.,
Midland, Michigan, USA) cyclisiert wird.
Die so hergestellten Alkyl-1-oxo-iH-6-alkoxypyrimido[i,2-al chinolin-2-carboxylate
werden dann zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert, z. B. durch Erhitzen eines wäßrigen
Gemisches des entsprechenden Esters mit Salzsäure auf Temperaturen von etwa 50 0C bis 100 0C, bis die Hydrolyse
abgeschlossen ist. Die Säuren werden durch Filtration gewonnen, falls sie beim Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallen
oder sie werden durch Eindampfen des Reaktionsgemisches erhalten.
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Sie können entweder als einzelne, therapeutische Mittel oder als Mischungen von therapeutischen Mitteln appliziert
werden, z. B. zusammen mit Theophyllin oder sympathikomimethischen Aminen mit oder ohne einem pharmazeutischen
Träger, der entsprechend dem beabsichtigten Applikationsweg und der üblichen pharmazeutischen Fraxis
ausgewählt wird. Beispielsweise können sie mit verschiedenen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern in
Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolsprays, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbare Lösungen, Elixieren,
Sirupprodukten und dergleichen kombiniert werden.
Für die parenterale Applikation und die Inhalation können Lösungen oder Suspensionen dieser Verbindungen in Sesamöl
oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylenglykollösungen verwendet werden. Diese speziellen Lösungen sind insbesondere
für Zwecke der intramuskulären und subkutanen Injektion geeignet, falls eine solche Applikationsmethode gewünscht
wird. Die wäßrigen Lösungen sind ebenfalls für Zwecke der intravenösen Injektion geeignet, vorausgesetzt, daß ihr
pH-Wert zuvor geeignet eingestellt wird.
Die Verbindungen können bei asthmatischen Patienten, die an einer Brochialverengung leiden, mit Hilfe von Inhalatoren
oder anderen Vorrichtungen appliziert werden, die es ermöglichen, daß die aktiven Verbindungen in direkten Kontakt
mit den verengten Bereichen der Gewebe des Patienten kommen.
Der Dosisbereich der Verbindungen variiert selbstverständlich mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des speziellen
Patienten, ebenso mit der Art und dem Ausmaß der Symptome, den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen, zu
applizierenden Mittels und dem ausgewählten Applikationsweg.
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2 8 O 1 ? 4 3
Eine wirksame, tägliche, orale Dosierung der Verbindungen beim Menschen von etwa 10 bis etwa 15OO mg pro Tag mit
einem bevorzugten Bereich von etwa 10 bis etwa 600 mg/Tag als Einzeldosis oder in unterteilten Dosen oder von etwa
0,2 bis etwa 12 mg/kg Körpergewicht lindert in effektiver Weise die Brochialverengung beim Menschen.
Bei der intravenösen Gabe oder der Applikation durch Inhalationbeträgt
die wirksame, tägliche Dosis von etwa 0,5 bis 400 mg/Tag und vorzugsweise von etwa 0,5 bis 200 mg/Tag
oder etwa 0,005 bis 4 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis oder in unterteilten Dosen.
Die antiallergischen Eigenschaften von 1-0xo-iH-6-alkoxypyrimidoCi,2-aL-chinolin-2-carbonsäuren
und -carbonsäureestern werden durch den Test auf passive Hautüberempfindlichkeit,
den sogenannten PCA-Test, siehe Ovary, J. Immun. 81. (^958),
S. 355juntersucht. Bei diesem PCA-Test werden normale Tiere
intradermal (i.d.) mit Antikörpern injiziert, die in dem Serum enthalten sind, das aus aktiv-sensibilisierten Tieren
erhalten wurde. Die Tiere werden dann intravenös mit Antigen erregt, das mit einem Farbstoff wie Evans1-Blau vermischt
ist. Die erhöhte Kapillarpermeabilität, welche durch die Antigen-Antikörper-reaktion hervorgerufen wird, bewirkt, daß
der Farbstoff aus dem Ort der Antikörperinjektion heraustritt. Die Testtiere werden dann an Sauerstoffmangel zugrundegehen
gelassen, und die Intensität der Reaktion wird durch Messung des Durchmessers und der Intensität der Blaufärbung
auf der inneren Oberfläche der Haut des Tieres bestimmt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher
erläutert.
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Beispiel 1: 2-Amino-4-hydroxychinolin
Eine Lösung von 49,8 g = 0,3 Mol Isatosäureanhydrid in 300 ml Dimethylformamid wird während 30 Minuten zu einer
warmen (50 °C-60 0C) Lösung von 21,8 g = 0,33 Mol Malonitril
und 33,4 g = 0,33 Mol Triäthylamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid hinzugegeben. Es wird eine lebhafte Entwicklung
von Kohlendioxid beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird nach der vollständigen Zugabe des Anhydrids während 30 Minuten
auf 50 0C - 60 0C gehalten und es wird dann in 2500 ml
eiskalter 0,2N Salzsäure gegossen. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration isoliert und gc crocknet. Er
wird dann in 1500 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure suspendiert,
und das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene, klare Lösung wird in einem Eisbad
abgeschreckt, und der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Er wird dann in warmem Wasser aufgelöst
und nach dem Filtrieren zur Entfernung einer kleinen Menge von unlöslichem Material wird die Lösung mit Ammoniumhydroxid
alkalisch gemacht. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und getrocknet,
wobei 41,2 g (86 %) Produkt mit F. = 298 0C - 300 0C (Zers.)
erhalten werden. Eine Analysenprobe wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert, F. = 300 0C (Zers.).
Analyse auf CqHqN2O:
berechnet: C = 67,47; H *= 5,03; N = 17,49 %
gefunden: C = 67,23; H = 5,12; N = 17,50 %
MS: m/e = 160 (m+)
Die Wiederholung dieser Reaktion jedoch unter Ersatz des Triäthylamins durch Π-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin,
Tri-n-butylamin, N-Decyldimethylamin, N-Hexyldimethylamin,
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Natriumamid, Triphenylmethylnatrium, Natriumhydrid, KaIiumäthoxid,
metallischem Natrium, oder Kaliumhydroxid ergibt das gleiche Produkt.
Beispiel 2: 2-Amino-4-hydroxy-6-methylchinolin
Eine Lösung von 19,5 g = 0,11 Mol 5-Methylisatosäureanhydrid
in 150 ml N,N-Dimethy1formamid wird während 15 Minuten zu
einer warmen (55 0C - 60 0C) Lösung von 7,9 g - 0,12 Mol
Malonitril und 12,1 g = 0,12 Mol Triethylamin in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzugegeben. Es entwickelt sich Kohlendioxid,
und das Reaktionsgemisch wird nach dem Abschluß der Zugabe des Anhydrids ohne weiteres Erhitzen während 30 Minuten
gerührt. Die erhaltene, klare, dunkle Lösung wird in 1220 ml eiskalte 0,2N Salzsäure gegossen. Der sich abtrennende
Feststoff wird durch Filtration isoliert und getrocknet, hierbei werden 19,5 g Produkt erhalten. Eine Teilmenge
von 9,5 g dieses Feststoffes wird dann in 250 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure-50 ml Essigsäure suspendiert, und das
Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene, klare Lösung wird in einem Eisbad abgeschreckt und der
sich bildende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Er wird in 200 ml Äthanol-Wasser (1:1) aufgelöst, und nach
dem Filtrieren zur Entfernung einer kleinen Menge unlöslichen Materials wird das Filtrat mit Ammoniumhydroxid alkalisch
gemacht. Es wird zerkleinertes Eis hinzugegeben, und der ausfallende Feststoff wird filtriert und getrocknet. Es
werden 6,2 g Produkt (75 %) mit F. « 343 0C (Zers.) erhalten.
Eine Analysenprobe wird durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser
erhalten.
Analyse auf C^0I | C | ■jO: | ,94; | H « | 5 | ,79; | N | » 16, | 08 |
berechnet: | C | « 68 | ,75; | H « | 5 | ,84; | N | = 16, | 06 |
gefunden: | = 68 | ||||||||
809829/0840
28012A8
Beispiel ^: 2-Amino-6-chlor-4-hydroxychinolin
Unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden 19,8 g ■ 0,1 Mol 5-Chlorisatosäureanhydrid, 7,3 g = 0,11 Mol
Malonitril und 11,1 g = 0,11 Mol Triäthylamin zusammen in 200 ml N,N-Dimethylformamid umgesetzt, wobei 20 g Produkt
erhalten werden. 5 g dieses Produktes werden 22 Stunden in 175 ml 4-8 %iger Bromwasser stoff säure unter Rückfluß gekocht,
wobei 4,2 g (Ausbeute = 86 %) des gewünschten Produktes mit
F. = 356 0C (Zers.) erhalten werden.
Analyse auf CgH7ClN2O:
berechnet: C = 55,54; H = 3,63; N = 14,40 %
gefunden: C = 55,17; H = 3,68; N = 14,26 %
Die Wiederholung dieser Arbeitsweise unter Verwendung von 12N Schwefelsäure anstelle der Bromwasserstoffsäure ergibt
das gleiche Produkt.
Beispiel 4: 2-Amino-6-methoxy-4-hydroxychinolin
Zu einer Lösung von 6,Og= 0,091 Mol Malonitril und 9,2 g
= 0,091 Mol Triäthylamin in 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
bei 55 °C - 60 0C wird rasch und unter Rühren eine Lösung
von 5-Methoxyisatosäureanhydrid in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe auf 55 0C - 60 0C gehalten. Es entwickelt sich
Kohlendioxid, und das Reaktionsgemisch wird anschließend an den Abschluß der Zugabe ohne weitere Fortführung des
Erwärmens für eine halbe Stunde gerührt. Die klare Lösung wird in 1015 nil 0,2N kalte Salzsäure gegossen, und der erhaltene
Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Es werden 16,5 g Produkt mit F.
> 370 0C erhalten.
809829/0840
Eine Teilmenge von 1,08 g des Produktes wird zu 20 ml 6N Kaliumhydroxidlösung hinzugegeben, und das Gemisch
wird für etwa 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die gebildete, klare, dunkle Lösung wird abgekühlt und mit Essigsäure
angesäuert. Der ausfallende, dunkelbraune Feststoff wird filtriert, in 30 ml Äthanol-Wasser (1:2) aufgenommen,
und die Lösung wird mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und getrocknet.
Ausbeute = 710 mg (69 %); F. = 298. 0C - 300 0C.
MS: m/e = 190 (m+).
Analyse auf C10H^0N2O2:
berechnet: C = 63,14; H = 5,30; N = 14,73 %
gefunden: C χ= 62,85; H = 5,23; N = 14,56 %
Die Arbeitsweisen der Beispiele 1 und 4 wurden wiederholt,
wobei jedoch die entsprechende Anthranilsäure als Reaktionsteilnehmer zur Bildung der folgenden Verbindungen eingesetzt
wurde. Wenn einer der Reste R,., R2 oder R, ein
Alkoxyrest ist, wird die Arbeitsweise von Beispiel 4 angewandt.
809829/0840
/79
R2
7-OCiI3 | It | H | Π | 7,8-0-CIl | H | H |
6-OCH3 | 7-OCH3 | 5-3r | H | It | H | |
6-OC2H5 | H | H | H | 6-n-C.IL H S |
H | |
6-F | II | H | H | 6-SeC-C4H9 | H | |
H | 7-F | H | 7 H | 6-t-C4H9 | 11 | |
H | 7-Cl | H | 7-0-CH2-O- | κ | II | |
6,7-CH=CH-CH=CH- | 5-C1 | II | H | |||
5-CH3 | H | 6-C0H1. | 8-OCiI3 | |||
H | H | 6-OH | 3-OCH3 | |||
H | H | H | 8-Cl | |||
6-CH3 | H | K | 8-CH3 | |||
6-1-C3H | 5-OH | H | H | |||
6, | 5-0 CH „ | H | ||||
K | ||||||
8-Br | ||||||
K | ||||||
H | ||||||
H | ||||||
H | ||||||
8-C2H5 | ||||||
H | ||||||
II | ||||||
7-OH | ||||||
H | ||||||
8-0CH„ |
809829/08A0
-** | 5,6-0-CH | R2 | 11 | H | R3 | 3-OH |
Rl | 6-0-1-C3H7 | H | H 6-J-C3II7 |
7-CH3 | ||
7-OC2Il5 | 6-0II | 2~°- | 6-SCII3 | H | ||
5-CIi3 | 6-F | 7-0-X-C3II7 | '6-SOCH3 | H | ||
6-OC2II5 6-C-C4H9 |
H | H | 8-OH | |||
H | 7-F | 7-O-n-C4H9 | H | |||
H | 7-OC2II5 8-t-C4H9 |
6-0-11-C3H7 | H II |
|||
7-Br | 6-0-Ti-C3II7 | 8-Br | ||||
7-Cl | 6-SCII3 | 8-OH | ||||
6,7-0-ClI2-CII2-O- | H | II | ||||
5-OCiI3 | 6-0-11-C3H7 | 7-OCH3 | ||||
5-OC2II5 Il |
6-SCH3 | 8-OC2Il5 8-X-C3H7 |
||||
H | 6-SOClI3 | H | ||||
H | 6-Cl | II | ||||
H | 6-Cl | 7-SCH3 | ||||
6-Q-R-C4II9 | 6-SCII3 | H | ||||
H | 6-SGI3 | 7-Br | ||||
5-Cl | 6-SOCIi3 | 8-Cl | ||||
5-Br | 7-OCII3 | 7-Br | ||||
H | 6-OCH3 | 7-H-C4H9 | ||||
5-Cl | 7-Cl | 7-Cl | ||||
Ii | 7-Cl | 7-Cl | ||||
H | 6-Br | 7-Cl | ||||
H | 7-SCH- | |||||
Il | 7-SOCH3 | |||||
H | 7-SOCH3 | |||||
H | 7-SCH3 | |||||
H | 7-SOCH3 | |||||
6-OCH3 | 8-OCH3 | |||||
5-OCH3 | 7-OCH3 | |||||
5-Cl | II | |||||
6-Cl | •H | |||||
5-Cl | H | |||||
H | 7,8-CH=ClI-CH=CH- |
80982 9./0840
Beispiel 6: 2-Amino-4-hydroxychinolin
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde mit 1/10 der dort
beschriebenen Menge unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure im Bombenrohr anstelle der Verwendung von
48 %iger Chromwasserstoffsäure wiederholt. Die Salzsäurebehandlung
wurde bei 125 0C durchgeführt. Das erhaltene Produkt war mit demjenigen des Beispiels 1 identisch.
Ither von 2-Amino-4-hydroxychinolin über Ester von
p-Toluolsulfonsäure
Ein Gemisch des geeigneten 2-Amino-4-hydroxychinolins und des geeigneten Alkyl-p-toluolsulfonates (10 bis 20 %iger
molarer Überschuß) in Xylol (etwa 1 bis 2 1 pro Mol der Chinolinverbindung) wurde unter Rückfluß während 4 bis 5
Stunden erhitzt. Es wurde dann abgekühlt, filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Xylol gewaschen. Der Feststoff
wurde in 3N KOH für 15-20 Minuten aufgeschlämmt und dann
filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Alkjlbromid
Äquimolare Mengen des geeigneten 2-Amino-4-hydroxychinolins und Natriumhydrid wurden in warmem N,N-Dimethylformamid
miteinander umgesetzt, um das Natriumderivat des 2-Amino-4-hydroxychinolins
zu erhalten. Eine äquimolare Menge des Alkylbromid-Reaktionsteilnehmers wurde hinzugegeben, und
das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Es wurde dann in Wasser eingegossen, und das
Ätherprodukt wurde durch Filtration abgetrennt oder mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder Chloroform
809829/0840
Sä
extrahiert. Der Extrakt wurde über Na?SCL getrocknet und
eingedampft. Die Produkte wurden aus geeigneten Lösungsmitteln umkristallisiert.
Wenn irgendeiner der Reste R^, R2 oder Rz ein Hydroxyrest
ist, werden ausreichende Mengen an Natriumhydrid und dem geeigneten Alkylbromid verwendet, um alle Hydroxyreste in
Äthergruppeη umzuwandeln.
a) Ein Gemisch von 34 g = 0,196 Mol 2-Amino-4-methoxychinolin
und 46,8 g = 0,216 Mol Dxathyläthoxymethylenmalonat wird auf einem Dampfbad erhitzt. Es bildet sich eine
klare Schmelze innerhalb etwa 10 Minuten, die innerhalb etwa 20 Minuten sich wieder zu verfestigen beginnt. Das
Gemisch wird für eine Gesamtzeit von 45 Minuten erhitzt
und dann abgekühlt. Das Produkt. 4-Methoxy-2-chinolylaminomethylen-diäthylmalonat
wird aus 350 ml Äthanol als flockiger Feststoff umkristallisiert; F. = 136,5 0C 137,5
0C
b) Zu 350 ml eines Gemisches von 26,5 % Diphenyl und 73,5 % Diphenyläther (Dowtherm A) bei 100 0C werden 55 g = 0,16
Mol des unter a) erhaltenen Produktes hinzugegeben, und die erhaltene, klare, gelbe Lösung wird während 1,75 Stunden
auf 230 0C - 233 0C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
abgekühlt, mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und dann mit 1N Salzsäure (3 x 120 ml) extrahiert. Die Extrakte werden
vereinigt und mit 20 %igem Ammoniumhydroxid basisch gemacht, dann zur Ausfällung des Produktes abgekühlt.
Es wird filtriert und nacheinander aus Äthanol, Benzol-Cyclohexan (1:1) und Äthanol umkristallisiert, wobei
809829/0840
15»5 6 des lthylesters in Form von gelben Kristallen
mit F. = 130 0C - 130,5 0C erhalten werden.
Mittels der zuvor beschriebenen Fräparationen werden
die hier beschriebenen 2-Amino-4-hydroxychinoline in die entsprechenden 1-0xo-iH-6-niederalkoxy-pyrimidoC1,2-alchinolin-P-äthylcarboxylate
umgewandelt.
Ein Gemisch von 3,0 g 1-0xo-1H-6-methoxypyrimido[i,2-alchinolin-2-äthylcarboxylat
und 60 ml konzentrierter Salzsäure wird auf einem Dampfbad 0,5 Stunden erhitzt. Es wird
dann abgekühlt und filtriert, wobei 0,87 g des gewünschten, zuvor genannten Produktes erhalten werden. Dieses wird aus
Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert; F. «= 219 0C (Zers.).
In gleicher Weise werden die Produkte der Präparation B zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert.
809829/0840
Claims (8)
1. Verfahren, dadurch gekennzeichnet, daß
ein Isatosäureanhydrid in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel mit Malonitril in Anwesenheit
einer Base umgesetzt wird.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-A—hydroxychinolinen,
dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsprodukt von Anspruch 1 mit einer Säure oder einer Base "bei einer
Temperatur von etwa 80 0C bis etwa 150 0C behandelt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen,
dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt:
(a) Umsetzung eines Isatosäureanhydrids in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel mit Malonitril
in Anwesenheit einer Base, und
(b) anschließende Behandlung des Reaktionsproduktes aus Stufe (a) mit einer Säure oder Base bei einer Temperatur
von etwa 80 0C bis etwa 150 0C.
4. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-hydroxychinolinen
der folgenden allgemeinen Formel I:
(D
oder eines Säureadditionssalzes hiervon, worin ijeder der Reste R,., Rp und R, ein Wasserstoffatom,
ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom,
809829/08AO ORIGINAL INSPECTED
ein Bromatom oder ein Fluoratom, ein Hydroxyrest, Methyl thiorest oder Methylsulf inylrest ist, oder R^.
und B-2 einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
bilden,
dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Stufen umfaßt: (a) Umsetzung eines Isatosäureanhydrids der folgenden
Formel:
worin R^, Rp und R, die zuvor angegebenen Bedeutungen
besitzen,
in einem bei der Reaktion inerten Lösungsmittel mit Malonitril in Anwesenheit einer Base, und
(b) Behandlung des Reaktionsproduktes der Stufe (a) mit einer Säure oder einer Base bei einer Temperatur
von etwa 80 0C bis etwa 150 0C.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Temperatur in der Stufe (a) von Umgebungstemperatur bis etwa 15O 0C beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß jeder der Reste R^ und R2 ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel III:
OH
(HD
809829/0840
•a «ν a
worin jeder der Reste R^, R~ und R* ein Wasserstoffatom,
ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest
mit Λ bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom, Bromatom oder Fluoratom, "ein Hydroxyrest, Methylthiorest oder
Methyl sulfinylrest ist oder R,. und R^ zusammen einen
Alkylendioxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bilden.
8. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel IV:
(IV)
worin jeder der Reste R^, Rp und R, ein Wasserstoffatom,
ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Chloratom, Bromatom oder Fluoratom, ein Hydroxyrest, Methylthiorest
oder Methylsulfinylrest ist oder R^ und Rg zusammen
einen Alkylendioxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
bilden.
809829/0840
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