AT330781B

AT330781B - Verfahren zur herstellung von chinazolinonen

Info

Publication number: AT330781B
Application number: AT308773A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1973-04-09
Filing date: 1973-04-09
Publication date: 1976-07-26
Also published as: ATA308773A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Chb1azolinonen der allgemeinen Formel
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in welcher R., R, und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten und R4 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Polyhalogenalkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe ist.

Unter "Halogenatom" sind hiebei alle Halogenatome, u. zw. Fluor, Chlor, Brom und Jod, zu verstehen.

Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste zu verstehen, wobei als niedere Alkylgruppe beispielsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-undtert. Butylgruppein Frage kommen.

Unter "niederen Alkoxygruppen" sind beispielsweise Akoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen wie die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und tert. Butoxygruppe zu verstehen. Unter dem Ausdruck "Polyhalogenalkylgruppe" fallen beispielsweise die Trichlormethyl-, TriQ. uormethyl-, Trichlor- äthyl-, Trifluoräthyl- oder Pentafluorpropylgruppe. Unter den Ausdruck "Cycloalkylalkylgruppe" fallen beispielsweise solche Gruppen mit 3 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylteil und 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, wobei als Beispiele für den 3 bis 6 C-Atome aufweisenden Cycloalkylteil die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe zu nennen sind und für den 1 bis 4 C-Atome aufweisenden Alkylteil die oben angegebenen Bedeutungen für die Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in Frage kommen.

Es ist bereits bekannt, Chinazolinone der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung eines o-Aminobenzophenonderivats der allgemeinen Formel
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in welcherR.,R,,R und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Harnstoff herzustellen, jedoch ist dieses bekannte Verfahren insofern von Nachteil, als zahlreiche der als Ausgangsstoff benötigten o-Aminobenzophenonderivate der allgemeinenformel (M nur schwierig zu synthetisieren sind, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer Alkylgruppe als Rest R in der Regel im Rahmen eines dreistufigen Verfahrens aus einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (E) mit der Bedeutung von Wasserstoff für R4 hergestellt werden müssen,

die oben angegebene Kondensationsreaktion bei höheren Temperaturen vorgenommen werden muss und das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches sehr schwierig ist.

Es ist nun Ziel der Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonderivaten der allgemeinen Formel (I) zu schaffen, das unter Verwendung leicht zugänglicher Indolderivate als Ausgangsstoff durchgeführt werden kann, also es entbehrlich macht unter Verwendung von o-Aminobenzophenonderivaten

zu arbeiten, welche zu den zahlreichen bereits oben angegebenen Nachteilen fuhren. Es ist weiters Ziel der
Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonderivaten der allgemeinen Formel (1) zu schaffen, das unter milden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden kann und die sich bei der Verwendung von o-Aminobenzophenonderivaten als Ausgangsstoff ergebenden zahlreichen Nachteile zu vermeiden ge- i stattet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Indolderivat der allgemeinen
Formel
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in welcher R.,R,RundR die oben angegebene Bedeutung besitzen und Rs ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, zu einem Acylharnstoffderivat der allgemeinen Formel
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EMI2.3

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durch Umsetzung eines Azids der allgemeinen Formel
EMI3.2
in welcher R,R,RundR die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Propylalkohol oder Benzylalkohol, oder mit einer Alkancarbonsäure, z. B.

Essigsäure oder Amei- sensäure, od. dgl., hergestellt werden.

Als Oxydationsmittel werden im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens vorzugsweise Ozon, Wasserstoffsuperoxyd, eine Persäure wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure usw., Chromsäure, ein Permanganat u. dgl., verwendet. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel ohne Schwierigkeit vorgenommen werden, jedoch kann die Umsetzung erforderlichenfalls auch unter Kühlen oder Erhitzen des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Beispiele für brauchbare Lösungsmittel, welche im übrigen im Hinblick auf das zu verwendende Oxydationsmittel auszuwählen sind, sind Wasser, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Ameisensäure, Aceton, Alkohole u. dgl.

Das Cyclisieren der Acylharnstoffderivate der allgemeinen Formel (IV) gelingt ohne Schwierigkeit durch Erhitzen oder Hydrolysieren dieser Acylharnstoffderivate. Falls das Cyclisieren unter Erhitzen vorgenommen wird, wird das als Ausgangsstoff verwendete Acylharnstoffderivat in der Regel in Abwesenheit eines Lösungsmittels bis auf eine dem Schmelzpunkt bzw. der Zersetzungstemperatur entsprechende Temperatur erhitzt. Die oben erwähnte Umsetzung kann auch in Anwesenheit eines Lösungsmittels höheren Siedepunkts, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Diglyme od. dgl., vorgenommen werden. Falls das Cyclisieren durch Hydrolyse erfolgt, wird vorzugsweise ein Ätzalkali, beispielsweise Ätznatron, Ätzkali od. dgl., oder eine Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure od. dgl., verwendet.

Chinazolinonderivate der allgemeinen Formel (I) besitzen ausgezeichnete antiinflammatorische und analgetische Wirkung bei geringer Toxizität und sind auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer antiinflammatorisch wirkender Verbindungen und von Depressiva für das Zentralnervensystem brauchbar.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurden unter andern folgende Chinazolinonderivate hergestellt.

4-Phenyl-2 (1H)-chinazolinon
EMI3.3

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Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden durch Ausfuhrungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 2,0 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbaminsäureäthylster In 20 ml Essigsäure wurde bei einer Temperatur von 15 bis 200C innerhalb 5 min tropfenweise eine Lösung von 2, 0 g ChromsäureaDhydrid in 2 ml Wasser gegeben, worauf das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 15 h gerührt und dann mit 50 ml Wasser verdünnt wurde. Das nunmehr vorliegende Gemisch wurde zunächst mit konzentriertem wässerigem Ammoniakneutralisiert und dann mit Äther extrahiert, worauf der erhaltene Rückstand mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurde, wobei als Rückstand 1, 92 g 4-(4-Chlor-2-benzoylphenyl)-4-methylallophansäureäthylester in Form eines Öles erhalten wurden.

Die erhaltene Verbindung wurde sodann in 20 ml Äthanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 5 ml 20% iger wässeriger Natronlauge versetzt und das erhaltene Gemisch 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Der durch Abdestillieren des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und nach dem Abfiltrieren aus Isopropanol umkristallisiert,
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erhalten wurden.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt.

Eine Suspension von 5, 82 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäureazid in 300 ml Äthanol wurde 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und dann filtriert wurde und vom erhaltenen Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde.

Beim Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Isopropanol wurden 5, 30 g Äthyl- (1-methyl-3-rbe- nyl-5-chlorindol-2-carbamat) mit Fp. = 123 bis 1240C erhalten.

Beispiel2 :zueinerSuspensionvon1,0g1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbaminsäurebenzylester in 10 ml Essigsäure wurde tropfenweise und unter Rühren bei einer Temperatur unter 250C eine Lösung von 1, 0 g Chromtrioxyd in 1 ml Wasser gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtempera- tur gerührt und dann mit 25 ml Wasser verdünnt wurde. Das verdünnte Reaktionsgemisch wurde zunächst mit konzentriertem wässerigen Ammoniak neutralisiert und dann mit Äther extrahiert, worauf die erhaltenen Extrakte mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurden, wobei als Rückstand 0, 94 g 4- (4-Chlor-2-benzoylphenyl) -4- -mthylallophansäurebenzylester erhalten wurden.

Das so erhaltene ölige Material wurde in 9 ml Äthanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, das erhaltene Gemisch 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit wurde und der hiebei erhaltene Rückstand mit konzentriertem wässerigem Ammoniak neutralisiert wurde. Die hiebei entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und lieferten beim Umkristallisieren aus Äthanol mit 43, 3% iger Ausbeute 0, 30 g 1-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon mit Fp. = 220 bis 221 C.

Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt.

Einem auf Rückflusstemperatur erhitzen Gemisch aus 30 ml Benzylalkohol und 130 ml Toluol wurden allmählich 15 g 1-Methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbonsäureazid zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch zunächst noch 30 min auf RückfLusstemperatur erhitzt und dann gekühlt wurde. Nachdem aus dem vorliegenden Gemisch Unlösliches abfiltriert worden war, wurde die erhaltene Lösung durch Abtreiben des Toluols unter vermindertem Druck eingeengt und sodann vom erhaltenen Konzentrat der Benzylalkohol unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der hiebei erhaltene Rückstand wurde auf chromatographischem Wege unter Verwendung von 700 g Silikagel und Chloroform als Laufmittel gereinigt, wobei zunächst 8 g rohes Benzyl-(1-methyl-3-phenyl-5-chlorindol-2-carbamat) erhalten wurden, das beim Umkristallisieren aus Methanol mit Fp. = 163, 5 bis 164, 50C anfiel.

Beispiel 3 : Zu einer Suspension von 1,0 g Äthyl-[3-(o-fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbamat] in 10 ml Essigsäure wurde tropfenweise und unter Rühren bei 15 bis 20 C eine Lösung von 1, 0 g Chromtrioxyd in 1 ml Wasser gegeben, worauf das erhaltene Gemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit konzentriertem wässerigem Ammoniak neutralisiert wurde. Das neutralisierte Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit wurde.

Das hiebei als Rückstand in einer Menge von 0, 8 g erhaltene ölige Material wurde in Äthanol mit Aktivkohle behandelt und dann aus Äthanol umkristallisiert, womit Äthyl-{4-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-allophanat} mit Fp.=207 bis 207, 50C erhalten wurde.

0, 2 g Äthyl-{4-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-allophanat} wurden in einem Gemisch aus 6 ml Äthanol und 0, 8 ml 20%iger wässeriger Natronlauge gelöst, worauf das erhaltene Gemisch 1 h auf Rückfluss- temperatur erhitzt und dann durch Destillieren unter vermindertem Druck vom Äthanol befreit wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf das erhaltene Gemisch über Nacht gekühlt wurde und die entstandenen Kristalle abfiltriert und getrocknet wurden. Es wurden so mit 93%iger Ausbeute 0, 14 g 4-(o-Fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon mit einem 3000C übersteigenden Schmelzpunkt erhalten.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt.

Eine Lösung von 3, 0 g 3-(o-Fluorphenyl)-5-chlorindol-2-carbonsäureazid in 200 ml Äthanol wurde 2 h auf Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt, worauf das Reaktionsgemisch filtriert und vom Filtrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der hiebei erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und lieferte den kristallinen Ausgangsstoff mit Fp. = 130, 5 bis 132 C.

Beispiel 4 : 50 mg des gemäss Beispiel 3 hergestellten Äthyl-{4-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]- - allophanats} wurden in Dimethylformamid gelöst, worauf das erhaltene Gemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Die hiebei abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und lieferten beim Trocknen mit 53,1%iger Ausbeute 20 mg 4- (o-Fluorphenyl)-6-chlor-2 (lH)-chinazolinon mit einem 3000C übersteigenden Schmelzpunkt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonderivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 in welcher R1, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Polyhalogenalkylgruppe, oder eine Cycloalkylalkylgruppedarstellt, dadurchgekennzeichnet,dasseinIndolderivatderallgemeinenFormel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxygruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeutet,

zu i einem Acylharnstoffderivat der allgemeinen Formel EMI6.2 EMI6.3 wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel Ozon, Wasserstoffperoxyd, Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, Chromsäure oder ein Permanganat verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation in Wasser, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Essigsäure, Ameisensäure, Aceton oder einem Alkohol als Lösungsmittel durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Anspruche l, 2 oder 3, dadurch gekennz eichnet, dass das Cyclisieren durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, insbesondere In Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Diglyme, vorgenommen wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die das Cyclisieren durch Hydrolyse in Abwesenheit eines Ätzalkalls oder einer Mineralsäure vorgenommen wird.