DE69427978T2

DE69427978T2 - Zwischenprodukt zur verwendung in der synthese und verfahren zur herstellung eines aminopiperazinderivates

Info

Publication number: DE69427978T2
Application number: DE69427978T
Authority: DE
Inventors: Hiroshi Kayakiri; Teruo Oku; Hirokazu Tanaka
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1994-06-08
Publication date: 2001-11-29
Anticipated expiration: 2014-06-09
Also published as: PT704439E; TW246672B; KR960703119A; CN1046716C; JP3489116B2; EP0704439A1; DK0704439T3; EP0704439A4; ATE204264T1; US5708172A; EP0704439B1; CN1128027A; DE69427978D1; ES2158896T3; KR100324040B1; CA2165326A1; GR3036405T3; WO1995000502A1

Description

ZWISCHENPRODUKT ZUR VERWENDUNG IN DER SYNTHESE UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINES AMINOPIPERAZINDERIVATES

TECHNISCHES GEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft neue industrielle Verfahren, die ausgezeichnet bezüglich der Ausbeute und Reinheit sind, zur Herstellung von Aminopiperazinderivaten und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, und neue synthetische Intermediate davon, und sie ist brauchbar im pharmazeutischen Bereich.

DEN HINTERGRUND BILDENDE TECHNOLOGIE

Die Verfahren zur Herstellung von Aminopiperazinderivaten der vorliegenden Erfindung werden in einer internationalen Patentanmeldung (internationale Veröffentlichungsnummer WO91/01979), veröffentlicht basierend auf dem Vertrag über die internationale Zusammenarbeit auf dem Gebiet des Patentwesens, beschrieben. Durch diese Verfahren sind die Isolierung und Reinigung von Zwischenprodukten jedoch nicht notwendigerweise einfach, und zwar aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit oder dergleichen, und eine Massenproduktion der Aminopiperazinderivate war schwierig.
Die US 4 983 606 beschreibt unter anderem ein Amin der Formel:
worin R&sub1; und R&sub2; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder zusammen eine -CH&sub2;-CH&sub2;-Gruppe sind;
X Stickstoff oder CH ist;
Y aus -CH&sub2;-, -CO-, -CHOH- und -NH-CO- gewählt ist,
R&sub3; Phenyl ist, gegebenenfalls durch einen oder drei Substituenten substituiert, gewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy.
Die WO79/00319 beschreibt unter anderem (Herstellung (g), Seite 11) die Acylierung in der Stellung 4 von 1-Benzamidopiperazin.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verfahren zur Herstellung der Aminopiperazinderivate und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, welche die Potenzierung der cholinergen Aktivität aufweisen und zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere zur Behandlung von Amnesie, Dementia, seniler Dementia und dergleichen beim Menschen brauchbar sind.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von neuen synthetischen Intermediaten, die für die Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Aminopiperazinderivate und deren pharmazeutisch annehmbaren Salz brauchbar sind.
Die synthetischen Intermediate der vorliegenden Erfindung sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
worin R¹ Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl ist,
R² Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)-alkyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, wobei jedes mit Halogen substituiert sein kann, und
Y
-SO&sub2; oder
ist,
oder Salze davon.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist N-(4-Benzyloxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Aminopiperazinderivate der Zielverbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
oder eines Salzes davon, welches folgendes umfasst:
i) Umsetzen in Wasser von einer Verbindung der Formel:
mit der Reihe nach Natriumnitrit und Benzyloxycarbonylchlorid, um eine Verbindung der Formel:
zu erhalten, wobei die Nitrosierung in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure durchgeführt wird und Natriumhydroxid vor der Zugabe von Benzyloxycarbonylchlorid erfolgt, und dann
ii) Umsetzen in Wasser der erhaltenen Verbindung mit Zink, um eine Verbindung der Formel:
zu erhalten, wobei die Reduktion mit Zink in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt wird, und dann
iii) Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der Formel:
HO-Y-R² (VI)
oder dessen reaktives Derivat, oder ein Salz davon, um eine Verbindung der Formel
oder ein Salz davon zu erhalten, und dann
iv) Unterziehen der erhaltenen Verbindung einer Eliminierungsreaktion der Benzyloxycarbonylgruppe, um eine Verbindung der Formel:
oder ein Salz davon zu erhalten, und dann
v) Umsetzen der erhaltenen Verbindung oder des Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
R³-A-OH (III)
mit ihrem reaktiven Derivat oder einem Salz davon,
worin
R² Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, wobei jedes mit Halogen substituiert sein kann,
R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy ist, wobei jedes mit Halogen substituiert sein kann,
A
oder -SO&sub2;- ist, und
Y
-SO&sub2;- oder
ist.
Die Erfindung bezieht sich weiter auf die Verwendung einer Verbindung der Formel:
worin R¹ Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl ist,
R² Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, wobei jedes mit Halogen substituiert sein kann, und
Y
-SO&sub2;- oder
ist,
oder Salze davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines Salzes davon,
worin R² Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl, ist, wobei jedes mit Halogen substituiert sein kann,
R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy ist, wobei jedes mit Halogen substituiert sein kann,
A
oder -SO&sub2; ist, und
Y
-SO&sub2;- oder
ist.
Die Verbindung der Formel (II) kann hergestellt und wie folgt weiter umgesetzt werden:
worin R², R³, A und Y jeweils wie oben definiert sind.
In der obigen und den nachfolgenden Beschreibungen der vorliegenden Patentschrift werden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen, die innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen sind, genauer wie folgt erläutert.
Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" kann ein geradkettiges oder verzweigtes einschließen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, wobei die bevorzugte Methyl ist.
Geeignetes "Aryl" kann Phenyl, Naphthyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl einschließen, wobei die bevorzugte Phenyl oder Naphthyl ist.
Geeignetes "Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy" kann Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenylpropoxy, Benzhydryloxy, Trityloxy einschließen.
Geeignetes "Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl" kann Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl einschließen.
Geeignetes "Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" kann Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Benzhydryl, Trityl einschließen.
Geeignetes "C&sub1;-C&sub6;-Alkylen" kann Methylen, Ethylen, Propylen, Pentamethylen, Hexamethylen einschließen.
Ein geeigneter "Säurerest" kann ein Halogenatom [z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod] Arensulfonyloxy [z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkansulfonyloxy [z. B. Mesyloxy, Ethansulfonyloxy] einschließen.
Die oben beschriebenen "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl", "Aryl", "Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy", "Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl" und "Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl" können mit Halogen [z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod] substituiert sein.
Pharmazeutische annehmbare Salze der Zielverbindung (I) sind herkömmliche nichttoxische Salze und können ein Säureadditionssalz wie ein anorganisches Säureadditionssalz [z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat], ein organisches Säureadditionssalz [z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat]; ein Salz mit einer Aminosäure [z. B. Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz] einschließen.
Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung (I) werden genauer im nachfolgenden erläutert.

Unterverfahren [1]

Die Verbindung (IV) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung (Va) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (VI) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder der Sulfogruppe oder eines Salzes davon.
Geeignete Salze der Verbindung (Va) sind durch solche anzugeben, die für die Verbindung (I) beispielhaft angeführt sind.
Geeignete reaktive Derivate an der Carboxygruppe oder der Sulfogruppe der Verbindung (VI) können einen Ester, ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid und dergleichen einschließen. Geeignete Beispiele der reaktiven Derivate können ein Säurehalogenid [z. B. Säurechlorid, Säurebromid]; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie aliphatischer Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Pivalinsäure], substituierter Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure]; einen Ester wie substituierten oder unsubstituierten Niederalkylester [z. B. Methylester, Ethylester, Propylester, Hexylester, Trichlormethylester], substituierten oder unsubstituierten Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkylester [z. B. Benzylester, Benzhydrylester, p-Chlorbenzylester], substituierten oder unsubstituierten Arylester [z. B. Phenylester, Tolylester, 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Pentachlorphenylester, Naphthylester], oder einen Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol sein. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls aus diesen gewählt werden, und zwar entsprechend der Art der zu verwendenden Verbindung (VI).
Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Ein hydrophiles Lösungsmittel kann ebenfalls in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer herkömmlichen Base wie Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid oder dergleichen durchgeführt.
Wenn die Verbindung (VI) in einer freien Säureform oder ihrer Salzform in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinethylcarbodiimid, N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Niederalkoxycarbonylhalogenid [z. B. Ethylchlorformiat, Isopropylchlorformiat], 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlung bis Erhitzung durchgeführt.

Unterfahren [2]

Die Verbindung (II) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Unterziehen einer Verbindung (IV) oder eines Salzes davon einer Reaktion zur Eliminierung der Benzyloxycarbonylgruppe.
Geeignete Salze der Verbindung (II) können durch jene angegeben werden, die beispielhaft für die Verbindung (I) angeführt sind.
Diese Eliminierungsreaktion wird in Übereinstimmung mit einem herkömmlichen Verfahren wie der Hydrolyse oder Reduktion durchgeführt.

(i) Hydrolyse

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säure, durchgeführt.
Eine geeignete Base kann eine anorganische Base und eine organische Base wie ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium], ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium], das Hydroxid oder Carbonat oder Bicarbonat davon, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en einschließen.
Eine geeignete Säure kann eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure] und eine anorganische Säure [z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff, BromwasserstoffJ einschließen. Die Eliminierung unter Verwendung von Trihalogenessigsäure [z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure] oder einer Wasserstoffbromid-Essigsäure-Lösung wird vorzugsweise in Gegenwart von Kationeneinfangmitteln [z. B. Anisol, Phenol] durchgeführt.
Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder einem beliebigen anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Eine flüssige Base oder Säure kann ebenfalls als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.

(ii) Reduktion

Die Reduktion wird in herkömmlicher Weise durchgeführt, einschließend die chemische Reduktion und die katalytische Reduktion.
Geeignete Reduktionsmittel, die in der chemischen Reduktion verwendet werden, sind eine Kombination eines Metalls [z. B. Zinn, Zink, Eisen] oder einer metallischen Verbindung [z. B. Chromchlorid, Chromacetat] und einer organischen oder organischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure].
Geeignete Katalysatoren, die in der katalytischen Reduktion verwendet werden, sind herkömmliche, wie Platinkatalysatoren [z. B. Platinblech, schwammartiges Platin, Platinschwarz, colloidales Platin, Platinoxid, Platindraht), Palladiumkatalysatoren [z. B. schwammartiges Palladium, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, colloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel], Kobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer].
Die Reduktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung davon, durchgeführt. Zusätzlich können in dem Fall, dass die oben erwähnten in der chemischen Reduktion einzusetzenden Säuren flüssig sind, diese ebenfalls als ein Lösungsmittel verwendet werden. Ferner kann ein geeignetes Lösungsmittel, welches bei der katalytischen Reduktion eingesetzt wird, das oben erwähnte Lösungsmittel oder andere herkömmliche Lösungsmittel wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder eine Mischung davon sein.
Die Reaktionstemperatur dieser Reaktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.

Unterverfahren [3]

Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe, der Sulfogruppe oder der Hydroxygruppe oder eines Salzes davon.
Geeignetes reaktives Derivat an der Carboxygruppe oder der Sulfogruppe der Verbindung (III) kann durch jene angeführt werden, die beispielhaft für die Verbindung (VI) angegeben sind.
In dem Fall, dass das A der Verbindung (III) C&sub1;-C&sub6;-Alkylen ist, kann ein geeignetes reaktives Derivat an der Hydroxygruppe der Verbindung (III) einen Säurerest einschließen. Diese Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie das Unterverfahren [1] durchgeführt werden.

Unterverfahren [4]

Die Verbindung (II) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung (Vb) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (VI) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe oder der Sulfogruppe oder eines Salzes davon.
Geeignete Salze der Verbindung (Vb) können durch jene angeführt werden, die beispielhaft für die Verbindung (I) angegeben sind.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie das Unterverfahren [1] durchgeführt werden.

Unterverfahren [5]

Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktiven Derivat an der Carboxygruppe, der Sulfogruppe oder der Hydroxygruppe oder eines Salzes davon.
Diese Reaktion kann im wesentlichen in gleicher Weise wie das Unterverfahren [3] durchgeführt werden.
Bei der Herstellungs-Vorgehensweise der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung (II) in dem nachfolgenden Unterverfahren ohne Isolation verwendet werden.
Die durch die obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen können mittels eines herkömmlichen Verfahrens, wie der Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie oder Wiederausfällung, isoliert und gereinigt werden.
Die Zielverbindung (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon besitzen eine starke Potenzierung der cholinergen Aktivität und sind brauchbar zur Behandlung von Störungen im zentralen Nervensystem, insbesondere zur Behandlung von Amnesie, Dementia, seniler Dementia beim Menschen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der neuen Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) oder eines Salzes davon, wie oben beschrieben.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung (I) und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon unter Verwendung der neuen Intermediate (II) und (IV) gegenüber den bekannten Verfahren bezüglich der Ausbeute und Reinheit überlegen sind.
Die folgenden Herstellungen und Beispiele sind zum Zwecke der genaueren Erläuterung der vorliegenden Erfindung angeführt.

Herstellung 1

Zu einer Mischung von wasserfreiem Piperazin (185 g) und Wasser (650 ml) wurde allmählich konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (650 ml) unter 25ºC hinzugesetzt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine wässrige Lösung von Natriumnitrit (148 g) in Wasser (370 ml) unter Rühren bei -10~-5ºC während eines Zeitraumes von etwa 15 Minuten hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden bei -10~-5ºC gerührt, und dann wurde das unlösliche Material abfiltriert und mit Wasser gewaschen (50 ml). Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt, und zu der resultierenden Mischung wurde allmählich eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (312 g) in Wasser (781 ml) unter Rühren bei -5~-12ºC während eines Zeitraums von etwas 30 Minuten hinzugegeben. Zu der Reaktionsmischung wurde tropfenweise Benzyloxycarbonylchlorid (307 ml) unter Rühren bei -12~5ºC während eines Zeitraums von etwa 15 Minuten hinzugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 5~8ºC gerührt. Ein zusätzliches Benzyloxycarbonylchlorid (20 ml) wurde tropfenweise der Mischung unter Rühren bei 7~8ºC während eines Zeitraumes von etwa 3 Minuten hinzugesetzt, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 5~8ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Methylenchlorid (11 x 2) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum abgedampft, wodurch man rohes 1-Benzyloxycarbonyl-4-nitrosopiperazin (540 g) als ein blass-gelbes Öl erhielt. Die Substanz wurde nicht weiter gereinigt und wurde als ein Rohmaterial für die nächste Reaktion eingesetzt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,45-3,57 (2H), 3,70-3,88 (4H), 4,21-4,32 (2H), 5,18 (2H, s), 7,37 (5H, s)

Herstellung 2

Zu einer Mischung von rohem 1-Benzyloxycarbonyl-4-nitrosopiperazin (539 g), Essigsäure (615 ml) und Wasser (615 ml) wurde allmählich Zinkoxidpulver (422 g) unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad bei 8~13ºC während eines Zeitraumes von 2 Stunden hinzugesetzt.
Nachdem das Eisbad entfernt worden war, wurde die Mischung 2 Stunden lang - und bis die Flüssigkeitstemperatur 60ºC erreicht hatte - gerührt. Die Mischung wurde 2 weitere Stunden gerührt, während die Flüssigkeitstemperatur auf 30~35ºC in einem Eisbad eingestellt wurde, und dann wurde das unlösliche Material unter Verwendung von Cellulosepulver CF-11 als einem Filterzusatzstoff abfiltriert und mit Methanol (11) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und allmählich in die Mischung aus Methylenchlorid (400 ml), Natriumhydroxid (440 g) und Wasser (1,2 λ) unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad unterhalb von 35ºC gegossen.
Das unlösliche Material wurde unter Verwendung von Cellulosepulver CF-11 als einem Filterzusatzhilfsmittel abfiltriert und mit Methylenchlorid (2 λ) gewaschen.
Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (1 λ) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser (1 λ) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum abgedampft, wodurch man rohes 1-Amino-4-benzyloxycarbonylpiperazin (433 g) als ein blass-gelbes Öl erhielt. Die Substanz wurde nicht weiter gereinigt und wurde als ein Rohmaterial für die nächste Reaktion eingesetzt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,58 (4H, t, J = 4 Hz), 3,57 (4H, t, J = 4 Hz), 5,12 (2H, s), 7,34 (5H, s)

Beispiel 1

Rohes 1-Amino-4-benzyloxycarbonylpiperazin (433 g) und Triethylamin (254 ml) wurde in trockenem Methylenchlorid (1,8 λ) gelöst, und zu dieser Lösung wurde tropfenweise p-Fluorbenzoylchlorid (225 g) unter Kühlen in einem Eisbad bei 825ºC während eines Zeitraums von 20 Minuten hinzugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, und dann wurde der resultierende Kristall mittels Filtration gesammelt und mit Methylenchlorid (300 ml), Diisopropylether (500 ml) und Wasser (1,5 λ) der Reihe nach gewaschen, wodurch man N-(4-Benzyloxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid (327 g) als ein weißes Pulver erhielt.
NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,91 (4H, s), 3,70 (4H, s), 5,12 (2H, s), 7,10 (2H, t, J = 8 Hz), 7,34 (5H, s), 7,75 (2H, dd, J = 8,6 Hz)

Beispiel 2

Zu einer Mischung einer 30%igen Bromwasserstoff-Essigsäure-Lösung (844 ml) und Anisol (53 ml) wurde allmählich N-(4-Benzyloxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-fluorbenzamid (327 g) unter Stickstoffatmosphäre und Rühren während eines Zeitraums von 15 Minuten hinzugesetzt.
Die Flüssigkeitstemperatur stieg auf 40ºC von 25ºC, und die Reaktionsmischung veränderte sich zu einer klaren Lösung. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, der resultierende Kristall wurde mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether (200 ml) gewaschen, wodurch man den ersten Kristall (229 g) von N-(1-Piperazinyl)-4-flurobenzamidhydrobromid als ein weißes Pulver erhielt. Weitere Mutterlauge wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether (800 ml) gewaschen, wodurch man den zweiten Kristall (162 g) als ein blass-braunes Pulver erhielt. Da sowohl der erste Kristall als auch der zweite Kristall extrem hygroskopisch waren, wurden die Kristalle in einen Exikator sofort nach der Filtration gebracht und bei Umgebungstemperatur getrocknet.
Dann wurde zu einer Mischung von rohem Kristall (391 g) an N-(1-Piperazinyl)-4- fluorbenzamidhydrobromid, erhalten durch das oben beschriebene Verfahren, und wässriger 1 N Lösung von Natriumhydroxid (2 λ) allmählich Essigsäureanhydrid (130 ml) unter Kühlen in einem Eisbad bei 15~20ºC hinzugegeben. Nachdem mehrere Minuten lang gerührt worden war, wurde die ganze Reaktionsmischung verfestigt, wodurch kein Rühren mehr möglich war. Nachdem 1 Stunde bei 20ºC stehen gelassen wurde, wurde der Kristall mittels Filtration gesammelt und mit Wasser (2 λ) und Diisopropylether (1 λ) der Reihe nach gewaschen, wodurch man ein weißes Pulver (228 g) erhielt. Nach Lufttrocknung über Nacht wurde das Pulver in Diisopropylether (1 λ) suspendiert und 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Kristall wurde mittels Filtration gesammelt und mit Diisopropylether gewaschen, wodurch man ein weißes Pulver (183 g) erhielt. Nachdem das Pulver in 20%iger wässriger Lösung von Ethanol (1,1 λ) durch Erhitzen gelöst worden war, wurde die heiße Lösung filtriert, und das Filtrat wurde 1,5 Stunden in einem Eisbad stehen gelassen. Abgetrennter Kristall wurde mittels Filtration gesammelt, mit 20%iger wässriger Lösung an Ethanol (550 ml) gewaschen und dann über Nacht mit Luft getrocknet, wodurch man N-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-flurobenzamid (163,3 g) als ein weißes kristallines Pulver erhielt.
Schmp.: 209-210ºC

Claims

1. Verbindung der Formel:

wobei R¹ Wasserstoff oder Benzyloxycarbonyl ist,

R² Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, von denen jeder mit Halogen substituiert sein kann, und

Y

-SO&sub2;- oder

ist, oder Salze davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, welche N-(4-Benzyloxycarbonyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide ist.

3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

oder eines Salzes davon, welches umfasst

i) Umsetzung einer Verbindung der Formel:

in Wasser mit aufeinanderfolgend Natriumnitrit und Benzyloxycarbonylchlorid zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

wobei die Nitrosierung in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure durchgeführt wird und Natriumhydroxid vor der Zugabe von Benzyloxycarbonylchlorid zugegeben wird, und dann

ii) Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit Zink in Wasser zur Herstellung einer Verbindung der Formel

wobei die Reduktion mit Zink in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt wird, und dann

iii) Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit einer Verbindung der Formel

HO-Y-R² (VI)

oder ihrem reaktiven Derivat oder einem Salz davon zur Herstellung einer Verbindung

oder eines Salzes davon, und dann

iv) Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Benzyloxycarbonylgruppe mit der erhaltenen Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

oder eines Salzes davon, und dann

v) Umsetzung der erhaltenen Verbindung oder des Salzes davon mit einer Verbindung der Formel

R³-A-OH (III)

oder ihres reaktiven Derivats oder eines Salzes davon,

wobei R² Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)allcyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, von denen jeder mit Halogen substituiert sein kann,

R³ (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy ist, von denen jeder mit Halogen substituiert sein kann,

A

oder -SO&sub2;-,

und

Y

-SO&sub2;- oder

ist.

4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder von Salzen davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes davon,

wobei R² Cyclo(C&sub3;-C&sub6;)alkyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ist, von denen jeder mit Halogen substituiert sein kann,

R³ (C&sub1;-C&sub6;)Akyl, Aryl oder Ar(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy ist, von denen jeder mit Halogen substituiert sein kann,

A

oder -SO&sub2;-,

und

Y

-SO&sub2;- oder

ist.