PL164654B1

PL164654B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-okso-1- oksa-8-azasplro[4,5]dekanu PL PL PL PL

Info

Publication number: PL164654B1
Application number: PL90300608A
Authority: PL
Inventors: Edit Toth; Jozsef Torley; Bela Hegedus; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Eva Palosi; Dora Groo; Istvan Laszlovszky; Erzsebet Lapis; Ferenc Auth; Laszlo Gaal
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1994-08-31
Also published as: NO903510D0; KR940002828B1; EP0412820A2; NO903510L; DE69006973D1; IL95322A0; FI903973A0; MY107125A; NZ234844A; EP0412820A3; DD299430A5; PL164653B1; AU6080590A; DK0412820T3; ATE102204T1; CN1028531C; JPH0377886A; KR910004629A; IS1578B; YU153990A

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-okso-1 - oksa-8-azaspiro[4,5]dekanu o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze NR, w którym R oznacza atom wodoru, grupe C1 -1 2alkilowa, C3-ecy- kloalkilowa, karbocykliczno-C6-1 0arylowa lub karbocy- kliczno C6-1 0 arylo-C1-4alkilowa, przy czym dwie ostat- nie sa ewentualnie podstawione w ich czesci aromatycz- nej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub róznymi, podstawnikami, jak atom lub atomy chlorowca, jedna lub kilka grup C1 - 4 alkilow ych, C1-4alkoksylowych lub trójchlorowcometylowych albo grupa tosylowa, R1 i R2 oznaczaja razem grupe metylenowa albo, jezeli X ozna- cza grupe o wzorze NR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupe hydroksylowa a drugi z nich oznacza grupe metylowa, a R 3 oznacza atom wodoru, grupe benzylowa, (C1-4alko- ksy)karbonylowa, fenoksykarbonylowa, benzyloksy- karbonylowa, formylowa, piperydynylo-1-karbonylowa, morfolinylo-4-karbonylowa, 4-metylopiperazynylo-1- karbonylowa, 4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-1 -karbo- nylowa, 2-chloro-3-nikotynoilokarbamoilowa lub C1-6 - alkilokarbamoilowa, jak równiez kwasowych soli addycyj- nych i czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze pochodna 4-etynylo-4-hydroksypiperydyny o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R-NCO, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie cykli- zuje otrzymana pochodna 4-karbamoiloksy-4-etynylo- piperydyny o wzorze 2, ... WZÓR 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-okso-I-oksa-8-azaspiro[4,5]dekanu.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem I, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze >NR, w którym R oznacza atom wodoru, grupę Ci--^alkilową, C3-ecykloalkilową, karbocyklicznoCe-ioarylową lub karbocykliczno C6-ioarylo-Ci ^alkilową, przy czym dwie ostatnie grupy są ewentualnie podstawione w ich części aromatycznej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub różnymi podstawnikami, jak atom lub atomy chlorowca, jedna lub kilka grup Ci-4alkilowych, Ci-4alkoksylowych lub trójchlorowcometylowych albo grupą tosylową, Ri i R2 oznaczają razem grupę metylenową albo, jeżeli X oznacza grupę o wzorze -NR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, jeden z podstawników Ri i R2 oznacza grupę hydroksylową, a drugi z nich oznacza grupę metylową, a r3 we wzorze I oznacza atom wodoru, grupę benzylową, (Ci-4alkoksy)karbonylową, fenoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową,

164 654 formylową, piperydynylo-1-karbonylową, morfolinylo-4-karbonylową, 4-metylopiperazynylo-1karbonylową, 4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-1 -karbonylową, 2-chloro-3-nikotynoilokarbamoilową lub C-i-ealkilokarbamoilową, i mogą mieć postać kwasowych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych. Związki o wzorze 1 i ich sole są składnikami preparatów farmaceutycznych.

Stosowanie tych preparatów polega na wprowadzaniu do organizmu pacjenta skutecznej terapeutycznie ilości związków o wzorze 1 lub dopuszczalnej farmaceutycznie, kwasowej soli addycyjnej albo czwartorzędowej soli amoniowej.

Związki o wzorze 1 mogą zawierać jeden lub kilka asymetrycznych atomów węgla, a w związku z tym, mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych. Ponadto, związki o wzorze 1 mogą mieć postać zasad, kwasowych soli addycyjnych lub czwartorzędowych ' soli amoniowych, z których każda może występować w postaci różnych solwatów, takich jak hydraty. Wszystkie te związki i ich mieszaniny mogą być wytwarzane sposobem według wynalazku.

Z literatury znane są liczne, użyteczne terapeutycznie pochodne 2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu. Związki takie opisano na przykład w następujących publikacjach: C. A. 71, 91359d (1969), C. A. 78,719668t (1973), C. A. 78,23876q(1973), C. A. 81,33153a i 105368b (1974),

C. A. 95,161765 (1981), jak również w opisach patentowych RFN nr nr De 2013729, 2013668 i

163000, w belgijskich opisach patentowych nr nr BE 775984, 774170, 786631 i 825444, w brytyjskim opisie patentowym nr GB 1 100 281, w opublikowanym holenderskim zgłoszeniu patentowym nr NL 7 214689, jak również w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 555 033,

594 386, 4 244 961 i 4 255 432.

Istotną różnicą pomiędzy związkami o wzorze 1 wytwarzanymi sposobem według wynalazku i podobnymi pochodnymi znanymi dotychczas jest charakter podstawników połączonych w pozycji i ewentualnie w pozycji 3 szkieletu spirodekanu.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1, jak również ich kwasowych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, polega na reakcji pochodnej 4-etynylo-4hydroksypiperydyny o wzorze 3, w którym R³ ma wyżej podane znaczenie, z izocyjanianem o wzorze R-NCO, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie cyklizacji otrzymanej pochodnej 4-karbamoiloksy-4-etynylopiperydyny o wzorze 2, w którym R i R³ mają wyżej podane znaczenie, w środowisku kwaśnym i reakcji otrzymanej soli pochodnej 2-imino-1,3-dioksolanowej o wzorze 4, w którym R i R³ mają wyżej podane znaczenie, z wodą w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, R¹ i R² oznaczają razem grupę metylenową, a R³ ma wyżej podane znaczenie i reakcji otrzymanego związku o wzorze 1 z aminą o wzorze R-NH2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w celu otrzymania związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze >NR, jeden z podstawników R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową a drugi z nich oznacza grupę metylową, natomiast R³ ma wyżej podane znaczenie i/lub otrzymany w głównym procesie związek o wzorze 1, w którym X, R, R\ R2 i R³ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji dehydratacji otrzymując związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 razem oznaczają grupę metylenową, albo w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym jeden z podstawników oznacza grupę hydroksylową, a drugi metylową, odpowiedni związek o wzorze 1 uwadnia się i/albo otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady poddaje się reakcji z kwasem w celu otrzymania kwasowej soli addycyjnej i/lub związek o wzorze 1, w którym X, R, R\ R2 i R³ mają wyżej podane znaczenie, otrzymany jako sól, zadaje się zasadą w celu uwolnienia zasadowej formy tego związku i/lub przekształca się otrzymany w ten sposób związek o wzorze 1, w którym X, R, R\ R2 i R³ mają wyżej podane znaczenie, w jego czwartorzędową sól amoniową.

Sposobem według wynalazku pochodną 4-etynylo-4-hydroksypiperydynową o wzorze 3 poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze R-NCO w sposób znany per se (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, tom VIII/3, strony 137-147 (1952) (i otrzymuje się pochodną 4karbamoiloksy-4-etynylopipeiydyny o wzorze 2, którą cyklizuje się w środowsku kwaśnym.

Otrzymaną pochodną 4-karbamoiloksy-4-etynylopiperydyny o wzorze 2 cyklizuje się w środowisku kwaśnym a następnie otrzymaną w ten sposób sól pochodnej 2-imino-1,3-dioksolanowej o wzorze 4 poddaje się reakcji z wodą. Cyklizację prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym (czyli w rozpuszczalniku, który jest obojętny w warunkach reakcji), w obecności odpowiedniego kwasu, korzystnie w obecności suchego chlorowcowodoru. Jako rozpuszczalniki mogą być stosowane etery alifatyczne lub alicykliczne, takie jak eter etylowy, eter propylowy, eter

164 654 izopropylowy, eter butylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, jak również niższe alifatyczne kwasy karboksylowe, np. kwas octowy lub propionowy.

Jako chlorowcowodory stosuje się chlorowodór, bromowodór, jodowodór lub fluorowodór, korzystnie chlorowodór lub bromowodór.

Po traktowaniu wodą otrzymanej w ten sposób soli chlorowcowodorowej 2-imino-1,3dioksolanu otrzymuje się pochodną 2-okso-1-oksa-8-azaspiro[4,5]dekanu o wzorze 1 jako kwasową sól addycyjną, z której ewentualnie można w znany sposób uwolnić zasadę.

Zgodnie z korzystnym procesem prowadzonym sposobem według wynalazku, jeżeli R3 jest różne od grupy 4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-1-karbonylowej lub 2-chloro-3-nikotynoilokarbamylowej, to pochodnej 4-karbamoiloksy-4-etynylopipeiydyniowej o wzorze 2, otrzymywanej w reakcji pochodnej 4-etynylo-4-hydroksypiperydynowej o wzorze 3 z izocyjanianem o wzorze R-NCO, nie wyodrębnia się ale cyklizuje się bezpośrednio, w tej samej mieszaninie reakcyjnej, w obecności odpowiedniej zasady.

W razie potrzeby, otrzymane związki o wzorze 1 mogą być przekształcane w znany sposób w inne związki objęte zakresem podstawników określonych dla wzoru 1.

Tak więc w wyniku reakcji związku o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu, a R¹ razem z R² oznacza grupę metylenową, z aminą o wzorze R-NH2 otrzymuje się związki o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze >NR, a jeden z podstawników R¹ i R2 oznacza grupę hydroksylową, natomiast drugi z nich oznacza grupę metylową. Reakcję tą prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub bez żadnego rozpuszczalnika. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. alkohole alifatyczne, alicykliczne lub aralifatyczne, takie jak etanol, butanol, cykloheksanol, alkohol benzylowy: węglowodory alifatyczne lub aromatyczne, takie jak heksan, heptan, ksylen, chlorobenzen lub nitrobenzen; etery, np. dioksam lub eter n-butylowy; oraz trzeciorzędowe zasady organiczne, np. pikolina, trójetanoloamina lub pirydyna, chociaż nadmiar aminy o wzorze R-NH2 może również służyć jako rozpuszczalnik dla reakcji. Postępowanie to można prowadzić w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w atmosferze obojętnego gazu, np. argonu lub azotu.

W razie potrzeby, związki o wzorze 1 zawierające grupę hydroksylową i metylową, odpowiednio jako R¹ i R2 mogą być odwodnione do związków o wzorze 1, w którym R¹ i R2 oznaczają razem grupę metylenową. Odwodnienie to może być osiągnięte pod ciśnieniem normalnym lub obniżonym przez zastosowanie znanych metod. Do odwodnienia można stosować izocyjaniany, alifatyczne kwasy karboksylowe, bezwodniki alifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego, kwasy Lewisa, kwas siarkowy lub aromatyczne kwasy sulfonowe. Reakcję tę korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład węglowodory aromatyczne, _ takie jak benzen, toluen lub ksylen; etery, takie jak dioksan, eter n-butylowy; albo alifatyczne kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy. Korzystnie w tej reakcji stosuje się np. mieszaninę lodowatego kwasu octowego i bezwodnika octowego albo odwodnienie może być prowdzone w obecności kwasu p-tolueno-sulfonowego, podczas gdy utworzona w reakcji woda jest oddestylowywana azeotropowo.

W razie potrzeby cząsteczka wody może być wprowadzona w dodatkowej reakcji do związków o wzorze 1, w którym R¹ i R² oznaczają razem grapę metylenową, przy czym otrzymuje s^<ę zwązki o wzorze 1 zawierające grupę hydroksylową i metylową, odpowiednio jako R1 i R2. Tę reakcję uwodnienia prowadzi się w środowisku wodnym, w obecności kwasu mineralnego i/lub organicznego, przy czym jako kwas można stosować chlorowcowodory, kwas siarkowy, fosforowy, mrówkowy, aromatyczne kwasy sulfonowe, kwas szczawiowy lub trójfluorooctowy i podobne. Reakcję prowadzi się w temperaturach od 5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Wodór jako podstawnik R3 w związkach o wzorze 1 może być zastąpiony inną grupą przez zastosowanie znanych metod. Można go zastąpić na przykład grupą benzylową przez poddanie takiego związku o wzorze 1 reakcji z halogenkiem benzylowym, korzystnie chlorkiem lub bromkiem, dogodnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, trzeciorzędowej zasady organicznej, bądź też nadmiaru związku o wzorze 1, gdyż wszystkie te substancje są użyteczne do wiązania kwasu tworzącego się w reakcji. Jako promotor tej reakcji może być stosowana mała ilość jodku metalu alkalicznego, np. jodku potasu.

164 654 5

Wodór jako podstawnik R³ może być zastąpiony grupą (Ci-4alkoksy)karbonylową, fenoksykarbonylową lub benzyloksykarbonylową w drodze reakcji z reaktywną pochodną kwasu karboksylowego zawierającego taką grupę. Jako reaktywną pochodną kwasu karboksylowego · można stosować odpowiedni ester chloromrówczanowy. Reakcję tę prowadzi się dogodnie w obecności zasady użytecznej do wiązania kwasu tworzącego się w reakcji. Do tego celu można stosować np. zasady wymienione wyżej. Reakcję prowadzi się metodami znanymi z literatury.

Wodór jako R3 może być zastąpiony grupą formylową przez zastosowanie reaktywnej pochodnej kwasu mrówkowego. Jako reaktywne pochodne można np. stosować chlorek, imidazolid lub korzystnie mieszany bezwodnik kwasu mrówkowego. Do formylowania związków o wzorze 1 można stosować na przykład mieszany bezwodnik kwasu mrówkowego z kwasem octowym. Jednak reakcję tę można prowadzić również przez zastosowanie dowolnego innego, znanego procesu N-acylowania.

Wodór jako R3 może być zastąpiony grupą Ci-ealkilokarbamoilową, piperydynylo-1-karbonylową, 4-metylopiperazynylo-l-karbonylową lub 2-chloro-3-nikotynoilokarbamoiiową przez reakcję z odpowiednio podstawionym amidem kwasu chloromrówkowego lub izocyjanianem. Reakcję tę prowadzi się w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w obecności zasady, w atmosferze gazu obojętnego, np. argonu lub azotu. Jako rozpuszczalniki mogą być stosowane węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen, etery, takie jak eter etylowy, izopropylowy lub dioksan, chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu,

1,2-dwuchloroetan lub chloroform, nitryle, np. acetonitryl, amidy kwasowe, takie jak N-metylo-2pirolidon, trzeciorzędowe zasady organiczne, np. pikoliny, trójetyloamina lub pirydyna. Wspomniane wyżej zasady nieorganiczne lub trzeciorzędowe zasady organiczne są użyteczne jako środki wiążące kwas. Reakcja może być prowadzona w temperaturze pomiędzy 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Reakcja z izocyjanianem acylowym, np. izocyjanianem 2-chloro-3nikotynoilu, może być również prowadzona w ten sposób, przy czym związek izocyjanianowy wytwarza się in situ i do mieszaniny reakcyjnej zawierającj izocyjanian dodaje się związek o wzorze 1, który ma być acylowany. Izocyjanian 2-chloro-3-nikotynoiiu można otrzymać, np. przez reakcję amidu kwasu 2-chloronikotynowego z chlorkiem oksalilu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak 1,2-<i wichloroetan.

Związki zawierające grupą fenoksykarbonylową jako R3 można również wytwarzać ze związków o wzorze 1, zawierających jako R3 grupę benzylową, przez reakcję tego związku z chloromrówczanem fenylu. W reakcji związków o wzorze 1, zawierających grupę fenoksykarbonylową jako R3, z N-(2-hydroksyetylo)piperazyną otrzymuje się związki o wzorze 1 zawierające grupę 4-(2hydroksyetylo)piperazynylo-1-karbonylową jako R³.

W razie potrzeby, związki o wzorze 1 można przekształcić w ich kwasowe sole addycyjne lub czwartorzędowe sole amoniowe przez zastosowanie metod znanych per se. Do wytwarzania kwasowych soli addycyjynch można stosować kwasy nieorganiczne lub organiczne takie jak chlorowcowodory, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, jak również kwas siarkowy, fosforowy, mrówkowy, octowy, propionowy, szczawiowy, glikolowy, maleinowy, fumarowy, bursztyniowy, winowy, askorbinowy, cytrynowy, jabłkowy, salicylowy, mlekowy, benzoesowy, cynamonowy, asparaginowy, glutaminowy, N-acetyloasparaginowy lub N-acetyloglutaminowy, a ponadto kwasy alkanosulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy lub arenosulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy i podobne.

Wytwarzanie soli może być przeprowadzane na przykład w taki sposób, że odpowiedni kwas dodaje się do roztworu związku o wzorze 1 w obojętnym rozpuszczalniku, np. etanolu, nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, np. eteru etylowego. W celu otrzymania czwartorzędowych soli amoniowych stosuje się korzytsnie halogenek niższego alkilu, alkenylu lub nezylu albo siarczan alkilowy. Czwartorzędowanie przeprowadza się dogodnie w rozpuszczalniku organicznym, takim hak aceton, acetonitryl, etanol lub ich mieszaniny, a zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Otrzymaną kwasową sól addycyjną lub czwartorzędową sól amoniową wyodrębnia się np. przez odsączenie i, w razie potrzeby, oczyszcza się przez rekrystalizację.

Odwrotnie, odpowiednie zasady mogą być uwalniane z ich soli przez traktowanie alkaliczne.

Wyjściowe substancje są znane lub mogą być otrzymane metodami analogicznymi do znanych z literatury.

164 654

Związki o wzorach 2 otrzymuje się przez reakcję odpowiednio pochodnych 4-hydroksypiperydynowych o wzorze 3 z izocyjanianami o wzorze R-NCO, prowadzoną metodami znanymi per se (np. Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, tom VIII/3, strony 137-147 /1952/).

Związki o wzorze 3 można wytwarzać np. przez reakcję etynylowania odpowiednich, podstawionych pochodnych 4-piperydynowych np. według węgierskiego opisu patentowego nr 166769 lub przez użycie metody opisanej w Farmaco (Pavia) Ed. Sci. 1234 (1957).

Nowe związki o wzorze 1 wytwarzane sposobem według wynalazku są użytecznymi związkami wyjściowymi do syntezy aktywnych terapeutycznie pochodnych spirodekanu (które opisano np. w węgierskich zgłoszeniach patentowych nr 4093/89, 4094/89 i 4095/89), a ponadto mają własną aktywność biologiczną, taką jak działanie przeciwdrgawkowe, przeciwuczuleniowe i obniżające poziom lipidu.

Kompozycje famaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne do leczenia takich chorób, jak epilepsja i uczulenie oraz wysokie (podwyższone) poziomy lipidu. Choremu podaje się skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze 1 lub jego soli w postaci dawki farmaceutycznej.

Przykład I. Wytwarzanie 8-benzylo-4-metyleno-2-okso-1,3-dioksa-8-azospiro-[4,5]dekanu.

Suchy, gazowy chlorowodór wprowadzano w temperaturze 20°C w ciągu 2,5-3 godzin do roztworu zawierającego 31,4g 1-benzylo-4-butylokarbamoiloksy-4-etynylopiperydyny w 157 ml bezwodnego dioksanu. Po odstawieniu na noc, mieszaninę reakcyjną odparowano na łaźni wodnej w temperaturze 40-50°C pod obniżonym ciśnieniem. Po dodaniu do pozostałości po odparowaniu 200 ml wody uwolniono zasadę wodorowęglanem sodu. Po dosączeniu, stały osad przemyto wodą w celu uwolnienia go od chlorków i osuszono. Surowy produkt skrystalizowano z n-heksanu po sklarowaniu węglem aktywnym, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 80,6%, temperatura topnienia 65-67°C.

Analiza dla C15H17NO3:

Obliczono C 69,48, H 6,61, N 5,10%

Znaleziono C 69,65, H 6,51, N 5,63%

Przykład II. Wytwarzanie 8-benzylo-4-metyleno-2-okso-1,3-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanu.

W 30 ml 30% wagowo roztworu bromowodoru w kwasie octowym mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu '6 godzin 5,16g 1-benzylo-4-karbamoiloksy-4-etynylopiperydyny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obniżonym ciśnieniem i dodaniu 50 ml wody do pozostałości uwolniono zasadę wodorowęglanem sodu. Otrzymany stały produkt odsączono, przemyto wodą w celu uwolnienia od bromków, suszono i skrystalizowano z n-heksanu, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 59,3%, którego charakterystyki fizyczne były zgodne z podanymi w przykładzie I.

Przykład III. Wytwarzanie 3-(2-(3,4-dwumetoksyfenylo)etylo)-8-benzylo-4-hydroksy-4— metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Do roztworu 25,9g 8-benzylo-4-metyleno-2-okso-1,3-dioksa-8-azaspiro[4,5]dekanu w 35ml bezwodnego ksylenu dodano porcjami, poczas mieszania, 19,9g 2-(3,4-dwumetoksfenylo)etyloaminy. W tym czasie temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do 35-40°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, następnie krystaliczną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono n-heptanem i odsączono. Otrzymany, wytrącony osad skrystalizowano z etanolu, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 94%, temperatura topnienia 181-183°C.

Analiza dla C25H32N2O5:

Obliczono C 68,16, H 7,32, N 6,36%

Znaleziono C 68,35, H 7,18, N 6,50%

W analogiczny sposób do opisanego w powyższym przykładzie i z zastosowaniem odpowiednich substancji wyjściowych można otrzymać następujące związki.

8-Benzylo-3-decylo-4-hydroksy-4-metylo-2okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 111-112°C,

8-Benzylo-3-heptylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 116-117°C,

164 654 temperatura topnienia 122-123°C chlorowodorek tego związku wytrąca się eterowym roztworem chlorowodoru, topnieje on w temperaturze około 260°C/ i

8-Benzylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-3-fenylo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, temperatura topnienia 203-205°C,/chlorowodorek ma temperaturę topnienia z rozkładem 284-286°C.

Przykład IV. Wytwarzanie 8-benzylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Roztwór zawierający 13,2g 8-benzylo-4-metyleno-2-okso-1,3-dioksa-8-az&5piro[4,5]dekanu w 130 m( bezwodnego eteru dodano porcjami do 130 m( ciekłego amoniaku podczas mieszania i po dalszym mieszaniu przez dodatkowe 30 minut odparowano amoniaku podczas mieszania i po dalszym mieszaniu przez dodatkowe 30 minut odparowano amoniak. Krystaliczny osad odsączono, przemyto eterem i osuszono, otrzymując tytułowy produkt z wydajnością 97,2%, temperatura topnienia 162-164°C.

Analiza dla C15H20N2O3:

Obliczono C 65,19, H 7,29, N 10,14%

Znaleziono C 65,28, H 7,43, N 10,28%

Reakcję tę można prowadzić również przy zastosowaniu 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu. Otrzymany produkt ma charakterystyki fizyczne identyczne z podanymi wyżej.

Przykład V. Wytwarzanie 8-benzylo-3-n-heptylo-4-metyleno-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.

Roztwór 18,7 g 8-benzylo-^n-heptylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu w 40 ml alkoholu benzylowego ogrzewano w temperaturze 160°C w ciągu 5 godzin, podczas gdy wodę tworzącą się w reakcji usuwano przez destylację azeotropową. Następnie mieszaninę odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Po rozpuszczaniu pozostałości w chloroformie, roztwór osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, odsączono i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt rekrystalizowano z n-heksanu po oczyszczeniu węglem aktywnym, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 81%, temperatura topnienia 47-48°C.

Analiza dla C22H32N2O2:

Obliczono C 74,12, H 9,05, N 7,86%

Znaleziono C 74,<4, H 9,14, N 7,68%.

Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku i zasadowej postaci 8-benzylo-3-cykloheksylo4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5] dekanu.

Roztwór 10 g 8-benzylo-3-cykloheksylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu w 100 ml wodnego roztworu kwasu solnego o stężeniu 0,03 mola/litr mieszano energicznie 20 minut w temperaturze pokojowej. Osad odsączono, przemyto lodowato zimną wodą, a następnie suszono w temperaturze pokojowej nad stałym wodorotlenkiem potasu pod obniżonym ciśnieniu, w celu otrzymania tytułowego chlorowodorku z wydajnością 97%, temperatura topnienia 308-310^oC (z rozkładem).

Po dodaniu równoważnej ilości wodnego 1N roztworu wodorotlenku sodu do chlorowodorku, uwolnioną zasadę ekstrahowano do chlorku metylenu, fazę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny chlorformu i benzenu, otrzymując tytułową zasadę z wydajnością 95%, temperatura topnienia 207-208°C.

Analiza dla C21H30N2O3:

Obliczono C, 7036, H 8,43, N 7,81%

Znaleziono C 7030 , H 8,(^1, N 7,97%.

W analogiczny sposób do opisanego w przykładach VIII, IX lub X i z zastosowaniem odpowiednich substancji wyjściowych można otrzymać następujące związki:

8-(2-c hloronikotynoilokarbamoilo^^-dwumetylo^-hydroksy^-okso-l-oksa^^-diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 191-193°C;

164 654

3-IIIrz.-Butylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-8--fnoksykarbonylo-I-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 298-299°C,

Chlorowodorek 8-benz^^i^^3^((4^^ł^ll^r(^fe^i^;^lo)-^^h^^rc^l^‘^;^--^-^e^tt^l(^--^--^l^;^(^-^-oksa-3,8-diaz.aspiro(4,5)dekanu, temperatura topnienia 164-165^oC,

Chlorowodorek 8-benzylo-3-(4-chlorofenylo}--^hydroksy--4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5-dekanu, temperatura topnienia 298-299°C,

Chlorowodorek 8-ben^lo-4^]^;^^^oki^^^i^<^^^l^^;^-<:^l^!^(^^;^^]^i^^^;^^<^^1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5-dekanu, temperatura topnienia 256-257°C,

3-Benzylo-8-IΠrz.butylokarbamoilo-4-hydroks--4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5-dekanu, temperatura topnienia 222-224°C,

8-EtylokaΓbamoilo-4-hydroksy-4-mtt-lo-2-okso-3-fenylo-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5-dtkan, temperatura topnienia 234-236°C,

3-Cyklohfksylo-4-hydroksy-4-metylo-2-ots;co8-propylok;^·bamoilo-1-oksa-3,8-diΓzaspiro(4,5-dekan, temperatura topnienia 210-212°C,

3-But-lo-4-hydroks--4-metylo-2-okso-8-ffnoksykarbonylo-l-oksa-3,8-diazaspiro(4,5-dekan, temperatura topnienia 136-137°C,

Chlorowodorek 8-benzylo-3-etylo-4-hydroksy-l^metylo-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro(4,5-dekanu, temperatura topnienia 268-269°C.

Przykład VII. Wytwarzanie trójfluorooctanu i zasadowej postaci 8^benzylo-4^hydroksy-3,4^wumttylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dtkanu.

Roztwór zawierający 1,4g 8-benzylo-3-metylo-]4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5-dekanu w mieszaninie 10ml wody i 1,14 g kwasu rnjjl^i^cr^^^ctowei^o mieszano 15 minut w temperaturze pokojowej. Krystaliczny osad odsączono, przemyto wodą i suszono, otrzymując tytułową substancję z wydajnością 97%, temperatura topnienia 147-148°C.

Zasadę uwolniono przez dodanie do soli trójfluorooctanowej roztworu wodorotlenku sodu. Temperatura topnienia 161-163°C.

Analiza zasady dla C16H22N2O3:

Obliczono Ct 66J8 , H 7,64, N 9,65%,

Znaleziono Ct 66,32, H 7,55, N 9,78%.

Przykład VHI. Wytwarzanie 4-metyleno-2-okso-3-n-propylo-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu.

Zawiesinę katalizatora zawierającą 0,5 g 10% wagowych palladu na węglu w 5mt wody dodano do roztworu 5,0g 8-benzyloksykarbonylo-4-metyleno-2-okso-3-n-propylo-l-oksa-3,8diazaspiro(4,5)dekanu w 45mt metanolu w temperaturze 0^oC, w atmofferze mieszania. Do tej mieszaniny dodano 1 m t 45,8% wodnego roztworu hydrazyny t ππε5ΖΗηίηφ reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod , chłodnicą zwrotną przez 10-15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej i odsączeniu 'katalizatora odparowano pod obniżonym ciśnieniem i surową pozostałość po odparowaniu rekrystalizowano z benzenu, otrzymując tytułowy -związek z wydajnością 95%, temperatura topnienia 96-97°C.

. Analiza dla C11H18N2O2:

Obliczono Ct , H 8,,6, N 13,32%

Znaleziono Ct 63,00, H 8,,77 N 1^,4Ί^<^ο.

W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie XVII i stosując odpowiednie substancje wyjściowe otrzymano następujące związki.

3-Etylo-4-metyleno-2-okso-l-oksΓ-3,8-diαzaspiro(4,5-dfkan, temperatura topnienia 106-108°C,

3- Izopropylo-4-πetyleno-2-okso-l-oksa-3,8-diΓZΓspiro(4,5-dekan, temperatura topnienia 151-152°C,

4- Metylfno-3-( 1 -najtylo--2-okso-1 -oksa-3,8-diazΓspiro(4)5)dfkan, temperatura topnienia 208-209°C,

3- Butylo-4-metyleno-2-okso-l-oksa-3,8-diΓzaspiro(4,5-dekan, olej,

4- Metylfno-2-okso-3-fenylo-1-oksΓ-3,8-riαzαspiro(4,7-dekan, temperatura topnienia 185-186°C,

164 654 9

3-inrz.-Butylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 138-139°C,

3-Heptylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 139-140°C,

3-(2-(3,4-Dwumetoksyfenylo)etylo)-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 190-191°C,

3-Benzylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 77-79°C,

3-Heptylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, olej,

3-Decylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, olej,

3-Cykloheksylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 141-142°C,

3-(2-(3,4-Dwumetoksyfenylo)etylo)-4-metyleno-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 107-109°C.

Przykład IX. Wytwarzanie 4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu.

Roztwór zawierający 4,2 g 8-benzylo-2-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu w 42 ml 95% metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w obecności 0,75 g wodzianu hydrazyny i 0,42g 10% wagowych palladu na węglu jako podczas energicznego mieszania, w ciągu 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odsączono katalizator, przemyto go metanolem a po połączeniu przesączu z popłuczkami, roztwór odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Po starannym roztarciu pozostałości z acetonem otrzymany produkt krystaliczny odsączono i osuszono, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 9,5%, temperatura topnienia 192-194°C.

Analiza dla C8H14N2O2:

Obliczono C 51,60, H 7,58, N 15,04%,

Znaleziono C 51,58, H 7,55, N 15,2 . %

Przykład X. Wytwarzanie 8-benzylo-3,4-dwumetylo-4-hydroksy-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu i jego chlorowodorku.

Zawiesinę zawierającą 5,2g 8-benzylo-4-metyleno-2-okso-13-dioksa-8-azaspiro(4,5)dekanu,

2,1 g chlorowodorku metyloaminy i 2,1 g bezwodnego, sproszkowanego węglanu potasu w 11 ml etanolu mieszano w atmosferze azotu 2 godziny, a następnie pozostawiono na noc. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej odsączono krystaliczny osad i przemyto go wodą. Otrzymany surowy produkt skrystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru izopropylowego, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 88% o takiej samej charakterystyce fizycznej jak podana dla zasady z przykładu X.

Chlorowodorek otrzymano przez traktowanie zasady eterowym roztworem chlorowodoru, temperatura topnienia 277-279°C.

W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie X i stosując odpowiednie substancje wyjściowe otrzymano następujący związek.

8-Berϊzyllć-3-(2--3,4-d5OTUϊydroks)yenylo)etylo}-^hy<Łroksy-'4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 105-106^oC, sól wodoromaleinianowa topnieje w temperaturze 77°C.

Przykład XI. Wytwarzanie 8-benzylo-3-decylo-4-metyleno-2okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu.

Mieszaninę zawierającą 6,2 g 8-benzylo-3-decylo-4-hydroksy-4-metyll>-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu i 0,6 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 63 ml ksylenu ogrzewano do wrzenia w urządzeniu Deana Starka, podczas azeotropowego oddestylowywania wody tworzącej się w reakcji. Po zakończeniu reakcji mieszaniny ochłodzono, następnie roztwór organiczny ekstrahowano 5% wagowo wodnym roztworem wodorotlenku sodu i przemyto wodą do zobojętnienia. Fazę ksylenową suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji pozostałości z n-heksanu, podczas oczyszczania węglem aktywnym, otrzymano tytułowy związek z wydajnością 91%, temperatura topnienia 51-52°C.

164 654

Analiza dla C25H38N2O2:

Obliczono C 75,33, H 9,61,

Znaleziono C 75,41, H 9^9,

N 7,03%, N 7,15%.

W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie XI i stosując odpowiednie substancje wyjściowe otrzymano następujące związki.

8-Benzylo-3-(2-(3,‘4-dwimetoksyfenylo)etylo)-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan, temperatura topnienia 91-92°C i

3,8-dwubenzylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekan o takiej samej charakterystyce fizycznej jak podana w przykładzie IV.

Przykład XII. Wytwarzanie 8-benzylo-4-metyleno-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu.

Roztwór zawierający 14,0 g 8-benzylo-4-hydroksy-4-metylo-2-okso-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu w 210 ml dioksanu ogrzewano do wrzenia w atmosferze azotu, podczas azeotropowego oddestylowywania wody tworzącej się w reakcji. Po zakończeniu reakcji dioksanu odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu podczas oczyszczania węglem aktywnym, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 92%, temperatura topnienia 199-170°C.

Analiza dla C15H18N2O2:

Obliczono C 99,74, H 7,02, N 10,84%,

Znaleziono C 99,92, H 7,18, N 10,78%.

Przykład XIII. Wytwarzanie 8-benzylo-3-metylo--4metyleno-2-okso-l-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu.

Roztwór 1,ó g metyloaminy w ' 35 ml ksylenu otrzymany w temperaturze 0°C podczas mieszania do roztworu 13,0g 8-benzylo-Φ-metyleno-2-okso-1,3-dioksa-8-azaspiro(4l5)dekanu w 30ml ksylenu. Reakcja jest egzotermiczna i dlatego temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 55-90°C. Następnie jednorodną mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 100-102°C, utrzymywano w tej temperaturze 10 minut a następnie do roztworu dodano 0,2 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia podczas usuwania przez destylację azeotropową wody tworzącej się w reakcji. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto 5% wagowo wodnym roztworem wodorotlenku sodu a następnie oddzieloną fazę ksylenową przemyto wodą . do zobojętnienia. Fazę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru izopropylowego podczas oczyszczania węglem aktywnym, otrzymując tytułowy związek z wydajnością 99,7%, temperatura topnienia 99-97°C.

Analiza dla C1sH20N2O2:

Obliczono C 70,59, H 7/4), N 11,29%

Znaleziono C 70,58, H 7,55, N 10,14%.

Przykład XIV. Wytwarzanie 8-benzylo-4-:metyleno-2-okso-3-pΓopylo-9-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu.

Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną roztworu zawierającego 9,9 g 8-benzylo-4hydroksy-4-metylo-2-okso-3-propylo-1-oksa-3,8-diazaspiro(4,5)dekanu w mieszaninie 99 ml kwasu octowego i 5,7 ml bezwodnika octowego w atmosferze argonu w ciągu 5 godzin, rozpuszczalnik odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Po dodaniu 5% wagowo wodnego roztworu wodorotlenku sodu do pozostałości do wartości pH 10, mieszaninę ekstrahowano benzenem i fazę organiczną przemyto wodą do zobojętnienia. Po osuszeniu fazy organicznej nad bezwodnym siarczanem sodu, odparowano benzen pod obniżonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji pozostałości z eteru izopropylowego otrzymano tytułowy związek z wydajnością 89,4%, temperatura topnienia 70-71°C.

Analiza dla C18H24N2O2:

Obliczono

Znaleziono

C 71,97, H 8,05, N 9,^^^^

C 72,18, H 8,16, N 9,12%.

164 654

rM

OH ^Ri|O(

WZÓR 3

NR

0-f vo ch₂

WZÓR 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-okso-1-oksa-8-azaspiro[4,5]dekanu o wzorze 1, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze >NR, w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-12alkilową, C3-6cykloalkilową, karbocykliczno-Ce-ioarylową lub karbocykliczno Ce-ioarylo-Ci-4alkilową, przy czym dwie ostatnie są ewentualnie podstawione w ich części aromatycznej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub różnymi, podstawnikami, jak atom lub atomy chlorowca, jedna lub kilka grup Ci-4alkilowych, Ci-4alkoksylowych lub trójchlorowcometylowych albo grupą tosylową, Ri i R2 oznaczają razem grupę metylenową albo, jeżeli X oznacza grupę o wzorze >NR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, jeden z podstawników Ri i R2 oznacza grupę hydroksylową a drugi z nich oznacza grupę metylową, a R³ oznacza atom wodoru, grupę benzylową, (Ci-4alkoksy)karbonylową, fenoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, formylową, piperydynylo-I-karbonylową, morfolinylo-4-karbonylową, 4-metylopiperazynylo-I-karbonylową, 4-(2-hydroksyetylo)piperazynylo-1 -karbonylową, 2-chloro-3-nikotynoilokarbamoilową lub Ci-ealkilokarbamoilową, jak również kwasowych soli addycyjnych i czwartorzędowych soli amoniowych, znamienny tym, że pochodną 4-etynylo-4-hydroksypiperydyny o wzorze 3, w którym R³ ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izocyjanianem o wzorze R-NCO, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a następnie cyklizuje otrzymaną pochodną 4-karbamoiloksy-4etynylopiperydyny o wzorze 2, w którym R i R3 mają wyżej podane znaczenie, w środowisku kwaśnym i otrzymaną sól 2-imino-I,3-dioksolinową o wzorze 4, w którym R i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z wodą, przy czym otrzymuje się związki o wzorze I, w którym X oznacza atom tlenu, Ri i R² oznaczają razem grupę metylenową, a R3 ma wyżej podane znaczenie i reakcji otrzymanego związku o wzorze I z aminą o wzorze R-NH2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, przy czym otrzymuje się związki o wzorze i, w którym X oznacza grupę o wzorze >NR, w którym R ma wyżej podane znaczenie, jeden z podstawników Ri i R² oznacza grupę hydroksylową, a drugi z nich oznacza grupę metylową, a R3 ma wyżej podane znaczenie i/lub otrzymany w głównym procesie związek o wzorze I, w którym X, R, Ri, R²i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się dehydratacji otrzymując związek o wzorze I, w którym Ri i R² razem oznaczają grupę metylenową, albo w celu otrzymania związku o wzorze I, w którym jeden z podstawników oznacza grupę hydroksylową, a drugi metylową odpowiedni związek o wzorze I uwadnia się i/albo otrzymany związek o wzorze I w postaci wolnej zasady poddaje się reakcji z kwasem, przy czym otrzymuje się kwasową sól addycyjną i/lub traktuje się związek o wzorze I, w którym X, R, Ri, r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, otrzymany jako sól zasadową w celu uwolnienia jego postaci zasadowej i/lub przekształca się otrzymany w ten sposób związek o wzorze I, w którym X, R, Ri, r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, w jego czwartorzędową sól amoniową.