KR910004629A

KR910004629A - 신규한 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로(Azaspiro) [4,5]데칸 유도체들과, 그들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR910004629A
Application number: KR1019900012167A
Authority: KR
Inventors: 로스 에디트; 퇴르레이 요세프; 헤게뒤스 벨라; 스즈포르니 라즐로; 키스 벨라; 팔로시 에바; 그로오 도라; 라스즈로브스즈키 이스트반; 라피스 에르제베트; 아우스 페렌크; 가알 라즐로
Original assignee: 에바 프리드만, 가보 게레브; 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알. 티
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1990-08-08
Publication date: 1991-03-29
Also published as: NO903510D0; KR940002828B1; PL164654B1; EP0412820A2; NO903510L; DE69006973D1; IL95322A0; FI903973A0; MY107125A; NZ234844A; EP0412820A3; DD299430A5; PL164653B1; AU6080590A; DK0412820T3; ATE102204T1; CN1028531C; JPH0377886A; IS1578B; YU153990A

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로(Azaspiro) [4,5]데칸 유도체들과, 그들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims

신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 산부가염및 제4암모늄염;
상기에서 X는 산소 또는 〉NR 그룹인데, 이때 R는 X소; C_1-12알킬; C_3-6시클로알킬; 가르보시클릭 C_6-10아릴 또는 카르복실리릭 C_6-10알릴- C_1-4알킬그룹(단, 상기는 이들의 방향성 부분을 임의의 단일 또는 다중, 동일한 또는 다른 할로겐(들), 단일 또는 다중 C_1-4-알킬, C_1-4알콕시 또는 트리할로메틸 그룹(들)로 치환된다) ; 또는 토실그룹이며 ; R¹과 R²는 모두 메틸렌 그룹이고 또는 X가 〉NR일때 상기의 R은 위에서 정의된 바와 같고, R¹과 R²중의 하나는 히드록실 그룹이고 그 나머지는 메틸그룹이며; 그리고 R³는 수소, 벤질, (C_1-4알콕시)카르보닐, 모르폴린-4-일카르보닐, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카르보닐, 2-클로로-3-니코티노일카르바모일 또는 알킬카바모일 그룹이다.
3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 4-메틸렌-2-옥소-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-이소프로필-4-메틸렌-2-옥소-옥사-3,8-피아자스피로[4,5]데칸 3-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-tert-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-헵틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 4-메틸렌-2-옥소-페닐-1-옥사-3,5-디아자스피로[4,5]데칸, 3-데실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-벤질-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-[2-)3,4-디메톡시페닐)에틸-4-메틸렌-3-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-데실-4-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]-데칸, 3-헵틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 8-벤질-4-메틸렌-2-옥-1,3-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸, 4-메틸-3-(1-나프탈)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 및 이들 화합물들의 산부가와 제4암모늄염으로된 그룹으로부터 선택된 화합물.
활성성분으로 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체 (단, 상기의 X,R,R¹,R²와 R³는 제1항에 정의된 바와 같다), 또는 약제학적으로 적당한 상기 구조식(I)의 산부가 염 또는 제4암모늄을 담체와 혼합시키며 제약업계에서 일반적으로 사용되는 부가물들과 혼합시키는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
다음과 같이 신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산 부가염 및 제4아모늄염의 제조방법; [상기에서 X는 산소 또는 〉NR그룹이고, 상기에서 R은 수소; C_1-12알킬; C_3-6시클로알킨; 카르보시클릭 C_6-10아릴 또는 카르보시클릭 C_6-10아틸 C_1-4알킬 그룹 (상기는 이들의 방향성 부분을 임의의 단일 또는 다중, 동일한 또는 다른 할로겐, 단일 또는 다중 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 트리 할로메틸 그룹으로 치환된다); 또는 토실(tosyl) 그룹이며; R¹과 R²는 모두 메틸렌 그룹을 나타내고, X가 NR그룹을 나타낼때 상기에서 R은 위에서 정의된 것과 같고, R¹과 R²중의 하나는 히드록실 그룹이고 나머지 다른 것은 메틸그룹이고; 그리고 R³는 수소, 벤질, (C_1-4알콕시)카르보닐, 페녹시카르보닐, 벤질옥시 카르보닐, 포밀, 피페리딘-1-일 카르보닐, 모르폴린(morpholin)-4-일카르보닐-4-메틸피페라진-1-일카르보닐, 4-(2-히드록시에틸) 피페라진-1-일카르보닐, 2-클로로-3-니코티닐카바모일 또는 C_1-6알킬카바모일 그룹이다.]
a) 구조식(III)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체와
(단, 상기의 R³는 위에서 언급된 바와 같다) 구조식 R-NCO의 이소시아네이트염 (단, 상기의 R은 위에서 정의된 바와 같다)을 반응시키고, 수득된 구조식 II의 4-카르바모일옥시-4-에티닐 피레리딘 유도체를
(상기에서 R과 R³는 위에서 정의된 바와 같다) α) 산성용액에서 고리화(cyclizing)시키며, 이때 수득된 구조식(VI)의 2-이미노-1,3-디옥소란 유도체염 (단, 상기의 R과 R³는 위에서 정의된 바와 같다)을 물과 반응시켜서 구조식(II)의 화합물들을 얻을 수 있으며,
(상기에서 X는 산소이고, R¹과 R²는 모두 메틸렌 그룹이고, R³는 위에서 정의된 바와 같다) ; 또는 β) 염기성 용액에서 고리화시켜서 구조식(I)의 화합물을 얻으며 (상기에서 X는 〉NR 그룹이고, R¹과 R²는 모두 메틸렌 그룹이고, R 및 R²는 위에서 정의된 바와 같다) ; 또는 b) 산성용액에서 구조식(II)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체를 고리화시키고 (위 식에서 R과 R³는 위에서 정의된 바와 같다), 그러고 수득된 구조식(VI)의 2-이미노-1,3-디옥소란 유도체의 염 (단, 상기의 R과 R³는 위에서 정의된 바와 같다)을 물과 반응시켜서 구조식(1)의 화합물을 얻으며 (단, 상기의 X는 산소이고, R³는 위에서 정의된 바와 같고 R¹과 R²는 모두 메틸렌 그룹이다) ; 또는 c) 구조식(III)의 4-카르바모일옥시-4-에티릴피페리딘 유도체 (단, 상기 의 R과 R³는 위에서 정의된 바와 같다)을 염기서 용액에서 고리화시켜 구조식(I)의 화합물을 얻을 수 있으며 (단, 상기의 X는〉NR그룹이고, R¹과 R²는 모두 메틸렌 그룹이며 R 및 R³는 위에서 정의된 바와 같다) ; 또는 d) 구조식(IV)의 4-아세틸-4-히드록시 피페리딘 유도체와
(단, 상기에서 R³는 위에서 정의된 바와 같다) 구조식 R-NCO의 이소시아네이트염(단, 상기의 R은 위에서 정의된 바와 같다)을 반응시키고, 이때 수득된 구조식(V)의 4 아세틸-4-카르바모일옥시피페리딘 유도체를 고리화시켜서
(단, 상기에서 R과 R³는 위에서 정의된 바와 같다) 구조식(I)의 화합물을 얻을 수 있으며 (단, 상기의 X는 〉NR그룹이고 R¹과 R²중의 하나는 히드록실 그룹이고 그 나머지는 메틸그룹이며 R및 R³는 위에서 정의된 바와 같다) ; 또는 e) 구조식(V)의 4-아세틸-4-카르바모일옥시피페리딘 유도체 (단, 상기의 R과 R³는 위에서 정의된 바와 같다)의 고리화시켜 구조식(I)의 화합물들을 얻을 수 있으며, (단, 상기의 X는 〉NR그룹이고, R¹과 R²중의 하나는 히드록실 그룹을 나타내고 나머지 것은 메틸그룹이고, R 및 R³는 위에서 정의된 바와 같다.) 그리고 원한다면, 이렇게 제조된 구조식(I)의 화합물 (단, 상기의 X는 산소이고, R³는 위에서 정의된 바와 같고 R¹과 R²는 모두 메틸렌 그룹이다)과 구조식 R-NH₂의 아민(단, 상기의 R은 위에서 정의된 바와 같다)을 반응시켜서 구조식(I)의 화합물들로 얻을 수 있으며 (단, 상기에서 X는 〉NR 그룹이고, R¹과 R²등의 하나는 히드록실 그룹이고 나머지는 메틸그룹이고, R 및 R³는 위에서 정의된 바와 같다) 그리고/또는 이렇게 제조된 구조식(I)의 화합물 (단, 상기의 X, R, R¹과 R³는 위에서 충분히 설명한 것과 같다)을 구조식(I)의 범위내로 들어가는 다른 화합물로 전환(transforming)시키며, 그리고/또는 이렇게 제조된 구조식(I)의 화합물(단, 상기의 X, R, R¹, R²와 R³는 위에서 정의된 바와 같다)과 산의 반응으로 산부가염을 얻을 수 있으며, 그리고/또는 구조식(I)의 화합물(단, 상기의 X, R, R¹, R²와, R³는 위에서 정의된 바와 같다)과 염기의 처리로 염기의 형태로 유리시켜 염의로 얻어지며 그리고/또는 이렇게 제조된 구조식(I)의 화합물(단, 상기의 X, R, R¹, R²와 R³는 위에서 정의된 바와 같다)을 전환시키는 것을 특징으로 한다.
제4항의 a)에 있어서, 구조식(I)의 화합물(단, 상기에서 X는 〉NR그룹이고, R¹과 R²는 모두 메틸 그룹이며, R 및 R³도 구조식(I)에서 정의된 바와 같다)의 제조공정이 4-(2-히드록시 에틸)피페라진-1-일카르보닐과 2-클로로-니코티노일카바모일 그룹은 제외하고, 구조식(III)의 4-에티닐-4-히드록시피페라진 유도체 (단, 상기의 R³는 위에서 정의된 바와 같다)와 구조식 R-NCO의 이소시아네이트염 (단, 상기의 R은 위에서 정의된 바와 같다)과 반응 및 염기성 용액에서 얻어진 구조식(II)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피레라진 유도체 (단, 상기의 R과 R³는 위에서 정의된 바와 같다)의 고리화로 구조식(II)의 화합물을 분리하지 않고 한번의 단계로 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 제조방법.
제4항의 b)에 있어서, 이것은 수소 할로겐화물이 있는 유기용매내에서 구조식(II)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페라진 유도체(단, 상기에서 R³와 R은 위에서 정의된 바와 같다)의 고리화로 구성된 것을 특징으로 하는 신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 제조방법.
제6항에 있어서, 유기용매는 디옥산과 수소 할로겐화물로 염화수소를 사용하는 것을 특징으로 하는 신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 제조방법.
제4항에 있어서, 유기용매는 빙초산과 수소 할로겐화물로 부롬화수소를 사용하는 것을 특징으로 하는 신규한 구조식(1)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 제조방법.
제4항의 c)에 있어서, 이것은 알칼리 금속 알콕시드가 있는 C_1-4알카놀내에서 구조식 (II)의 4-카르바모일옥시-9-에티닐피페리딘 유도체 (단, 상기의 R과 R³는 구조식(I)에서 정의된 바와 같다)의 고리화의 수행으로 구성된 것을 특징으로 하는 신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 제조 방법.
제9항에 있어서, C_1-4알카놀은 에탄올 또는 메탄올과 알칼리 금속 알콕시드로 나트륨 에톡시드 또는 나트륨 에톡시드를 사용하는 것을 특징으로 하는 신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 제조방법.
제4항의 d)에 있어서, 이것은 구조식(IV)의 4-아세탈-4-히드록시피페리딘 유도체 (단, 상기의 R³는 구조식(I)에서 정의된 바와 같다)와 구조시 R-NCO의 이소시아네이트염 (단, 상기의 R은구조식(I)에서 정의된 바와 같다) 반응 및 동일한 반응액에서 이렇게 생성된 구조식(V)의 4-아세틸-4-카르바모일옥시-피페리딘 유도체 (단, 상기의 R과 R³는 구조식(I)에서 정의된 바와 같다) 의 고리화로 구성된 것을 특징으로 하는 신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 제조방법.
제4항의 e)에 있어서, 이것은 알칼리 금속 알콕시드가 있는 C_1-4알카놀 내에서 구조식(V)의 4-아세티-4-카르바모일옥시 피페리딘 유도체(단, 상기의 R과 R³는 구조식(I)에 정의된 바와 같다)의 고리화의 수행으로 구성된 것을 특징으로 하는 신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 제조방법.
제12항에 있어서, C_1-4알카놀은 에탄올과 알칼리 금속 알콕시드로 나트륨 에톡시드를 사용하는 것을 특징으로 하는 신규한 구조식(I)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 제조방법.
활성 성분으로서 신규한 구조식(I) 의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체 (단, 상기의 X, R, R¹과 R³는 제1항에서 정의된 바와 같다.) 또는 제4항에 있어서의 방법으로 제조된 약제학적으로 적당한 구조식(I)의 산부가염 또는 제4암모늄을 담체와 혼합시키며 또는 제약업계에서 일반적으로 사용되는 부가물들과 혼합시키며 그들을 약제학적 조성물로 전환시키는것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법.
약제학적으로 유효량인 구조식(I) 의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체 (단, 상기의 X, R, R¹, R²와 R³는 제1항에 정의된 바와 같다) 또는 약제학적으로 적당한 구조식(I)의 산부염가 또는 제4암모늄만을 또는 약제학적 조성물의 형태로 치료대상인 포유동물 (사람을 포함)에게 투여하는 것을 특징으로 하는 포유동물의 항 발작(항 간질), 항 알레르기 및 지방수준 강하의 치료방법.
※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.