KR940002828B1 - 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로(Azaspiro)[4,5]데칸 유도체와 그 제조방법 - Google Patents

2-옥소-1-옥사-8-아자스피로(Azaspiro)[4,5]데칸 유도체와 그 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR940002828B1
KR940002828B1 KR1019900012167A KR900012167A KR940002828B1 KR 940002828 B1 KR940002828 B1 KR 940002828B1 KR 1019900012167 A KR1019900012167 A KR 1019900012167A KR 900012167 A KR900012167 A KR 900012167A KR 940002828 B1 KR940002828 B1 KR 940002828B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
oxa
formula
decane
derivative
Prior art date
Application number
KR1019900012167A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910004629A (ko
Inventor
토스 에디트
퇴르레이 요세프
헤게뒤스 벨라
스즈포르니 라즐로
키스 벨라
팔로시 에바
그로오 도라
라스즈로브스즈키 이스트반
라피스 에르제베트
아우스 페렌크
가알 라즐로
Original Assignee
리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알. 티
에바 프리드만,가보 게레브
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알. 티, 에바 프리드만,가보 게레브 filed Critical 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알. 티
Publication of KR910004629A publication Critical patent/KR910004629A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR940002828B1 publication Critical patent/KR940002828B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

2-옥소-1-옥사-8-아자스피로(Azaspiro)[4,5]데칸 유도체와 그 제조방법
본 발명은 식(Ⅰ)의 치료학적으로 활성이 있는 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염과 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위 식에서 X는 산소 또는 ＞NR 그룹이고, 이때에 R은 수소 ; C1-12알킬 ; C3-6시클로알킬 ; 카보시클릭 C6-10아릴 또는 카보시클릭 C6-10아릴-C1-4알킬그룹(상기 카보시클릭 C6-10아릴이나 카보시클릭 C6-10아릴-C1-4알킬 그룹은 방향족 부분이 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환되거나 하나 또는 그 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 트리할로메틸그룹으로 치환된다) ; 또는 토실(tosyl) 그룹이며 ; R1과 R2는 모두 메틸렌그룹을 나타내거나 또는 X가 ＞NR 그룹이고 상기의 R은 위에서 정의된 바와 같을 때, R1과 R2중의 하나는 히드록실 그룹이고 다른 것은 메틸렌 그룹을 나타내며 ; R3는 수소, 벤질, (C1-4알콕시)카보닐, 페녹시카보닐, 벤질옥시카보닐, 포밀, 피레리딘-1-일(yl)카보닐, 모폴린-4-일카보닐, 4-메틸피페라진-1-일카보닐, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카보닐, 2-클로로-3-니코티노 알카바모일 또는 C1-6알킬카바모일 그룹을 의미한다.
식(Ⅰ)의 화합물들은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소원자(들)를 포함할 것이며, 결론적으로 그들은 여러 가지 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 더군다나, 식(Ⅰ)의 화합물들은 염기의 형태, 산부가물 또는 제4암모늄염들, 라세메이트들, 개개의 광학이성질체 그리고 그들의 혼합물의 형태로서 존재할 수 있으며, 이들 모두는 수화물들과 같이 여러 가지 다양한 형태의 용매화합물로 나타날 수 있다. 이들 화합물들 모두와 혼합물들이 본 발명의 범위내에 있다.
치료학적으로 유용한 2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스프로[4,5]데칸 유도체들이 문헌에 많이 기술되어 오고 있다. 이러한 화합물들은 예를 들면 아래와 같은 간행물에 보고되어 있으며, 이들은 C.A.71, 91359d(1969) ; C.A.78, 719668t(1973) ; C.A.78, 23876q(1973) ; C.A.81, 33153a 및 105368b(1974) ; C.A.95, 161765e(1981) ; 및 DE 특허명세서번호 2,013,729, 2,013,668과 2,163,000에 ; BE 특허명세서번호 775, 984, 774, 170, 786, 631과 825,444에 ; GB 특허명세서번호 1,100,281 ; 공개된 NL 특허출원서번호 7,213,689 및 US 특허명세서번호 3,555,033, 3,592,386, 4,224,961,과 4,255,432 등이다.
본 발명에 의하면 식(Ⅰ)과 현재 알려진 이와 유사한 유도체와의 본질적 차이점은 스피로데칸 골격의 4위치와 선택적으로 3 위치에 결합되는 치환체의 성질에서 나타난다.
본 발명의 또다른 국면에 따르면, 식(Ⅰ)의 화합물과 그들의 신부가염 및 제4암모늄염을 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 이것은 a) 식(Ⅲ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체와
Figure kpo00002
(단, 상기의 R3는 위에서 정의된 바와 같다.)
식 R-NCO의 이소시아네이트(단, 식기의 R은 위에서 정의된 바와 같다)를 반응시키고, 여기에서 얻은 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페라딘 유도체를
Figure kpo00003
(상기에서 R과 R3는 위에서 정의된 바와 같고,)
α) 산성용액에서 고리화시키며, 이때 얻어진 식(Ⅵ)의 2-이미노-1,3-디옥소란 유도체의 염(단, 상기 R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다)을 물과 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물들을 얻을 수 있으며,
Figure kpo00004
(상기에서 X는 산소이며, R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이고 R3는 위에서 정의된 바와 같다) ; 또는 β) 염기성 용액에서 고리화시켜서 식(Ⅰ)의 화합물들을 얻으며, (상기에서 X는 ＞NR 그룹이며, R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이고 R 및 R2는 위에서 정의된 바와 같다) ; 또는 b) 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4에티닐피페리딘 유도체를 산성용액에서 고리화시키고(위의 식에서 R1과 R3는 위에서 정의된 바와 같다), 여기서 얻어진 식(Ⅵ)의 2-이미노-1,3-디옥소란 유도체의 염(단, 상기의 R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다)을 물과 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 얻으며(단, 상기에서 X는 산소이며, R3는 위에서 정의된 바와 같고 R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이다) ; 또는 c) 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체(단, 상기의 R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다)를 염기성 용액에서 고리화시켜 식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있으며(단, 상기의 X는 ＞NR 그룹이고, R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이며, R 및 R3는 위에서 정의된 바와 같다) ; 또는 d) 식(Ⅳ)의 4-아세틸-4-히드록시피페리딘 유도체와
Figure kpo00005
(단, 상기에서 R3는 위에서 정의된 바와 같다)
식 R-NCO의 이소시아네이트(단, 상기의 R은 위에서 정의된 바와 같다)를 반응시키고, 여기에서 얻은 식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-카바모일옥시피페리딘 유도체를
Figure kpo00006
(단, 상기에서 R1과 R3는 위에서 정의된 바와 같다) 고리화시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있으며(단, 상기의 X는 ＞NR 그룹이고, R1과 R2중의 하나는 히드록실 그룹이고, 그 나머지는 메틸 그룹이며, R 및 R3는 위에서 정의된 바와 같다) ; 또는 e) 식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-카바모일옥시피페리딘 유도체(단, 상기에서 R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다)를 고리화시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있으며(단, 상기의 X는 ＞NR 그룹이고, R1과 R2중의 하나는 히드록실 그룹이고, 그 나머지는 메틸 그룹이고, R 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다) ; 그리고, 만약 원한다면 이렇게 제조된 식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기에서 R3는 위에서 정의된 바와 같고, R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이다)과 식 R-NH2의 아민(단, R은 위에서 정의된 바와 같음)을 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물들을 얻을 수 있으며(단, 상기 식에서 X는 ＞NR 그룹, R1과 R2중의 하나는 히드록실 그룹이고 나머지는 메틸 그룹이며, R 및 R3는 위의 정의된 바와 같다) ; 및/또는 이렇게 제조된 식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기 X,R,R1,R2,R3는 위에서 정의된 바와 같다)을 식(Ⅰ)의 범위내로 포함되는 다른 화합물로 전환(transforming)시키며 ; 및/또는 이렇게 제조된 식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기의 X,R,R1,R2와 R3는 위에서 정의된 바와 같다)과 산의 반응으로 산부가염을 얻을 수 있고, 또는 염으로서 얻어진 식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기의 X,R,R1,R2와 R3는 위에서 정의된 바와 같다)을 염기로 처리하여 그것으로부터 염기형태를 유리시키고, 또는 이렇게 제조된 식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기의 식에서 X,R,R1,R2와 R3는 위에서 정의된 바와 같다)을 이것의 제4급 암모늄염으로 전환시키는 것으로 구성되어 있다.
본 발명에 의하면 과정 a)의 첫 번째 단계에서 식(Ⅲ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체는 공지된 방법[Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie Vol. Ⅷ/3, 137면부터 147(1952)면 참조]으로 식 R-NCO의 이소시아네이트와 반응해서 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체로 얻어지며, 이것은 산성용액에서 α) 단계에 따라 또는 염기성 용액에서 β)단계에 따라 고리화된다.
α)단계에 의하면, 얻어진 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐옥시피페리딘 유도체는 산성용액에서 고리화시키고 이렇게 생성된 식(Ⅵ)의 2-이미노-1,3-디옥소란 유도체의 염은 물과 반응한다. 고리화 반응은 불활성 유기용매(즉, 반응조건이 불활성인 유기용매내)와 적당한 산의 존재에서, 바람직하게는 건조한 할로겐화 수소의 존재하에서 수행된다. 적당한 용매로는 지방족에테르 또는 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 데트라하이드로퓨란 또는 디옥산 등의 등의 지환식에테르 및 아세트산 또는 프로피오닉산 등의 저급 지방족 카복실산이 사용될 수 있다. 할로겐화 수소로서 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 불소화수소 등이 사용될 수 있으며, 특히 염화수소 또는 브롬화수소를 사용하는 것이 바람직하다. 이렇게 형성된 2-이미노-1,3-디옥사란 할로겐화 수소염을 물과 반응한 후에 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체가 산부가염으로 얻어지며, 만약 원한다면 염기는 공지된 방법으로 유리시킬 수 있다.
β)단계에 의하면, 얻어진 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체의 고리화는 염기 존재하에서 이루어질 수 있다. 고리화반응의 염기 촉매로 알카리금속 아세테이트들, 탄산염들, 알콕시드돌, 수산화 물 및/또는 피리딘, 트리플로필아민 등의 3차 유기염들 또는 피콜린 등이 이용되고 ; 유기 염기들은 반응의 용매로 사용될 수 있다. 또한 적당한 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 등의 지방족 알콜 ; 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 ; 디메틸 포름아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈 등의 산아미드들 ; 디부틸에테르 또는 디옥산 같은 에테르들 ; 아세토니트릴 같은 니트릴들 ; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드들 뿐만 아니라 상기 혼합물이 사용된다. 이 반응은 또한 용융상태에서는 어떤 용매없이도 수행될 수 있다. 고리화 반응을 촉진시키기 위해 온도를 적당히 올려주고 ; 이 반응은 40℃와 반응액의 끓는 점 사이의 온도에서 이루어진다. 이 반응은 아르곤 또는 질소같은 불활성 기체에서 반응시키는 것이 적절하다.
바람직한 실시예에 의하면 R3가 4-(2-하이록시에틸)피페라진-1-일카보닐 또는 2-클로로-3-니코티노일카바모일 그룹이 아니면 식(Ⅲ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체와 식 R-NCO의 이소시아 네이트의 반응결과로 생긴 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체는 분리되지 않고 적당한 염기가 있는 동일한 반응혼합물에서 직접 고리화된다.
본 발명의 b)와 c)의 과정에서는 α)와 β)에서 언급된 방법이 그대로 수행된다.
본 발명 d) 과정에서 식(Ⅳ)의 4-아세틸-4-히드록시피페리딘 유도체는 식 R-NCO의 이소시아네이트와 반응하고, 얻어진 식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-카바모일옥시피페리딘 유도체는 고리화된다.
첫 번째 단계에 따르면 축합반응은 Houbeen-Weyl[Methoden der Organischen Chemie Vol. Ⅷ/3, 137에서 147쪽(1952) 참조]으로 알려진 방법으로 이루어진다. 이렇게 수득된 식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-카바모일옥시피페리딘 유도체는 염기 존재하에서 고리화시키는 것이 바람직하며 고리화는 과정 a)의 β)단계에서 언급된 반응조건에서 수행한다.
이 과정의 바람직한 실시예에 의하면 식(Ⅳ)의 4-아세틸-4-히드록시피레리딘 유도체와 식 R-NCO의 이소시아네이트를 반응시켜서 수득된 식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-카바모일옥시피페리딘 유도체는 적당한 염기가 있는, 동일한 반응 혼합물에서 분리없이 직접적으로 고리화된다.
본 발명의 e) 방법을 실시함으로써, d) 방법의 2번째 단계가 원칙적으로 수행되어진다. 원한다면, a)에서 e)의 방법으로 수득된 식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법으로 식(Ⅰ)의 범위내에 있는 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
따라서, 식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기에서 X는 산소이고 그리고 R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이다)과 식 R-NH2인 아민의 반응으로 식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기에서 X는 ＞NR 그룹이고 R1과 R2중의 하나는 히드록실 그룹이며, 나머지는 메틸 그룹이다)을 얻을 수 있다. 이 반응은 적당한 용매 또는 용매가 없이 이루어질 수 있다. 적당한 용매로는 에탄올, 부탄올, 시클로헥산올, 벤질알콜 등의 지방족, 지환족 또는 아르알리파틱(araliphatic)알콜 ; 헥산, 헵탄, 크실렌, 클로로벤젠 또는 니트로벤젠 등의 지방족 또는 방향족 탄화수소 ; 디옥산 또는 디-n-부틸에테르 등의 에테르 ; 그리고 피콜린 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 3차 유기염 ; 식R-NH2인 과량의 아민등이 반응의 용매로 이용된다. 이 방법은 실온과 반응액의 끓는 점 사이의 온도에서 아르곤, 또는 질소 등과 같은 불활성 기체하에서 진행시키는 것이 바람직하다.
원한다면, R1과 R2가 각각 히드록실 그룹과 메틸 그룹인 식(Ⅰ)의 화합물을 탈수시켜서, R1과 R2가 모두 메틸렌 그룹인 식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다. 탈수반응은 일반적으로 공지된 방법들을 사용해서 정상적 또는 감압된 상태에서 수행될 수 있다. 이소시아네이트, 지방족 카복실산들, 지방족 또는 방향족 카복실산, 무수물, 루이스산, 황산 또는 방향성 술폰산 등이 탈수반응에 이용될 수 있다. 이 반응은 유기용매에서 이루어 지는 것이 바람직하다. 적당한 용매는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소 ; 디옥산 ; 디-n-부틸에테르 등의 에테르 ; 또는 아세트산 같은 지방족 카복실산 등이며 ; 이 반응에 있어서 바람직한 실시예는 예를들면 빙초산과 아세트 무수물의 혼합물이 사용될 수 있으며, 또한 탈수는 반응에서 생성된 물을 공비적으로 증류하면서 p-톨루엔술폰산 존재하의 크실렌에서 수행될 수 있다.
원한다면 위 식에서 R1과 R2가 메틸렌 그룹을 나타내는 식(Ⅰ)의 화합물에 물 분자를 부가반응시켜 R1과 R2가 각각 히드록실과 메틸그룹인 식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다. 수화반응은 무기 및/또는 유기산 예를들면 할로겐화 수소, 황산, 인산, 포름산, 방향족술폰산, 옥살산 또는 트리플루오르산과 그 유사물이 사용되는 수용액내에서 수행될 수 있다. 이 반응은 5℃와 반응액의 끓는점 사이에서 수행될 수 있다.
R3가 벤질 또는 벤질 옥시카보닐 그룹인 식(Ⅰ)의 화합물로부터 이 그룹들은 환원분해반응에 의해 제거됨으로서 식(Ⅰ)의 화합물(여기서 R3는 수소를 의미한다)을 얻을 수 있다. 이 환원은 촉매에 의한 수소첨가로 바람직하게 이루어질 수 있다. 수소첨가반응의 촉매로서 투테늄, 팔라듐, 백금, 니켈, 철, 코발트, 크롬, 아연, 텡스텐, 몰리브덴과 같은 금속과 그 유사물 및 그들의 산화물과 황화물이 채용될 수 있다. 촉매적 수소첨가반응 또한 담체 표면에 이미 침전된 촉매를 사용함으로써 수행될 수 있다. 이러한 담체로는 탄소, 실리콘 이산화물, 알루미늄산화물 및 탄산염과 알카리 토금속의 황산염 등이다.
이 환원은 팔라듐-목탄 촉매하의 불활성 용매내에서 수소첨가반응으로 적절히 수행된다. 저급 지방족알콜, 에테르, 에스테르 및 지환족, 지방족 또는 방향족 탄화수소 또는 그들의 혼압액이 용매로 사용될 수 있다. 이 첨가반응은 20℃ 반응액의 끓는 점 사이의 대기압 또는 고압에서 수행될 수 있다. 반응의 종결 후 촉매는 여과시켜 제거하고, 여과액을 증발시키며 원한다면 얻어진 생성물은 재결정 등으로 정제시킨다.
환원의 바람직한 실시예로서는, 팔라듐-목탄 촉매의 존재하에서 포름산, 히드라진 및 유사물과 같은 수소 공여물질을 사용하는 촉매전이 첨가반응을 실시하는 것으로서, 이 방법은 이미 문헌상에 잘 알려져 있다. R3의 포밀그룹은 환원적으로 분해되거나 아세트산과 같은 약산의 존재하에서 히드록시아민 또는 히드라진을 사용하여 제거될 수 있다. 이 반응은 알칸올, 예들 들면 메탄올 또는 에탄올 같은 불활성 유기용매 ; 또는 디메틸아세트아미드 등의 산아마드 ; 또는 디옥산 같은 에테르 ; 또는 상기 용매의 혼합액에서 수행될 수 있다. 이 반응액은 또한 물을 포함할 수 있다. 온도는 반응을 촉진시키기 위해 증가시키는 것이 바람직하다. 따라서, 이 반응은 주로 40℃와 반응액의 끊는 점 사이의 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
식(Ⅰ)의 화합물에서 R3의 수소는 알려진 방법을 사용하여 다른 그룹으로 대치될 수 있다 ; 즉, R3의 수소는 알카리 금속 또는 알카리 토금속 탄산염 또는 수소탄산염과 같은 적합한 염기, 3차 유기용매 또는 반응에서 생성된 산의 결합에 유용한 식(Ⅰ)의 화합물 과량과 같은 염기가 적당히 존재하는 하에서 염화벤질 또는 브롬화벤질 등의 할로겐화 벤질과 반응하여 벤질 그룹으로 대치될 수 있다. 요오드화 칼륨과 같은 요오드화 알카리 금속의 극미량은 이 반응을 촉진시키는데 사용될 수 있다.
R3의 수소는(C1-4알콕시)카보닐, 페녹시카보닐 또는 벤질옥시카보닐 그룹으로 대치될 수 있는데, 이것은 그런 그룹을 포함하는 반응성있는 카복실산 유도체와의 반응에 의해서 이루어진다. 적당한 클로로메이트 에스테르는 반응성있는 카복실산 유도체로 사용될 수 있다. 이 반응은 반응에서 형성된 산의 결합에 유용한 염기가 존재하는 상태에서 적당하게 수행된다. 이러한 목적으로 위에서 나열된 염기들이 채용될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 문헌에서 공지된 방법을 이용해서 수행된다.
R3의 수소는 반응성 포름산 유도체를 이용해서 포밀기로 대체될 수 있다. 염화물, 이미다졸라이트 또는 바람직하게는 포름산의 혼합된 무수물이 반응성있는 유도체로 사용될 수 있다. 식(Ⅰ)의 화합물의 포르밀화를 위해 아세트산과 포름산을 혼합한 무수물이 사용될 수 있다. 그러나, 이 반응은 N-아실화 과정으로 일반적으로 알려진 다른 방법으로도 수행될 수 있다.
R3의 수소는 적당하게 치환된 클로로포름산 아미드 또는 이소시아네이트와의 반응을 통해 C1-6알킬카보모일, 피페리딘-1-일카보닐, 4-메틸피페라진-1-일카보닐 또는 2-클로로-3-니코티노일카바모일 그룹으로 대치될 수 있다. 이 반응은 예를 들면 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체하에서 염기가 있는 적당한 불활성 용매에서 수행된다. 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 같은 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르 또는 디옥산 같은 에테르 ; 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 같은 할로겐화된 탄화수소 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; N-메틸-2-피롤리돈 같은 산아미드 ; 피콜린, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3차 유기염기 등이 용매로 사용될 수 있다. 위에서 언급한 무기와 3차 유기염들은 산의 결합제로 유용하다. 이 반응은 0℃와 반응액의 끓는 점 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 2-클로로-3-니코티노일 이소시아네이트 등의 아실이소시아네이트와의 반응은 이소시아네이트 화합물이 제조되는 방법으로 수행되고, 그리고 아실화될 식(Ⅰ)의 화합물은 이소시아네이트를 포함하는 반응액에 첨가되는 그러한 방법으로 실현될 수 있다. 따라서 2-클로로-3-니코티노일 이소시아네이트는 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 용매하에서 염화옥살릴과 2-클로로니코티닉산아미드와의 반응으로 제조될 수 있다.
R3의 페녹시카보닐 그룹을 포함하는 화합물들은 R3로서 벤질그룹을 포함하는 식(Ⅰ)의 화합물과 페닐클로로포르메이트를 반응시켜서 제조될 수 있다. R3의 페녹시카보닐 그룹을 포함한 식(Ⅰ)의 화합물과 N-(2-히드록시에틸)피레라진과 반응할 때 R3가 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카보닐(ylcarbonyl) 그룹을 포함하는 식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다.
원한다면, 식(Ⅰ)의 화합물은 알려진 방법을 이용해서 그들의 산부가염 또는 제4급 암모늄염으로 전환시킬 수 있다. 산부가염을 제조하기 위해 무기간 또는 유기산 예를 들면 염산, 부롬화 수소산 등의 할로겐화 수소, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 클리콜릭산, 말레익산, 퓨마릭산, 숙신산, 타르타르산, 아스코빅산, 시트르산, 말릭산, 살리실산, 젖산, 벤조산, 신나믹산, 아스파르트산, 글루탐산, N-아세틸아스파르트산 또는 N-아세틸글루탐산, 게다가 에탄술폰산과 같은 알칸술폰산 또는 P-술폰산과 같은 아랜술폰산들과 그들의 유사물이 사용될 수 있다. 염의 생성은 에탄올 같은 불활성 용매내에서 식(Ⅰ)의 화합물의 용액에 상응하는 산이 첨가되는 그러한 방법으로 수행될 수 있고, 형성된 염은 에틸에테르 등의 물에 녹지않는 유기용매를 선택적으로 첨가해서 침전시키는 것이 바람직하다. 제4급 암모늄염의 제조를 위해 저급알킬, 알케닐 또는 할로겐화 벤질 또는 알킬황산 염이 선택적으로 사용될 수 있다. 제4급 암모늄염화는 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 또는 그들의 혼합액과 같은 유기용매내에서 실온에서 용매의 끊는 점까지의 온도범위에 걸쳐 적당하게 이루어질 수 있다. 산의 첨가 또는 얻어진 제4급 암모늄염은 예를 들면 여과, 그리고 필요할 때 재결정으로 정제해서 유리시킬 수 있다. 또한 역으로 이에 상응하는 염기들은 알카리 처리로 그들의 염으로부터 유리시킬 수 있다. 출발물질은 공지된 것이거나 문헌에 알려진 방법과 비슷하게 제조될 수 있다.
식(Ⅱ)와 (Ⅴ)의 화합물은 식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 4-히드록시피페리딘 유도체와 각각 식 R-NCO의 이소시아네이트와의 반응으로 참조문헌[Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie Vol. Ⅷ/3, P137에서 147(1952)]에 의해 알려진 방법으로 얻어질 수 있다.
식(Ⅲ)의 화합물은 헝가리 특허명세서 번호 제166,769호에 의하거나 Farmaco(Pavia)Ed. Sci, 1234(1957) : 에 기술되어 있는 방법을 사용해서 적당하게 치환된 4-피페리딘 유도체의 에티닐화반응(Ethynlation)으로 제조될 수 있다.
식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-히드록시피폐리딘 유도체는 식(Ⅲ)에 상응하는 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체의 수화반응으로 얻을 수 있고[Houben-Weyl : Methoden der Organischen Chemie Vol. Ⅶ/2a, P826-P 835(1973)] 또는 식(Ⅰ)과 유사한 4-메틸렌-2-옥소-1,3-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체의 알카리 처리로 얻을 수 있다.
본 발명에 의하여 제조된 신규한 식(Ⅰ)의 화합물은 치료학적으로 활성이 있는 스피로데칸 유도체(이것은 헝가리 출원서번호 4093/89, 4094/89 및 4095/89에 기술되어 있다]의 합성에 있어서 유용한 중간체이며, 그리고 또한 이들은 생물학적 활성(항 경련적, 항 알레르기 작용과 지방수준의 강하 등)들을 지니고 있다.
본 발명은 다음에 비제한적인 실시예들에 의해 상세하게 설명되어 있다.
[실시예 1]
8-벤질-4-메틸렌-2-옥소-1,3-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸의 제조
건조한 기체상태의 염하수소를 무수의 디옥산 157㎖ 내에 1-벤질-4-부틸카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 31.4g을 포함한 용액에 2.5에서 3시간동안 20℃ 내지 50℃에서 주입시킨다. 밤새 방치한 후 반응액을 감압하의 40℃에서 50℃ 사이의 물중탕에서 증발시킨다. 증발잔여물에 20㎖의 물을 첨가한 후 탄산수소나트륨으로 염기를 유리시킨다. 여과시킨 후 고형침전물은 물로 세척해서 염소화물을 제거하고 말린다. 수득된 초기의 생성물을 활성탄으로 청징(clarifying)시키면서 n-헥산으로 재결정화시켜 수율 80.6%, 녹는점 65-67℃인 표제화합물을 얻는다.
분석 : C15H17NO3의 계산
C ; 69.48, H ; 6.61, N ; 5.40%
결과 : C ; 69.05, H ; 6.51, N ; 5.63%
[실시예 2]
8-벤질-4-메틸렌-2-옥소-1,3-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸의 제조
1-벤질-4-코바모일옥시-4-에티닐피페리딘 5.16g을 아세트산에 브롬화 수소산이 30중량%인 용액 30㎖ 내에서 6시간동안 실온에서 교반한다. 감압하에서 용매를 증발시키고, 잔여물에 물 50㎖를 첨가한 후 탄산수소나트륨에 의해 염기가 유리된다. 얻어진 고체 생성물은 여과하고, 물로 씻어 부롬은 완전히 제거하고 말린다. n-헥산으로 재결정화시켜 실시예 1에 주어진 물리적 성질과 일치하는 59.3% 수율인 표제화합물을 얻는다.
[실시예 3]
3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-8-벤질-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디자아자스피로[4,5]데칸의 제조
2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 19.9g을 무수크실렌의 35㎖에 8-벤질-4-에틸렌-2-옥소-1,3-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 25.9g이 있는 용액에 교반하면서 조금씩(portionwise) 첨가한다. 이때 반응액은 온도를 35℃에서 40℃로 올려준다. 이 반응액을 밤새 방치한다. 그리고 결정반응혼합액은 n-헵탄으로 희석시키고 여과시킨다. 얻어진 고체침전물이 94% 수율, 녹는점 181-183℃인 표제화합물로 얻어지도록 에탄올로 재결정한다.
분석 : C25H32N2O5의 계산
C ; 68.16, H ; 7.32, N ; 6.36%
결과 : C ; 68.35, H ; 7.18, N ; 6.50%
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화합물들은 위의 실시예에 기술한 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 8-벤질-3-데실(decyl)-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 111-112℃ ; 8-벤질-3-헵틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 116-117℃ ; 8-벤질-3-부틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 122-123℃(염화수소는 에테르 염화수소용액으로 침전되고, 이것은 약 260℃에서 녹는다) ; 및 8-벤질-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 203-205℃
[염화수소 녹는점 : 284-286℃(분해된 상태)]
[실시예 4]
8-벤질-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
130㎖의 무수 에테르의 8-벤질-4-메틸렌-2-옥소-1,3-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 13.2g 포함하고 있는 용액을 액체 암모니아 130㎖에 교반하면서 조금씩 첨가하고 그리고 부가적인 30분동안 반응액을 교반한 후 암모니아는 증발시킨다. 결정 침전물은 여과시키고 에테르로 세척하여 건조시켜서 97.2%의 수율, 녹는점 : 162-164℃의 표제화합물을 얻는다.
분석 : C15H20N2O3의 계산
C ; 65.19, H ; 7.29, N ; 10.14%
결과 : C ; 65.24, H ; 7.43, N ; 10.28%
위의 반응은 20% 액성의 수산화암모늄 용액을 이용해서도 수행될 수 있다. 얻어진 생성물의 물리적 성질은 위에서 주어진 것과 동일하다.
[실시예 5]
3,8-디벤질-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
무수 메탄올 350㎖에 1-벤질-4-벤질-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 34.8g과 나트륨메톡시드 1.1g을 포함하는 용액을 4시간동안 환류시킨다. 냉각시키고 반응액을 0℃에서 30-60분동안 유지시킨 후 결정침전물을 여과시키고 메탄올로 재결정해서 83%의 수율, 녹는점 113-114℃의 표제화합물을 얻는다.
분석 : C22H24N2O2의 계산
C ; 75.83, H ; 6.94, N ; 8.04%
결과 : C ; 75.71, H ; 7.03, N ; 8.20%
[실시예 6]
8-벤질-3-tert-부틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
4-아세틸-1-벤질-4-tert-부틸카바모일옥시-피페리딘 8.3g을 0.1몰/리터 농도의 에탄올릭 나트륨 에톡시드 용액 100㎖에서 교반하면서 3 내지 4시간동안 환류시킨다. 냉각시키고 중량부로 10% 액성 암모늄클로라이드 용액을 반응액에 첨가시킨 후 감압하에서 용매의 모든 부분을 증류시킨다. 잔여물에 물을 첨가한 후 침전물을 여과시키고, 물로 세척해서 클로라이드(염소)를 제거시켜 건조시킨 후 벤젠으로 재결정해서 78% 수율, 녹는점 : 179-181℃의 표제화합물을 얻는다.
분석 : C19H28N2O3의 계산
C ; 68.64, H ; 8.49, N ; 8.43%
결과 : C ; 68.75, H ; 8.57, N ; 8.65%
[실시예 7]
8-벤질-3-n-헵틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
벤질알콜 40㎖에 8-벤질-3-n-헵틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 18.7g을 포함한 용액을 160℃로 5시간 동안 가열하며 반응에서 형성된 물은 공비적으로 증류한다. 그후, 혼합액은 감압하에서 증발시킨다. 클로로포름에서 잔여물을 취한 후 이 용액은 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 여과시키고 증발시킨다. 얻어진 조생성물은 80%의 수율, 녹는점 47-48℃의 표제물질로 얻기위해 활성탄으로 청징하면서 n-헵탄으로 재결정시킨다.
분석 : C22H32N2O2의 계산
C ; 74.12, H ; 9.05, N ; 7.68%
결과 : C ; 74.33, H ; 9.14, N ; 7.68%
[실시예 8]
3-벤질-8-벤질옥시카보닐-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
3몰/리터 농도의 액성 염화수소 용액 72㎖를 99% 포름산 8㎖에 3-벤질-8-벤질옥시카보닐-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 3.92g이 있는 용액에 20분 내지 30분동안 교반하면서 조금씩 첨가한다. 이 침전물을 여과하여 물로 세척하고 말린다. 에타올로 부터 재결정해서 수율 89%, 녹는점 : 155-157℃인 표제화합물을 얻을 수 있다.
분석 : C23H26N2O5의 계산
C ; 67.30, H ; 6.38, N ; 6.82%
결과 : C ; 67.35, H ; 6.19, N ; 6.72%
[실시예 9]
8-(2-클로로니코티노일카바모일)-3-에틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
1몰/리터 농도의 염산 116㎖에 8-(2-클로로니코티노일카바모일)-3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 11g이 있는 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 3-5℃로 냉각시킨다. 액성의 탄산수소나트륨을 첨가해서 반응액의 pH값을 6 내지 7로 조정한 후 그 침전물을 여과하고 물로 세척해서 염소를 제거한다.
얻어딘 생성물은 디메틸포름아마이드와 메틸렌클로라이드의 혼합액으로 재결정시켜서 75%의 수율, 녹는점 : 195-196℃의 표제화합물을 얻는다.
분석 : C17H21CIN4O5의 계산
C ; 51.45, H ; 5.33, CI ; 8.93, N ; 14.12%
결과 : C ; 51.60, H ; 5.51, CI ; 8.84, N ; 14.25%
[실시예 10]
8-벤질-3-시클로헥실-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 염화수소와 유리염기의 제조
0.03몰/리터 농도의 액성 염산 100㎖에 8-벤질-3-시클로헥실-4-메틸렌-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 10g이 있는 용액을 실온에서 20분동안 격렬하게 교반시킨다. 침전물은 여과시키고, 얼음으로 냉각한 에스테르로 세척하고 건조시켜 97% 수율, 녹는점 : 308-310℃(분해된 상태)인 표제염화수소를 얻는다. 동일한 양의 액성 N-수산화나트륨 용액을 염화수소에 첨가한 후 유리된 염기는 메틸렌클로라이드로 추출시키고, 유기의 상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔여물은 클로로포름과 벤젠의 혼합액으로 재결정시켜서 95% 수율, 녹는점 207-208℃의 표제염기를 얻는다.
분석 : C21H30N2O3의 계산
C ; 70.36, H ; 8.43, N ; 7.81%
결과 : C ; 70.30, H ; 8.61, N ; 7.97%.
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화합물들은 실시예 8,9 그리고 10에서 기술된 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
8-(2-클로로니코티노일카바모일)-3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 191-193℃ ; 3-tert-부틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-8-페녹시카보닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 164-165℃ ; 8-벤질-3-(4-클로로페닐)4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 염화수소, 녹는점 : 298-299℃ ; 8-벤질-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-3-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 염화수소, 256-257℃ ; 3-벤질-8-tert-부틸카바모일-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 222-224℃ ; 8-에틸카바모일-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 234-236℃ ; 3-시클로헥실-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-8-프로필카바모일-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 210-212℃ ; 3-부틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-8-페녹시카보닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 136-137℃ ; 8-벤질-3-에틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 염화수소, 녹는점 : 268-269℃.
[실시예 11]
8-벤질-4-히드록시-3,4-디메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 트리플루오르 아세테이트와 유리염기의 제조
물 1㎖와 트리플루오르 아세트산의 1.14g과의 혼합액 내에 8-벤질-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 1.4g을 포함하는 용액을 실온에서 15분간 교반시킨다. 결정 침전물을 침전시키고 물로 세척하고, 건조시켜서 97%의 수율, 녹는점 : 147-148℃인 표제화합물을 얻는다. 염기는 트리플루오르아세테이트염에 수산화나트륨요액을 첨가해서 유리되고 161-163℃에서 녹는다.
염기의 분석 : C16H22N2O3의 계산
C ; 66.18, H ; 7.64, N ; 9.65%
결과 : C ; 66.32, H ; 7.58, N ; 9.78%.
[실시예 12]
8-벤질-3-(4-클로로페닐)-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸과 하이드로젠퓨마르산
1-벤질-4-에티닐-4-히드록시피페리딘 12.90g과 4-클로로페닐 이소시아네이트 9.21g 및 무수 아세트산나트륨 0.4g을 포함하는 혼합액을 아르곤의 존재하에서 교반시킨다. 이 반응은 반열반응이므로, 반응액은 140℃의 최고온도가 유지되는 방법으로 냉각시킨다. 반응액을 2시간동안 실온에서 냉각시킨후, 클로로포름 150㎖에서 녹이고, 클로로포름의 상은 물로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다.
증발시킨 잔여물로서 얻어진 원 생성물은 아세토니트릴로 재결정시켜서 84% 수율, 녹는점 : 189-191℃의 순수한 표제화합물을 얻는다.
분석 : C21H21CIN2O2의 계산
C ; 68.38, H ; 5.74, CI ; 9.61, N ; 7.59%
결과 : C ; 68.53, H ; 5.81, CI ; 9.55, N ; 7.63%.
에탄올에 녹아있는 퓨마릭산의 동등한 분량을 염기의 벤젠용액에 첨가시키고 여과, 건조시켜서 결정 침전물의 수소 퓨마르산염을 얻을 수 있다. 녹는점 : 230-232℃
[실시예 13]
8-벤질-3-n-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-다아자스피로[4,5]데칸과 디하이드로젠 시트르산의 제조
1-벤질-4-에피닐-4-히드록시피페리딘 21.5g을 2-피콜린 66㎖에 무수의 아세트산 칼륨 0.4g이 존재하는 상태에서 n-부틸 이소시아네이트 12.9g을 이용하여 질소하에서 6시간동안 환류시키면서 끓인다. 감압하에서 2-피콜린을 증발시키고 벤젠에서 잔여물을 녹인 후, 유기용액을 물로 씻어내고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 알루미늄 황화물의 층으로 여과시킨 후 벤젠의 용액은 감압하에서 증발시킨다. 얻어진 조 생성물은 n-헵탄으로 재결정시켜서 78.5% 수율, 녹는점 : 57-58℃의 순수한 표제화합물을 얻는다.
분석 : C19H26N2O2의 계산
C ; 72.58, H ; 8.33, N ; 8.91%
결과 : C ; 72.55, H ; 8.53, N ; 9.06%.
에탄올에 녹아있는 동일한 몰량(量)의 무수 시트르산을 무수 에테르에 녹아있는 염기에 첨가시키고 이 용액을 에테르로 희석시킨후 여과, 건조시켜서 녹는점 : 148-150℃ 결정 침전물의 디하이드로젠 시트르산염을 얻을 수 있다.
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화학물질은 위의 실시예12 또는 13과 기술된 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
8-포밀-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 171-172℃ ; 8-벤질옥시카보닐-4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 145-146℃ ; 4-메틸렌-2-옥소-3-페녹시카보닐-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 208-210℃ ; 8-벤질-3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 녹는점 : 128-130℃(하이드로젠 퓨마르산염은 207-208℃에서 녹는다.) ; 8-벤질-3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 103-104℃(하이드로젠 말리에이트염 녹는점 : 184-186℃) ; 8-벤질-3-tert-부틸-4메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 116-117℃(디하이드로젠 시트르산염 녹는점 : 132-133℃) ; 8-벤질-4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 134-135℃ ; 8-벤질-3-이소프로필-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 96-97℃ ; 8-벤질-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 하이드로젠 말리에이트, 녹는점 : 210-211℃ ; 8-벤질-4-메틸렌-2-옥소-3-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 디하이드로젠 시트르산, 녹는점 : 168-171℃.
[실시예 14]
3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-8-페녹시-카보닐-1-옥시-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
피리딘 5㎖속에 메틸 이소시아네이트 1.6g이 있는 용액을 10㎖의 피리딘속에 세틸-4-히드록시-1-페녹시 카보닐피페리딘 5.3g과 나트륨 메톡시드의 0.2g을 포함한 용액에 아르곤하에서 교반하면서 방울방울 첨가시킨다. 이 반응은 발열반응이다. 첨가 후 반응액은 2 내지 3시간 환류시키고, 그리고 용매는 감압하에서 증발시킨다. 벤젠으로 증발 잔여물을 얻은 후에 이 용액은 물로 세척하여 중성화하고 감압하에서 증발시켜 조 생성물을 얻는다. 조 생성물을 활성탄으로 청징시키면서 에틸 아세테이트로 재결정시켜서 61%의 수율, 녹는점 : 166-168℃인 결정 표제화합물을 얻는다.
분석 : C16H20N2O5의 계산
C ; 59.99, H ; 6.29, N ; 8.74%
결과 : C ; 60.17, H ; 6.18, N ; 8.86%.
[실시예 15]
3-tert-부틸-8-에톡시카르보닐-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
4-아세틸-1-에톡시카보닐-4-히드록시피페리딘 4.3g과 tert-부틸 이소시아네이트 6.0g 및 트리에틸아민 1㎖가 포함된 혼합물을 질소 존재하에서 6시간동안 환류시킨다. 이를 냉각시키고 반응액에 클로로포름 50㎖를 첨가시킨 후 유기상을 물로 세척하여 중성으로 하고, 용매는 감압하에서 증발시킨다. 증발 잔여물로서 얻어진 조생성물은 이소프로필 에테르로 재결정시켜서 수율 44%, 녹는점 : 104-105℃의 표제물질을 얻는다.
분석 : C15H24N2O4의 계산
C ; 60.79, H ; 8.16, N ; 9.45%
결과 : C ; 60.66, H ; 8.23, N ; 9.61%.
[실시예 16]
3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
중량비로 팔라듐-목탄촉매 10%를 포함하는 촉매 2g을 20㎖의 물로 현탁시키고 0-5℃, 질소 존재하에서 180㎖ 메탄올 속에 8-벤질-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 20g이 들어있는 용액에 교반하며 첨가시킨다. 그후, 48g/100㎖ 농도의 액성 히드라진 용액 4.9㎖를 환류시키면서 완만하게 끓인 혼합액에 넣어준다. 이 반응과정은 얇은 막 크로마토그래피(TLC)로 계속된다. 반응(10-15분)이 끝난 후 혼합액을 냉각시키고, 촉매는 여과시켜 메탄올로 씻는다. 메탄올 세척물은 메탄올 용액과 혼합시키고 용매는 감압하에서 증발시킨다. 이소프로필 에테르로 에틸 아세테이트 혼합액의 증발 잔존물을 재결정한 후 94% 수율, 녹는점 : 92-93℃ 표제화합물을 얻는다.
분석 : C9H14N2O2의 계산
C ; 59.32, H ; 7.74, N ; 15.37%
결과 : C ; 59.55, H ; 7.76, N ; 15.49%.
[실시예 17]
4-메틸렌-2-옥소-3-n-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
중량비로 10%인 0.5g의 팔라듐-목탄촉매가 5㎖ 물속에 있는 현탁액을 메탄올 45㎖에 8-벤질옥시카보닐-4-메틸렌-2-옥소-3-n-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 5.0g이 녹아있는 용액에 0℃의 아르곤하에서 교반하면서 첨가시킨다. 이 혼합액에 45.8% 액성 히드라진 용액 1㎖를 넣어주고, 반응액은 10에서 15분동안 환류시킨다. 실온에서 냉각시킨 후 촉매는 여과시키고 용매는 감압하에서 증발시키며 조증발 잔여물은 벤젠으로 재결정되어 95% 수율, 녹는점 96-97℃인 표제물질을 얻는다.
분석 : C11H18N2O2의 계산
C ; 62.83, H ; 8.63, N ; 13.32%
결과 : C ; 63.00, H ; 8.57, N ; 13.47%.
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화합물은 실시예 17에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 106-108℃ ; 3-이소프로필-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 151-152℃ ; 4-메틸렌-3-(1-나프틸)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 208-209℃ ; 3-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 오일 ; 4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 185-186℃ ; 3-tert-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 138-139℃ ; 3-헵틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 139-140℃ ; 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 190-191℃ ; 3-벤질-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 77-79℃ ; 3-헵틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 오일 ; 3-데실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 오일 ; 3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 141-142℃ ; 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 107-109℃
[실시예 18]
4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
부피비로 60%의 농도를 갖는 액상 에탄올 54㎖에 8-포밀-4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 5.4g과 히드라진 모노하이드레이트 3.0g 및 아세트산 3.6g을 포함한 용액을 62℃ 내지 65℃의 온도, 아르곤 존재하에서 교반시킨다. 이 반응은 TLC를 거친다. 반응을 종결한 후 혼합물은 감압하에서 증발시킨다. 잔여물은 클로로포름과 포화액성 탄산수소나트륨으로 얻은 후에 클로로포름산의 상은 분리시키고 세척하여 중성으로 한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 조생성물은 활성탄으로 청징시키면서 에틸아세테이트로 재결정시켜서 수율 41%, 녹는점 : 185-186℃의 표제화합물을 얻을 수 있다.
분석 : C14H16N2O2의 계산
C ; 68.83, H ; 6.60, N ; 11.47%
결과 : C ; 68.85, H ; 6.71, N ; 11.35%.
[실시예 19]
4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
95%의 메탄올 42㎖에 8-벤질-1-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 4.2g을 포함하는 용액을 30분 동안 결렬히 교반하면서 히드라진 수산화물 0.75g과 중량비로 10%인 0.42g의 팔라듐-목탄 촉매를 넣고 환류시킨다. 반응액을 실온에서 냉각시킨 후 촉매는 여과하여 제거하고 메탄올로 세척하며, 여과액을 세척물과 혼합시킨 후, 그 용액은 감압하에서 증발시킨다. 잔여물을 아세톤으로 완전히 가루로 만든 후 얻어진 결정 생성물은 여과시키고 말려서 9.5% 수율, 녹는점 192-194℃의 표제화합물을 얻는다.
분석 : C8H14N2O3의 계산
C ; 51.60, H ; 7.58, N ; 15.04%
결과 : C ; 51.58, H ; 7.55, N ; 15.2%.
[실시예 20]
3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 염화수소의 제조
N염산 40㎖에 8-벤질-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 5.44g이 녹아있는 용액을 수소의 이론적 양이 소모될 때까지 팔라듐-목탄 촉매 5.4g의 존재하에서 수소를 첨가시킨다. 촉매를 여과하여 제거한 후 여과액은 감압하에서 약 10㎖의 부피까지 증발시키고 40㎖의 아세톤을 첨가시킨다. 침전물은 여과시키고 건조시켜서 87%의 수율, 녹는점 272-274℃의 표제화합물을 얻는다.
염기의 분석 : C9H16N2O3의 계산
C ; 53.98, H ; 8.05, N ; 13.99%
결과 : C ; 54.16, H ; 8.15, N ; 14.20%.
[실시예 21]
3-데실-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
8-벤질-3-데실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 4.0g을 50% 액성 포름산 40㎖속에 있는 중량비로 10%인 4g의 팔라듐-탄소 촉매와 함께 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 후 그 용액은 감압하에서 증발시키고, 잔여물은 액성 탄산수소나트륨으로 처리하고 고형 생성물을 여과시킨다. n-헥산과 클로로포름의 혼합액으로 이 생성물을 재결정시켜서 78.0% 수율, 녹는점 139-140℃의 표제물질을 얻는다.
분석 : C18H34N2O3의 계산
C ; 66.22, H ; 10.50, N ; 8.58%
결과 : C ; 66.31, H ; 10.64, N ; 8.41%.
[실시예 22]
8-벤질-4-메틸렌-3-(1-나프틸)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
4-메틸렌-3-(1-나프틸)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 11.8g과 벤질 클로로라이드 5.8㎖, 무수 탄산수소나트륨 4.2g, 요오드화칼륨 0.5g 및 메틸 에틸 케톤 177㎖의 혼합액을 아르곤 존재하에서 18시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 반응의 종결후 반응액은 냉각시키고 용매는 감압하에서 증발시킨다. 잔여물에 클로로포름과 물을 첨가하고 층을 분리한 후, 유기층은 물로 세척해서 클로라이드를 제거하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에서 증발시킨다. 활성탄으로 청징시키면서 잔여물을 재결정시켜서 84% 수율, 녹는점 130-131℃인 표제물질을 얻는다.
분석 : C25H24N2O2의 계산
C ; 78.10, H ; 6.29, N ; 7.29%
결과 : C ; 78.19, H ; 6.37, N ; 7.37%.
[실시예 23]
8-벤질-4-메틸렌-2-옥소-3-(4-톨루엔술포닐)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
메틸이소부틸케톤 32㎖에 4-메틸렌-2-옥소-3-(4-톨루엔술포닐)-1-옥소-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 3.2g과 부롬화 벤질 2.1g 및 무수탄산칼륨 1.7g을 포함하는 혼합액을 질소 존재하에서 8시간동안 교반하며 환류시킨다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후 무기염을 여과하여 제거하고 여과액은 감압하에서 증발시킨다. 이 잔여물은 벤젠 50㎖에 녹이고, 세척해서 부롬을 제거하고 물로 중성화시키며 무수황산화나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 생성된 조생성물을 에탈올로 재결정시켜서 84% 수율, 녹는점 157-158℃인 표제화합물을 얻는다.
분석 : C22H24N2O4의 계산
C ; 64.05, H ; 5.86, N ; 6.79, S ; 7.77%
결과 : C ; 64.15. H ; 5.84, N ; 6.88, S ; 7.64%.
[실시예 24]
8-벤질옥시카보닐-3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
클로로포름 5㎖에 녹아있는 벤질 클로로포르메이트 3.5㎖를 질소에서 냉각된 클로로포름 50㎖에 3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸과 트리에틸아민 3.4㎖를 포함하는 용액에 조금씩 첨가하고 반응액은 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응액에 물을 첨가하여 상을 분리시킨 후 클로로포름층은 물로 세척하여 중성으로 하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 용매는 감압하에서 증발시킨다. 에탄올로 잔여물을 재결정한 후, 수율 83%, 녹는점 104-105℃인 표제화합물을 얻는다.
분석 : C22H28N2O4의 계산
C ; 68.72, H ; 7.34, N ; 7.29%
결과 : C ; 68.66, H ; 7.44, N ; 7.33%.
적당한 출발물질을 이용해서 다음의 화합물은 실시예 24에서 기술한 것과 같은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-8-페녹시카보닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 98-99℃ ; 3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-8-페녹시카보닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 188-189℃ ; 및 3-부틸-4-메틸렌-2-옥소-8-페녹시카보닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 94-95℃.
[실시예 25]
8-포밀-4-메틸렌-3-n-프로필-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
클로로포름 35㎖속에 4-메틸렌-2-옥소-3-n-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 4.6g을 포함하는 용액을 아세틸 무수물 4.4㎖와 포름산 2.2㎖로 제조된 혼합된 무수물 포름산-아세트산에 방울방울로 첨가시키고, 반응액을 30분간 더 실온에서 교반시킨다. 교반하면서 중량비로 8.4%인 액성 탄산수소나트륨을 첨가해서 반응액을 중성화시킨 후에 상을 분리하고, 유기층은 물로 세척하고, 무수탄산칼륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔여물은 에테르와 혼합하여 여과시켜서 96% 수율, 녹는점 150-151℃인 표제물질을 얻는다.
분석 : C12H18N2O3의 계산
C ; 60.48, H ; 7.61, N ; 11.76%
결과 : C ; 60.54, H ; 7.73, N ; 11.80%.
적당한 출발물질을 이용해서 다음의 화합물은 실시예 25에서 기술한 것과 같은 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
3-tert-부틸-8-포밀-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 141-142℃ ; 3-시클로헥실-8-포밀-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 212-213℃.
[실시예 26]
8-부틸카바모일-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
N-부틸 이소시아네이트 2.25㎖를 아르곤하에서 교반하면서 아세토니트릴 18㎖속에 3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 3.64g이 있는 현탁액에 떨어뜨린다. 이 반응은 발열반응이기 때문에 냉각시켜 온도는 25에서 30℃로 유지시킨다. 15분후 반응액은 감압하에서 증발시킨다. 백색고체 증발잔여물은 에틸아세테이트로 재결정시켜서 91.3% 수율, 녹는점 129-130℃인 표제물질을 얻는다.
분석 : C14H23N3O3의 계산
C ; 59.76, H ; 8.24, N ; 14.94%
결과 : C ; 59.63, H ; 8.28, N ; 15.04%.
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화합물등을 실시예 26에서 기술한 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-8-프로필카바모일-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 157-158℃ ; 8-에틸카바모일-4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 196-197℃ ; 3-벤질-8-tert-부틸카바모일-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 158-159℃ ; 및 8-부틸카바모일-3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 152-153℃.
[실시예 27]
4-메틸렌-8-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
클로로포름 5㎖속에 4-메틸피페라진-1-일-카보닐클로라이드 3.9g이 있는 용액을 0℃와 5℃ 사이의 온도에서 클로로포름 74㎖에 4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 4.9g과 트리에틸아민 7.4㎖를 포함한 용액속에 교반하면서 방울방울 첨가한다. 그후, 반응액은 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응의 종결후 클로로포름상은 물로 세척해서 클로라이드를 제거하고, 무수 황산나트륨으로 말리고, 용매는 감압하에서 증발시킨다. 활성탄으로 청징시키면서 에탄올로 얻어진 조생성물을 재결정시킨 후 83% 수율, 녹는점 198-199℃인 표제화합물을 얻는다.
분석 : C20H26N4O3의 계산
C ; 64.84, H ; 7.07, N ; 15.12%
결과 : C ; 64.88, H ; 7.23, N ; 15.01%.
적당한 출발물질을 이용해서 아래 화합물들은 실시예 27에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
3-메틸-4-메틸렌-8-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 139-140℃ ; 3-시클로헥실-4-메틸렌-8-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 191-192℃ ; 4-메틸렌-2-옥소-3-(피페라진-1-일카보닐)-3-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 105-106℃ ; 3-tert-부틸-4-메틸렌-2-옥소-8-(피페리딘-1-일카보닐)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 149-150℃ ; 3-(4-클로로페닐)-4-메틸렌-8-(몰폴린-4-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 214-215℃ ; 4-메틸렌-8-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-2-옥소-3-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 146-147℃ ; 및 3-부틸-4-메틸렌-8-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 113-114℃.
[실시예 28]
8-(2-클로로니코티노일카바모일)-3-이소프로필-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
옥살릴 클로라이드 5.8g을 무수의 1,2-디클로로에탄 150㎖에 2-클로로니코틴산 아마이드 6.2g이 있는 용액을 조금씩 첨가하며 교반하고, 반응액은 90분간 85℃로 가열한다. 이 혼합액을 0-5℃로 냉각 후 먼저 트리에틸라민 12.6㎖와 무수의 1,2-디크로로에탄 42㎖ 속에 3-이소프로필-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 8.4g이 있는 용액을 20℃에서 30℃의 온도를 유지하면서 조금씩 첨가시킨다. 이 반응은 실온에서 30분 더 교반시키고, N 수산화나트륨 용액 200㎖로 추출하고나서 100㎖의 물로 추출한다. 혼합한 후 액성 추출물은 아세트산을 첨가해서 pH값이 5.5에서 6이 되도록 산성화시키고 혼합액은 1,2-디클로로에탄으로 추출시킨다. 유기용액은 물로 세척하고, 무수 황화마그네슘으로 말리고 감압하에서 증발시킨다. 잔여물은 에탄올로 재결정시켜서 54% 수율, 녹는점 186-188℃인 표제물질을 얻는다.
분석 : C18H21CIN4O4의 계산
C ; 55.03, H ; 5.39, CI ; 9.02 N ; 14.26%
결과 : C ; 55.15, H ; 5.57, CI ; 9.14 N ; 14.12%.
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화합물은 실시예 28에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
8-(2-클로로니코티노일카바모일)-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 196-198℃ ; 8-(2-클로로니코티노일카바모일)-3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 202-204℃ ; 8-(2-클로로니코티노일카바모일)-4-메틸렌-3-프로필-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 183-184℃ ; 8-tert-부틸-8-(2-클로로니코티노일카바모일)-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 179-181℃ ; 3-n-부틸-8-(2-클로로니코티노일카바모일)-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 166-168℃ ; 8-(2-클로로니코티노일카바모일)-3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 217-218℃ ; 및 8-(2-클로로니코티노일카바모일)-4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 190-192℃.
[실시예 29]
3-(4-클로로페닐)-8-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카보닐]-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
ortho-크실렌 20㎖에 3-(4-클로로페닐)-4-메틸렌-2-옥소-8-페녹시카보닐-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 4.0g과 N-(2-히드록시에틸)피페라진 6.13㎖를 포함하는 혼합액을 질소 존재하에서 60시간동안 환류시킨다. 반응액을 냉각시킨 후 20㎖의 크실렌으로 희석시키고 유기용액은 먼저 중량비로 5%의 수산화나트륨을 포함하는 액성 포화염화나트륨으로 세척하고, 액성 포화염화나트륨으로 또 세척한다. 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 증발시킨 후 얻어진 조생성물은 활성탄으로 청정시키면서 벤젠과 헥산의 혼합액으로 재결정시켜서 수율 67%, 녹는점 185-186℃인 표제물질을 얻는다.
분석 : C21H27CIN4O4의 계산
C ; 57.99, H ; 6.27, CI ; 8.15 N ; 12.88%
결과 : C ; 57.78, H ; 6.35, CI ; 8.30 N ; 13.05%.
적당한 출발물질을 이용해서 아래 화합물등은 실시예 29에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
3-부틸-8-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카보닐]-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 101.5-102.5℃ ; 8-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카보닐]-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 177-178℃ ; 3-tert-부틸-8-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카보닐]-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 159-160℃ ; 3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-8-피페리딘-1-일카보닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 170-171℃ ; 3-에틸-4-메틸렌-8-(모폴린-4-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 160-162℃ ; 4-메틸렌-8-(모폴린-4-일카보닐)-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 215-216℃ ; 3-tert-부틸-4-메틸렌-8-(모폴린-4-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 174-175℃ ; 3-시클로헥실-4-메틸렌-8-(모폴린-4-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 202-203℃ ; 4-메틸렌-8-(모폴린-4-일카보닐)-2-옥소-3-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 146-147℃ ; 3-부틸-4-메틸렌-8-(모폴린-4-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 113-114℃ ; 3-에틸-4-메틸렌-8-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 140-141℃ ; 및 3-tert-부틸-4-메틸렌-8-(4-메틸피페라진-1-일카보닐)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 143-144℃.
[실시예 30]
3-tert-부틸-4-메틸렌-2-옥소-8-페녹시카보닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
염화메틸렌 5㎖ 속에 페닐클로로포르메이트 3.6g이 있는 용액을 아르곤 존재하의 0℃에서 염화메틸렌 30㎖ 속에 8-벤질-3-tert-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸이 있는 용액에 교반하면서 떨어뜨리고, 반응액은 실온에서 1시간 더 교반시킨다. 반응의 종결후 반응액은 염화메틸렌 35㎖로 희석시키고, 4N 수산화나트륨으로 추출하고 물로 세척하여 중성으로 한다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매는 감압하에서 증발시킨다. n-헥산을 잔여물에 첨가한 후 고형침전물을 여과시키고, 이소프로판올으로 재결정시켜서 수율82%, 녹는점 125-126℃인 표제물질을 얻는다.
분석 : C19H24N2O4의 계산
C ; 66.26, H ; 7.02, N ; 8.13%
결과 : C ; 66.33, H ; 7.10, N ; 8.10%.
적당한 출발물질을 이용해서 다음의 화합물들은 실시예 30에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
3-벤질-8-벤질옥시카보닐-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 오일 ; 8-벤질옥시카보닐-3-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 47-48℃ ; 8-에톡시카보닐-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 121-122℃ ; 3-(3,4-디클로로페닐-4-메틸렌-2-옥소-8-페녹시카보닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 220-222℃ ; 3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-8-페녹시카보닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 118-119℃ ; 및 4-메틸렌-2-옥소-8-페녹시카보닐-3-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 96-98℃.
[실시예 31]
8-벤질-3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸과 염화수소의 제조
에탄올 11㎖에 8-벤질-4-메틸렌-2-옥소-1,3-디옥사-8-아자스피로[4,5)데칸 5.2g과 메틸아민 염화수소 및 무수의 가루 탄산칼륨 2.1g을 포함한 현탁액을 질소하에서 2시간동안 교반하고, 밤새동안 방치한다. 물을 반응액에 첨가한 후 결정침전물을 여과시키고 물로 씻어낸다. 얻어진 조생성물은 아세톤과 디이소프로필에테르의 혼합액으로 재결정시켜서 실시예 10에서 주어진 것과 같은 동일한 물리적 성질을 지닌 88%의 수율인 표제화합물을 얻는다. 염화수소는 에테르의 염화수소 용액을 가지고 염기를 처리해서 얻어지며, 녹는점 277-279℃이다.
적당한 출발물질을 이용해서 위의 화합물 실시예 31에서 기술된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
8-벤질-3[2-(3,4-디히드록시페닐)에틸]-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 105-106℃ ; 하이드로젠 말리에이는 77℃에서 녹는다.
[실시예 32]
8-벤질-3-데실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
크실렌 63㎖에 8-벤질-3-데실-3-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 6.2g과 P-톨루엔 술포산 모노하이드레이트 0.6g이 포함된 혼합액을 반응에서 생성된 물을 공비적으로 증류시키면서 Dean-Stark 장치를 사용해서 끓인다. 반응의 종결후 혼합액은 냉각시키고, 유기용액은 중량비로 5% 액성수산화나트륨용액으로 추출시키고 물로 완전히 중성화한다. 크실렌상은 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 활성탄으로 청정시키면서 n-헥산으로 증발 잔여물을 재결정시켜서 91% 수율, 녹는점 51-52℃인 표제화합물을 얻는다.
분석 : C25H38N2O2의 계산
C ; 75.33, H ; 9.61, N ; 7.03%
결과 : C ; 75.41, H ; 9.69, N ; 7.15%.

Claims (17)

  1. 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-이자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 화합물의 산부가염 및 제4급 암모늄염 ;
    Figure kpo00007
    상기에서, X는 산소 또는 ＞NR그룹이고, 이때 R은 수소 ; C1-12알킬 ; C3-6시클로알킬 ; 카보시클릭 C6-10아릴 또는 카보시클릭 C6-10아릴 C1-4알킬그룹(상기 카보시클릭 C6-10아릴이나 카보시클릭 C6-10아릴-C1-4알킬그룹은 방향족 부분이 하나 또는 그 이상의 동일하거나 상이한 할로겐으로 치환되거나 하나 또는 그 이상의 C1-4알킬, C1-4알콕시 도는 트리할로메틸 그룹으로 치환된다.) ; 또는 토실(tosyl)그룹이며 ; R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이거나 또는 X가 ＞XR그룹이며 상기의 R은 위에서 정의된 바와 같을 때, R1과 R2중의 하나는 히드록실 그룹이고 다른 하나는 메틸그룹이며 ; R3는 수소, 벤질, (C1-4알콕시)카보닐, 페녹시카보닐, 벤질옥시카보닐, 포밀, 피페리딘-1-일카보닐, 모폴린-4-일카보닐, 4-메틸피페라진-1-일카보닐, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-일카보닐, 2-클로로-3-니코티노일카바모일 또는 C1-6알킬카바모일그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체는 3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 4-메틸렌-2-옥소-3-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-이소프로필-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-tert-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-헵틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-데실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-벤질-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-데실-4-히드록시-3-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 3-헵틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 8-벤질-4-메틸렌-2-옥소-1,3-디옥사-8-디아자스피로[4,5]데칸, 4-메틸렌-3-(1-나프틸)-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 중에서 선택된 1종이며, 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸의 산부가염과 제4급 암모늄염은 상기 화합물들의 산부가염과 제4급 암모늄중에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 화합물의 산부가염 및 제4급 암모늄염.
  3. 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체를
    Figure kpo00008
    (R과 R3은 위에서 정의된 바와 같다.) 산성매질에서 고리화시키고, 이때 생성된 식(Ⅵ)의 2-이미노-1,3-디옥소란 유도체의 염을
    Figure kpo00009
    (R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다.) 물과 반응시켜서 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    (R,X,R1,R2,R3는 위에서 정의된 바와 같다.)
  4. 제3항에 있어서, 할로겐화 수소가 있는 유기용매내에서 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체(R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다.)를 고리화하는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 유기용매로서 디옥산과 할로겐화 수소로서 염화수소를 사용하는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 유기용매로서 빙초산과 할로겐화 수소로서 부롬화수소를 사용하는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  7. 식(Ⅲ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체와
    Figure kpo00011
    (상기 R3는 위에서 정의된 바와 같다.) 식 R-NCO의 이소시아네이트(R은 위에서 정의된 바와 같다.)를 반응시켜 생성된 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체를
    Figure kpo00012
    (R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다.) 산성매질에서 고리화시키고, 이때 생성된 식(Ⅵ)의 2-이미노-1,3-디옥소란 유도체염(R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다.)을 물과 반응시켜 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  8. 식(Ⅲ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체와
    Figure kpo00013
    (상기 R3는 위에서 정의된 바와 같다.) 식 R-NCO의 이소시아네이트(R은 위에서 정의된 바와 같다.)를 반응시켜 생성된 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체를
    Figure kpo00014
    (R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다.)
    염기성 매질에서 고리화시켜 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-디아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  9. 제8항에 있어서 식(Ⅲ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체(R3는 식(Ⅰ)에서 정의된 바와같다.)와 식 R-NCO의 이소시아네이트(R은 식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)를 반응시키는 것과 상기 반응에서 생성된 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘(R과 R3은 위에서 정의된 바와 같다.)을 분리하지 않고 하나의 단계로 염기성 배지에서 고리화시키는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8아자스피로[4,5]데칸유도체(단 X는 ＞NR그룹, R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹, R은 식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고 R3는 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일카보닐과 2-클로로-3-니코티노일카바모일 그룹을 제외한 식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다), 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄의 제조방법.
  10. 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체(R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다.)를 염기성 배지에서 고리화하여 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체(단, 상기 X는 ＞NR그룹, R1과 R3는 식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)를 환식화 하는 것을 특징으로 하는 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 알칼리 금속 알콜시드가 존재하는 C1-4알카놀 내에서 식(Ⅱ)의 4-카바모일옥시-4-에티닐페피리딘 유도체(R과 R3는 식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)를 고리화하는 것을 특징으로 하는 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, C1-4알카놀은 에탄올 또는 메탄올이고 알칼리 금속 알콕시드는 나트륨 에톡시트나 나트륨 메톡시드임을 특징으로 하는 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  13. 식(Ⅳ)의 4-아세틸-4-히드록시피페리딘 유도체와
    Figure kpo00015
    (R3는 위에서 정의된 바와 같다.) 식 R-NCO의 이소시아네이트(R은 위에서 정의된 바와 같다.)를 반응시키고, 이때 생성된 식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-카바모일옥시피페리딘 유도체를 고리화시켜
    Figure kpo00016
    (R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다.) 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체(단 X는 ＞NR그룹, R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다.), 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 식(Ⅳ)의 4-아세틸-4-히드록시피페리딘 유도체(R3는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)와 식 R-NCO의 이소시아네이트(R은 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)를 반응시키는 것과 상기 반응에서 생성된 식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-카바모일옥시피페리딘 유도체(R과 R3는 식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)를 고리화 하는 것을 동일한 반응 혼합물 내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  15. 식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-카바모일옥시피페리딘 유도체(R과 R3는 위에서 정의한 바와 같다.)를 고리화하여 식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체(X는 ＞NR그룹, R1과 R2중의 하나는 히드록실 그룹이고 다른 하나는 메틸그룹이며 R과 R3는 위에서 정의된 바와 같다.), 상기 유도체의 산부가염 및 그 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 알칼리 금속 알콕시드가 존재하는 C1-4알카놀내에서 식(Ⅴ)의 4-아세틸-4-카바모일옥시피페리딘 유도체를 환식화하는 것을 특징으로 하는 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, C1-4알카놀로서 에탄올과 알칼리 금속 알콕시드로서 나트륨 에톡시드를 사용하는 것을 특징으로 하는 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체, 상기 유도체의 산부가염 및 제4급 암모늄염을 제조하는 방법.
KR1019900012167A 1989-08-10 1990-08-08 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로(Azaspiro)[4,5]데칸 유도체와 그 제조방법 KR940002828B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU4092/89 1989-08-10
HU894092A HU204054B (en) 1989-08-10 1989-08-10 Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910004629A KR910004629A (ko) 1991-03-29
KR940002828B1 true KR940002828B1 (ko) 1994-04-04

Family

ID=10966859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900012167A KR940002828B1 (ko) 1989-08-10 1990-08-08 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로(Azaspiro)[4,5]데칸 유도체와 그 제조방법

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5157038A (ko)
EP (1) EP0412820B1 (ko)
JP (1) JPH0377886A (ko)
KR (1) KR940002828B1 (ko)
CN (2) CN1029403C (ko)
AT (1) ATE102204T1 (ko)
AU (1) AU621239B2 (ko)
DD (1) DD299430A5 (ko)
DE (1) DE69006973T2 (ko)
DK (1) DK0412820T3 (ko)
ES (1) ES2062386T3 (ko)
FI (1) FI903973A0 (ko)
HU (1) HU204054B (ko)
IE (1) IE62297B1 (ko)
IL (1) IL95322A (ko)
IS (1) IS1578B (ko)
MY (1) MY107125A (ko)
NO (1) NO903510L (ko)
NZ (1) NZ234844A (ko)
PL (2) PL164654B1 (ko)
YU (1) YU47749B (ko)
ZA (1) ZA906298B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756743A (en) 1996-04-10 1998-05-26 Hoechst Marion Roussel Inc. Spiro cyclopent b!indole-piperidines!
JP2010517966A (ja) * 2007-02-01 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド 摂食障害の処置のための１−オキサ−３−アザスピロ（４．５）デカン−２−オンおよび１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４．５）デカン−２−オン誘導体
TW200838508A (en) * 2007-02-01 2008-10-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP6503008B2 (ja) * 2017-05-30 2019-04-17 高級アルコール工業株式会社 透明油性固形化粧料

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL127065C (ko) * 1964-04-22
US3594306A (en) * 1967-04-03 1971-07-20 Great Canadian Oil Sands Separation cell and scavenger cell froths treatment
FR96352E (fr) * 1967-12-29 1972-06-16 Science Union & Cie Nouveaux dérives du spiro (4,5) decane et leur procédé de préparation.
FR2036557A5 (ko) * 1969-03-25 1970-12-24 Logeais Laboratoires
GB1301254A (ko) * 1971-07-08 1972-12-29
US3856797A (en) * 1972-12-29 1974-12-24 Yoshitomi Pharmaceutical 8-aminoalkyl-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro(4.5)decanes and analogs thereof
US4244961A (en) * 1978-10-26 1981-01-13 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones antihypertensive agents
FR2615515B1 (fr) * 1987-05-22 1989-06-30 Adir Nouveaux derives du spiro 4, 5 decane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU204529B (en) * 1989-08-10 1992-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PL164654B1 (pl) 1994-08-31
AU621239B2 (en) 1992-03-05
DD299430A5 (de) 1992-04-16
CN1028531C (zh) 1995-05-24
EP0412820A2 (en) 1991-02-13
YU47749B (sh) 1996-01-08
CN1049347A (zh) 1991-02-20
US5157038A (en) 1992-10-20
KR910004629A (ko) 1991-03-29
HU204054B (en) 1991-11-28
IS1578B (is) 1995-06-08
NO903510D0 (no) 1990-08-09
IS3613A7 (is) 1991-02-11
YU153990A (sh) 1992-12-21
IL95322A (en) 1994-01-25
EP0412820A3 (en) 1991-11-27
PL286441A1 (en) 1991-07-15
MY107125A (en) 1995-09-30
HUT55783A (en) 1991-06-28
DE69006973D1 (de) 1994-04-07
ES2062386T3 (es) 1994-12-16
DK0412820T3 (da) 1994-03-28
CN1029403C (zh) 1995-08-02
FI903973A0 (fi) 1990-08-10
AU6080590A (en) 1991-02-14
IL95322A0 (en) 1991-06-30
ATE102204T1 (de) 1994-03-15
DE69006973T2 (de) 1994-06-16
PL164653B1 (en) 1994-08-31
JPH0377886A (ja) 1991-04-03
IE902883A1 (en) 1991-02-27
EP0412820B1 (en) 1994-03-02
NO903510L (no) 1991-02-11
NZ234844A (en) 1992-03-26
IE62297B1 (en) 1995-01-25
CN1049348A (zh) 1991-02-20
ZA906298B (en) 1991-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI449706B (zh) 作為蛋白酶抑制劑之螺環腈類
BG65805B1 (bg) Спиро - съединения
JP3406600B2 (ja) キノリン誘導体又はその塩，及びこれを含有する心疾患治療剤
JPH03206042A (ja) 降圧剤
JPH0471914B2 (ko)
KR940002828B1 (ko) 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로(Azaspiro)[4,5]데칸 유도체와 그 제조방법
SU566524A3 (ru) Способ получени производных пиридо(1,2-а)-пиримидина или их солей
US4247704A (en) Hexahydro thieno imadazole intermediates for the synthesis of biotin
KR940006635B1 (ko) 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
DE69327293T2 (de) Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von Antifolate Verbindungen
JP2003104884A (ja) 新規スピロ化合物
US4999351A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
Unangst et al. Indole esters as heterocyclic synthons. II. Preparation of 1, 3‐oxazino [5, 6‐b] indoles and 3‐substituted‐pyrano [3, 2‐b] indoles
CA2023027A1 (en) 2-oxo-1-oxa-8-azaspiro/4,5/decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same
NO753197L (ko)
US5177207A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
US4320056A (en) Certain thia-diazatricyclo[3,3,3,08,11 ]tridecanes, and their preparation
SU920056A1 (ru) Способ получени R,S-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенилимидазо /2.1-в/-тиазола
US6500953B1 (en) Preparation of camptothecin and nothapodytine derivatives
US5418232A (en) Diazabicycloalkene derivatives
US4382031A (en) Intermediates for the preparation of biotin
JP2641879B2 (ja) 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法
DK149894B (da) Cephalosporinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling af disse forbindelser
CA2023019A1 (en) 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro/4,5/decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee