CZ200065A3 - Alkoxyfuranonaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

Alkoxyfuranonaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ200065A3
CZ200065A3 CZ200065A CZ200065A CZ200065A3 CZ 200065 A3 CZ200065 A3 CZ 200065A3 CZ 200065 A CZ200065 A CZ 200065A CZ 200065 A CZ200065 A CZ 200065A CZ 200065 A3 CZ200065 A3 CZ 200065A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
acid
compounds
give
formulas
Prior art date
Application number
CZ200065A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295312B6 (cs
Inventor
Raphaël Bouchet
Francis Brion
Colette Colladant
Jacques Lagouardat
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of CZ200065A3 publication Critical patent/CZ200065A3/cs
Publication of CZ295312B6 publication Critical patent/CZ295312B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Alkoxyfuranonaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy alkoxyfuranonaminových derivátů, sloučenin získaných tímto způsobem a použití těchto sloučenin pro syntesu inhibitorů enzymu převádějícího interleukin-lbeta.
Dosavadní stav techniky
Patentové přihlášky WO 95/35308, WO 97/22619, WO 97/22618, EP 519 748 a WO 96/33209 popisují sloučeniny, které inhibují enzym převádějící interleukin-lbeta.
Způsob přípravy některých ze sloučenin popsaných ve výše uvedených přihláškách používá sloučeniny obecného vzorce I
O
kde Rx znamená ethylovou skupinu a R2 znamená skupinu -CH=CH2.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují z chráněné
L-aspartové kyseliny a vyžadují provedení 4 stupňů syntesy: l) acylaci, 2) redukci, 3) oxidaci, 4) cyklisaci, K. T. Chapman a j., Bioorg. Med. Chem. Lett 2(6), 613 až 618 (1992)).
• · · • · ·
-2Tento způsob má velké nevýhody, zvláště je-li třeba připravit chirální sloučeniny obecného vzorce I. Zejména se musí použít drahá chirální výchozí sloučenina, β-terc.butyl-Laspartát, a pro isolaci a/nebo čištění různých diastereoisomerů se musí použít především chromatografické metody.
Podstata vynálezu
Jedním cílem předloženého vynálezu je 'tak nalézt jiný způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyhýbá použití této výchozí sloučeniny a který nevyžaduje chromatografické separace.
Přihlašovatel navrhuje nový způsob syntesy, který vychází z alkoxyfuranonu obecného vzorce II v racemické formě, přičemž se získají nové sloučeniny obecných vzorců IVa, IVb, IVc a IVd, které jsou uvedeny níže, ve formě soli nebo ve formě ne-soli, které jsou v případě potřeby potom chráněny, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I.
Tento způsob má tu výhodu, že může být prováděn ve velkém měřítku, přičemž se vychází ze snadno dostupné a levné sloučeniny obecného vzorce II a dělicí a/nebo čisticí stupně se mohou provádět krystalisací spíše než chromatografií. Lze tak isolovat každý diastereoisomer obecných vzorců III, IV nebo I.
Předložený vynález se tak týká jednak sloučenin obecných vzorců IVa, IVb, IVc nebo IVd h2n
(IVb) h2N
(ivc!
O
IVd) dusičná, octová, kyselina kyselina benzoová, ve kterých Rx je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
Do rozsahu vynálezu přirozeně také patří soli sloučenin obecných vzorců IVa, IVb, IVc nebo IVd, jako jsou například soli vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami na aminové funkci. Těmito kyselinami mohou být kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mravenčí, kyselina propionová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina glyoxylová nebo kyselina aspartová, alkansulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonová nebo kyselina ethansulfonová, arylsulfonové kyseliny, jako je kyselina benzensulfonová nebo kyselina paratoluensulfonová, a arylkarboylové kyseliny.
Mohou to být také kyselina chloroctová nebo kyselina trichloroctová. Obzvláště se soli tvoři s kyselinou chlorovodíkovou.
Jestliže je Ri alkylová skupina s může to být zejména methyl, ethyl, obzvláště ethyl.
Výraz fenylalkyl se s výhodou týká benzylové skupiny.
Vynález se obzvláště týká sloučeniny obecného vzorce IVd, jak je definován výše, jakož i jejích adičních solí s kyselinami.
až 4 atomy uhlíku, butyl nebo propyl a • · · ·
-4Vynález se převážně týká sloučenin obecného vzorce IVd, ve kterých Rx je ethylová skupina, jakož i jejich adičních solí s kyselinami.
Kromě toho se vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecných vzorců IVa, IVb, IVc nebo IVd, jak jsou definovány výše,, který spočívá v tom, že se provede alespoň jeden z následujících stupňů:
a) reakce arylaminu obecného vzorce R3R4CHNH2, kde R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 je popřípadě substituovaná arylová skupina, s racemickým alkoxyfuranonem obecného vzorce II
R.,0
(II) kde Rx je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, za vzniku trans isomerů sloučenin (4R,5R) a (4S,5S) obecných vzorců lila a Illb
které se následně rozdělí krystalisací a popřípadě se provede jedna nebo více reakcí přípravy soli, nebo, když R3 je atom vodíku, se rozdělí působením opticky aktivní kyseliny, « ·
-5b) provede se popřípadě epimerační reakce sloučeniny obecného vzorce lila nebo Illb ve formě soli nebo ne-soli, v přítomnosti kyseliny, čímž se získají cis isomery sloučenin (4R,5S), nebo (4S,5R) obecných vzorců IIIc nebo Illd, které se popřípadě převedou na soli
c) hydrogenolysa buď na trans isomer (4R,5R) nebo (4S,5S) obecných vzorců lila nebo Illb ve formě soli nebo ne-soli, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IVa nebo IVb ve formě trans isomeru (4R,5R) nebo (4S,5S), jak je definováno výše, která se potom popřípadě převede na sůl a/nebo se chrání, nebo na cis isomer (4R,5S) nebo (4S,5R) obecných vzorců IIIc nebo Illd, ve formě soli nebo ne-soli, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IVc nebo IVd ve formě cis isomeru (4R,5S) nebo (4S,5R), jak je definováno výše, která se potom popřípadě převede na sůl a/nebo se chrání.
Reakce pro chránění aminů obecných vzorců IVa, IVb, IVc nebo IVd ve formě soli nebo ne-soli se provádí působením chlorformiátu obecného vzorce Cl-CO-O-CH2-R2, kde R2 znamená terč.butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, které mohou být substituovány nebo nesubstituovány, čímž se získají sloučeniny obecných vzorců la, lb, Ic nebo Id ve formě trans diastereoisomerů (4R,5R) a (4S,5S) nebo cis diastereoisomerů (4R,5S) a (4S,5R), které se popřípadě převedou na soli, • ·
-6- ··’
HN OCH2R2
(la)
(lb)
R.,0
O
(Ic)
O
(I)d
Reakce arylaminu obecného vzorce R3R4CHNH2 s racemickým alkoxyfuranonem obecného vzorce II se provádí podle standardních postupů pro Michaelovu reakci, to je zejména v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě místnosti. Způsob se může také provádět s R nebo S fenylethylaminem nebo ve vodném isopropanolu.
Rozdělení dvou trans isomerů (4R,5R) a (4S,5S), to je sloučenin obecných vzorců lila a Illb, krystalisací se provádí podle známých způsobů zabývajících se dělením isomerů. Jako výhodný příklad se dělení provádí působením kyseliny trichloroctové v rozpouštědle, jako je terč.butylmethylether nebo vodný isopropanol. Trans isomer (4R,5R) lila krystaluje ve formě soli s kyselinou trichloroctovou, zatímco trans isomer (4S,5S) Illb se získá ve formě soli s kyselinou
-Ί • · « « monochloroctovou zpracováním matečných louhů v přítomnosti kyseliny monochloroctové.
Jestliže je R3 atom vodíku (nechirální amin), rozdělení (štěpení) se provádí působením chirální kyseliny, jako je kyselina vinná, kyselina kafrsulfonová, kyselina salicylová, kyselina dibenzoylvinná nebo kyselina R+ 2,4-hydroxyfenoxypropionová.
Epimerační reakce na jednom z isomerů (4R,5R) nebo (4S,5S) obecného vzorce lila nebo Illb se provádí v přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid železitý nebo chlorid titaničitý, popřípadě v komplexu s tetrahydrofuranem, chlorid boritý, bortrifluoretherát a chlorid ciničitý, nebo organické kyseliny, jako je kyselina methansulfonová, kyselina tirfluorocotová nebo kyselina paratoluensulfonová. Výhodný je chlorid ciničitý v přítomnosti relativně nepolárního rozpouštědla, jako je dichlormethan nebo kyselina methansulfonová v rozpouštědle, jako je toluen.
Hydrogenolysa na cis nebo trans diastereoisomery obecných vzorců lila, Illb, IIIc nebo Illd se provádí podle standardních způsobů známých pracovníkům v oboru, například působením vodíku v přítomnosti 10 % palladia na uhlí v tetrahydrofuranu.
Acylační reakce s chlorformiátem se s výhodou provádí v přítomnosti base, jako je pyridin, v relativně nepolárním rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Tvorba base z odpovídající soli, to je návrat k volnému aminu, a způsoby přípravy solí s kyselinami, definovanými výše, se provádí podle metod pracovníkům v oboru známých.
Pokud se týká sloučenin obecného vzorce III, když R3 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, je touto skupinou s výhodnou methyl nebo ethyl a když R4 je arylová skupina, je touto skupinou s výhodou fenyl nebo naftyl.
Pokud se týká sloučenin obecného vzorce I, když R2 je alkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylová • ·
-8skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, jsou těmito skupinami s výhodou skupiny -CH=CH2, -CsCH, -CH=CH2-CH3 nebo -CsC-CH3.
Chránění sloučenin obecného vzorce I se provádí podle známých postupů a zejména s odkazem na knihu Philip J. Kociensky, Protecting Groups, Ed. Georg. Thieme Verlag, Stuttgart New York, 1994.
Předložený vynález se zejména týká výše popsaného způsobu, který spočívá v rozdělováni sloučenin obecných vzorců lila a Illb krystalisací, který se provádí:
a) působením kyseliny trichloroctové, čímž se získá odpovídající sůl obecného vzorce lila nebo Illb,
b) potom působením kyseliny monochloroctové na matečné louhy, čímž se získá sůl odpovídající jinému diastereoisomerů obecného vzorce lila nebo Illb.
Předložený vynález se obzvláště týká způsobu přípravy sloučenin obecných vzorců IVd nebo Id, jak je definováno výše, který spočívá v tom, že se provede alespoň jeden z následujících stupňů:
a) působení S fenylethylaminu na sloučeninu obecného vzorce II, čímž se získají sloučeniny obecných vzorců IIIa a IIIb
(III'b)
b) rozdělení trans stereoisomerú obecných vzorců III'a a
III'b působením kyseliny trichloroctové, čímž se získá stereoisomer III'a (4R,5R) ve formě soli s trichloroctovou kyselinou a potom působením kyseliny monochloroctové, čímž se
-9získá stereoisomer III'b (4S,5S) ve formě soli s kyselinou monochloroctovou,
c) v případě potřeby návrat na volný amin působením base,
d) epimerace stereoisomeru (4S,5S) obecného vzorce III'b v přítomnosti kyseliny, čímž se získá cis stereoisomer (4S,5R) obecného vzorce III'd
e) v případě potřeby krystalisace po tvorbě soli působením kyseliny, jako je kyselina monochloroctová nebo kyselina dichloroctová,
f) popřípadě návrat na volný amin působením base,
g) v případě potřeby rekrystalisace po tvorbě soli, zejména ve formě hydrochloridu,
h) hydrogenolysa cis stereoisomeru (4S,5R) obecného vzorce IIId, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IVd ve formě cis diastereoisomerů (4S,5R),
i) popřípadě působení allylchlorformiátu na sloučeninu obecného vzorce IVd, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Id ve formě cis diastereoisomerů (4S,5R), kde Rx znamená skupinu -CH=CH2.
Vynález se také týká obzvláště způsobu přípravy sloučenin obecných vzorců IVd nebo Id, jak je definováno výše, který spočívá v tom, že se provede alespoň jeden z následujících stupňů:
a) působení R fenylethylaminu na sloučeninu obecného vzorce II, čímž se získají sloučeniny obecných vzorců IIIa a IIIb
b) rozděleni trans stereoisomerů obecných vzorců III''a a IIIb působením kyseliny trichloroctové, čímž se získá stereoisomer IIIb (4S,5S) ve formě soli s trichloroctovou kyselinou a potom působením kyseliny monochloroctové, čímž se získá stereoisomer III''a (4R,5R) ve formě soli s kyselinou monochloroctovou,
c) v případě potřeby návrat na volný amin působením base,
d) epimerace stereoisomerů (4S,5S) obecného vzorce III''b v přítomnosti kyseliny, čímž se získá cis diastereoisomer (4S,5R) obecného vzorce IIId
e) v případě potřeby krystalisace po tvorbě soli působením kyseliny, jako je kyselina monochloroctová nebo kyselina dichloroctová,
f) popřípadě návrat na volný amin působením base,
g) v případě potřeby rekrystalisace po tvorbě soli, zejména ve formě hydrochloridu,
-11• · · ·
h) hydrogenolysa cis stereoisomeru (4S,5R) obecného vzorce III d, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IVd ve formě cis diastereoisomeru (4S,5R),
i) popřípadě působení allylchlorformiátu na sloučeninu obecného vzorce IVd, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Id ve formě cis diastereoisomeru (4S,5R).
Předložený vynález se zejména týká výše popsaného způsobu, který spočívá v tom, že přidání aminu ke sloučenině obecného vzorce II se provádí v dimethylformamidu nebo ve vodném isopropanolu.
Předložený vynález se zejména týká výše popsaného způsobu, který spočívá v tom, že epimerace se provádí s chloridem ciničitým nebo s kyselinou methansulfonovou.
Předložený vynález se zejména týká výše popsaného způsobu, který spočívá v tom, že Rx je ethylová skupina.
Předložený vynález se zejména týká výše popsaného způsobu, který spočívá v tom, že rozdělení trans stereoisomeru kyselinou trichloroctovou (stupeň b) se provádí ve vodném isopropanolu.
Předložený vynález se zejména týká výše popsaného způsobu za použití (R) fenylethylaminu, který spočívá v tom, že epimerace stereoisomeru (4S,5S) sloučeniny obecného vzorce III b (stupeň d) se provádí v přítomnosti kyseliny methansulfonové v toluenu.
Předložený vynález se zejména týká výše popsaného způsobu za použití (R) fenylethylaminu, který spočívá v tom, že krystalisace (stupeň e) se provádí působením kyseliny dichloroctové v toluenu.
Vynález se také týká použiti:
buď sloučenin obecných vzorců IVa, IVb, IVc nebo IVd, jak jsou definovány výše, nebo získaných výše popsaným způsobem, nebo sloučenin obecných vzorců la, lb, Ic nebo Id získaných výše popsaným způsobem, při amidačních reakcích,
9
• · přičemž se vychází z kyseliny obecného vzorce A-COOH, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V
H
kde A znamená jakýkoliv organický zbytek.
Vynález se také týká použití:
bud' sloučenin obecného vzorce IVb nebo IVd, jak jsou definovány výše, nebo získaných výše popsaným způsobem, nebo sloučenin obecného vzorce lb nebo Id získaných výše popsaným způsobem, pro syntesu sloučenin obecného vzorce V, které mají inhibiční účinek na enzym převádějící interleukin.
Tyto sloučeniny obecného vzorce V jsou popsány zejména v patentových přihláškách WO 95/35308, WO 97/22619, EP 0 519 748 a WO 96/33209.
Vynález se obzvláště týká použití:
bud' sloučeniny obecného vzorce IVd, kde Ri je ethylová skupina, jak je definována výše, nebo připravené výše popsaným způsobem, nebo sloučeniny obecného vzorce Id, kde Ri je ethylová skupina, připravené výše popsaným způsobem, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V, která má inhibiční účinek na enzym převádějící interleukin.
Podstatou vynálezu je obzvláště použití:
bud' sloučeniny obecného vzorce IVd, kde Rx je ethylová skupina, jak je definována výše, nebo připravené výše popsaným způsobem,
nebo sloučeniny obecného vzorce Id, kde Ri je ethylová skupina, připravené výše popsaným způsobem, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V s následujícím strukturním vzorcem
Tato sloučenina je popsána v patentové přihlášce Wo 97/22619 (Pdt 412e).
Vynález se také týká sloučenin obecných vzorců lila, Illb, IIIc a Illd, jakož i výše popsaných adičních solí s kyselinami, jakožto nových meziproduktů, s výjimkou sloučenin obecných vzorců III' a a III b, kde Ri je methylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo je lze snadno připravit z methoxyfuranonu působením PTSA (paratoluensulfonové kyseliny) v přítomnosti vody a potom reakcí se sloučeninou obecného vzorce (R30)3CH v přítomnosti kyselého katalysátoru.
Vynález je dále blíže objasněn následujícími příklady, aniž by jej však omezovaly.
-14Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (2R-cis) -2-propenyl- (2-ethoxytetrahydro-5-oxo-3-furanyl) karbamát
Stupeň 1: Michaelova adice
4(R*)-dihydro-5-ethoxy-4- [ (1-fenylethyl)amino]-2(3H)-furanon ml 98 % R-(+)-fenylethylaminu se během 30 minut přidává při teplotě mezi 23 a 25 °C v inertní atmosféře k 15 g racemického ethoxyfuranonu v 75 ml dimethylformamidu a získaný roztok se míchá po dobu 24 hodin a potom se naleje do směsi vody a ledu. Přidá se isopropylether a směs se extrahuje, promyje se, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 27 g oleje odpovídajícího očekávané směsi 50/50 trans isomerů.
NMR (CDCU. 250 MHz)
1,12, 1,22 (t) ch2ch3
1,37 (dd) CH3 (-NH-CH(CH3) (Ph) )
2,13 (dd, J=3,5 a 17,5)
2,35 (dd, J=3 a 17,5) CK2 v poloze 3 furanonu
2,7 (dd, J=7,5 a 17,5)
2,8 (dd, J=7 a 17,5)
3,26 (m) CH v poloze 4 furanonu
3,3 až 3,9 (m) ch2ch3
3,82 (m) CH (NH-CH(CH3) Ph) )
5,0 (d, J= 1,5) a 5,32 (d, J=l,5) CH v poloze 5 furanonu
7,2 až 7,4 (m) 5H aromatický
Stupeň 2: Štepení dvou trans diastereoisomerů
A) Příprava trans diastereoisomerů (4S,5S)
4(S) [4a(S*) , 5β] -dihydro-5-ethoxy-4- [ (1-fenylethyl)amino]-2(3H)-furanon-trichloracetát * 9 ·9 99 • 9 · 9 9 99 9
9 · 9 <' * 9
-15«99-9
9 9*· «99»
999 99 999 99 99
Roztok 10,6 g trichloroctové kyseliny (99,5 %) v 50 ml terč.butylmethyletheru se během 20 minut přidává k 27 g směsi diastereoisomerů, získaných ve výše uvedeném stupni, v 164 ml terč.butylmethyletheru. Získaný roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 20 až 25 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě 0 až 5 °C. Získá se 12 g (4S,5S) isomeru ve formě soli s kyselinou trichloroctovou.
[aD] = +71° (c = i % ch3oh) NMR (CPC12, 2 50 MHz)
1,15 (t) CH2£H3
1,75 (d, J=7) CH3 (-NH-CH(CH3) (Ph) )
2,78 (dd, J=8,5 a 18,5)
3,05 (dd, J=4 a 18,5) CH2 v poloze 3 furanonu
3,43 (ddd, J=2-4 a 8,5) CH v poloze 4 furanonu
3,59 (dq, 1H) 3,79 (dq 1H) ch2ch3
4,29 (q, J=7) (-NH-CH(CH3) (Ph) )
5,77 (d, J=l,5) CH v poloze 5 furanonu
7,42 až 7,57 5H aromatický
9,8 (široký) H mobilní
B) Příprava trans diastereoisomerů (4R,5R)
4(R)[4a(R*),5β]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]-2(3H)-furanon-chloracetát
Matečné louhy z výše uvedeného stupně se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, načež se reextrahují jednou isopropyletherem. Po vysušení se roztok odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 15,45 g očekávaného produktu ve formě oleje. K 15,45 g produktu ve 130 ml isopropanolu se přidá 5 g kyseliny monochloroctové a směs se zahřívá na 40 °C. Je pozorováno rozpouštění a potom krystalisace, načež se směs míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a potom při teplotě 0 až 5 °C po dobu 2 hodin. Získá se 11,98 g očekávaného isomeru (4R,5R) ve formě soli s kyselinou monochloroctovou.
• · · ·· 4 ·· ·» • ··· · · ·* · · · « • · · · · · * · · • · · · ♦ ··»*·· «. · ··· · · · · ···· · · · ·· · · · ·· · ·
-16Stupeň 3: Příprava sloučeniny (4S,5S) ve volné formě
4(S) [4a(S*) , 5β] -dihydro-5-ethoxy-4- [ (1-fenylethyl)amino]-2(3H)-furanonu
11,8 g soli získané ve stupni 2A a 120 ml dichlormethanu se spolu smísí při teplotě místnosti, načež se přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 10 minut, potom se extrahuje, promyje se, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 7,1 g produktu ve volné formě.
[aD] = +114° (c = 1 % ch3oh) .
Stupeň 4: Epimerace: Příprava (4S,5R) diastereoisomeru
4(S) [4a(S*),5a]-dihydro-5-ethoxy-4- [ (1-fenylethyl)amino] 2(3H)-furanon
V inertní atmosféře se během 1 hodiny při teplotě 4+1 °C přidává 28,6 ml 1 M chloridu ciničitého v dichlormethanu k 6,8 g sloučeniny (4S,5S) ve volné formě, získané ve stupni 3, v 135 ml dichlormethanu a směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 11 ml kyseliny octové, směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 5 °C, naleje se do směsi vody a ledu a promyje se, přidá se cyklohexan, směs se upraví na pH 7 až 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuje cyklohexanem, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 4,3 9 g očekávaného produktu ve formě oleje odpovídajícího cis/trans poměru 90/10.
[aD] =-1,5° (c = 1 % CH3OH) .
NMR (CDCl,, 2 50 MHz)
1,23 (t) ch2ch3
1,4 (d, J=6,5) CH3 (-NH-CH (CH3) (Ph) )
2,39 (dd, J=ll a 17)
2,61 (dd, J=8 a 17) CH2 v poloze 3 furanonu
3,32 (m) CH v poloze 4 furanonu
3,77 (m) CH (-NH-CH(CH3) (Ph) )
4,96 (d, J=5) CH v poloze 5 furanonu
-17• >
7,2 až 7,4 (m) 5H aromatický
Stupeň 5: Tvorba soli cis diastereoisomeru (4S,5R) s kyselinou monochloroctovou
4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]2(3H)-furanon-chloracetát
1,82 g kyseliny monochloroctové (96 %) se přidá v inertní atmosféře při teplotě 20 až 25 °C k 5 g cis diastereoisomeru, získaného ve výše uvedeném stupni, v 50 ml terč.butylmethyletheru. Získá se roztok, který rychle krystaluje a nechá se při teplotě +5 °C ještě 1 hodinu a 30 minut. Získá se 5,75 g očekávaného produktu.
Teplota tání 106 až 108 °C.
[aD] = -ii,5° (c = i % ch3oh) .
Stupeň 6: Hydrogenolysa
a) Odsolení (návrat k volnému aminu)
4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]2(3H)-furanon
5,55 g soli s kyselinou monochloroctovou získané ve výše uvedeném stupni, 60 ml dichlormethanu a 55 ml hydrogenuhličitanu sodného se spolu smísí při teplotě 0 až 5 °C, v inertní atmosféře a směs se míchá po dobu 10 minut, promyje se, extrahuje se, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 3,95 g odsoleného produktu ve formě oleje.
b) Tvorba hydrochloridu
4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]2(3H)-furanon-hydrochlorid
K 3,36 g výše získaného produktu v 66 ml isopropyletheru se při teplotě 0 až 5 °C po kapkách přidává 6,6 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové v isopropyletheru a vzniklý roztok se udržuje při této teplotě po dobu 1 hodiny. Je pozorována krystalisace. Získá se 3,77 g očekávaného hydrochloridu.
c) Hydrogenolysa
(4(S) -cis) -4-amino-5-ethoxydihydro-2(3H)-furanon-hydrochlorid
K suspensi 4 g výše získaného hydrochloridu v 60 ml
tetrahydrofuranu se přidá 1,8 ml vody, čímž se získá roztok.
Potom se přidá 400 mg 10 % palladia na uhlí. Směs se míchá za
tlaku vodíku 0,15 MPa po dobu 18 hodin při teplotě 27 až 28
°C. Po fitraci a propláchnutí směsí tetrahydrofuranu a vody se
směs odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,54 g očekávaného
produktu.
[aD] = -96° (c = 1 % CH3OH) .
NMR (CPC12, 250 MHz)
1,22 (t) CH2CH3
2,58 (dd, J=8 a 17,5)
2,7 (dd, J=8 a 17,5) CH2 v poloze 3 furanonu
4,14 (dt, J=5,5 a 8) CH v poloze 4 furanonu
3,61, 3,90 (m) CH2CH3
5,71 (d, J=5,5) CH v poloze 5 furanonu
8,69 (široký s) 3H mobilní
Stupeň 7: Tvorba allylkarbamátu (2R-cis)-2-propenyl-(2-ethoxytetrahydro-5-oxo-3-furanyl) karbamát
Ke směsi sestávající z 2,4 g produktu připraveného ve výše uvedeném stupni, 50 ml dichlormethanu a 1,55 ml allylchlorformiátu se v inertní atmosféře a při teplotě +5 °C přidají 3 ml pyridinu, vzniklá směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny a potom se přidá 0,56 ml allylchlorformiátu a 1 ml pyridinu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, naleje se do vody, extrahuje se dichlormethanem, promyje se, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 2,66 g surového produktu, který vykrystaluje z isopropyletheru. Získá se 1,95 g očekávaného produktu.
[tXD] = -56° (c = 1 % CH2C12) .
NMR (CDCL·, 250 MHz)
1,26 (t)
CH2CH3 • « i ·
-19• · » · » · · ·· ·«« · · ·»
2,47 (dd, J=10 a 17,5)
2,84 (dd, J=8,5 a 17,5) CH2 v poloze 3 furanonu
3,67 (dq) a 3,92 (dq) ch2ch3
4,55 (m) CH v poloze 4 furanonu
4,59 (široký d) ch2-ch=ch2
5,45 (d, J=5,5) CH v poloze 5 furanonu
5,25 (dq) a 5,33 (dq) ch2-ch=ch2
5,3 maskovaný N-H
5,93 (m) ch2-ch=ch2
Příklad 2 (2R-cis)-2-propenyl-(2-ethoxytetrahydro-5-oxo-3-furanyl)karbamát
Stupeň 1: Michaelova adice
4(S*)-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)-amino]-2(3H)-furanon K 15 g racemického ethoxyfuranonu v 75 ml dimethylformamidu se v inertní atmosféře během 30 minut při teplotě mezi 23 a 25 °C přidává 15 ml 98 % S-(-)-fenylethylaminu a získaný roztok se míchá po dobu 24 hodin a potom se naleje do směsi vody a ledu. Po extrakci cyklohexanem, promytí a vysusem se roztok odpaří za
26,6 g oleje odpovídajícího isomerů.
smzeneho tlaku, cimz se získá očekávané 45/55 směsi trans
NMR (CDCL·. 250 MHz)
1,12 (t) , 1,22 (t)
1,37 (dd)
2,13 (dd, J=3,5 a 17,5)
2,35 (dd, J=3 a 127,5)
2,7 (dd, J=7,5 a 17,5)
2,8 (dd, J=7 a 17,5)
3,26 (m)
3,3 až 3,9 (m)
3,82 (m)
5,00 (d, J =1,5) a 5,32 (d, J=l,
CH2CH3
CH3 (-NH-CH(CH3) (Ph) )
CH2 v poloze 3 furanonu
CH v poloze 4 furanonu CH2CH3
CH (-NH-CH(CH3) (Ph) )
5) CH v poloze 5 furanonu • ·
-20• · · · ·» · · • · « · · · · · • 9 · · · · ·
7,2 až 7,4 (m) 5H aromatický
Stupeň 2: Štěpeni dvou trans diastereóisomerů
a) Příprava trans diastereóisomerů (4R,5R)
4(R)-[4a(S*),5 β]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]2(3H)-furanon-trichloracetát
K 26 g směsi z výše uvedeného stupně v 155 ml
terč.butyletheru se během 30 minut přidává roztok 10,24 g
kyseliny trichloroctové (99,5 %) v 50 ml terč.butyletheru.
Získaný roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 20 až 25
°C a potom po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C. Získá se 12,63 g
(4R,5R) isomeru ve formě soli s kyselinou trichloroctovou.
[aD] = -72,5 ° (c = 1 % CH3OH) .
NMR (CDCL·. 250 MHz)
1,15 (t) CH2CH3
1,75 (d, J=7) ch3 (-NH-CH(CH3) (Ph))
2,78 (dd, J=8,5 a 18,5)
3,05 (dd, J= 4 a 18,5) CH2 V poloze 3 furanonu
3,43 (ddd, J=2-4 a 8,5) CH v poloze 4 furanonu
3,59 (dq, 1H) 3,79 (dq, 1H) CH2CH3
4,29 (q, J=7) (-NH-CH(CH3) (Ph) )
5,77 (d, J=l,5) CH v poloze 5 furanonu
7,42 až 7,57 5H aromatický
9,8 (široký m) H mobilní
b) Příprava trans diastereóisomerů (4S,5S)
4(S) [4a(R*),5β]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino] 2(3H)furanon-chloracetát
Matečné louhy z výše uvedeného stupně se promyji nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se reextrahují terč.butyletherem. Po vysušení se roztok odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 17,43 g očekávaného produktu ve formě oleje. Přidá se 130 ml isopropanolu a potom 5 g kyseliny monochloroctové a směs se zahřívá na teplotu 40 °C. Je • · · ·
-21pozorováno rozpouštění a potom krystalisace, načež se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom při teplotě 0 až 5 °C po dobu 2 hodin. Získá se 12,48 g očekávaného (4S,5S) isomeru ve formě soli s kyselinou monochloroctovou.
[ctD] = +1° (c = 1 % CH3OH) .
NMR (CDC1,, 250 MHz)
1,12 (t, J=7,5) CH2CH3
1,26 (d, J=6,5) CH3 (-NH-CH (CH3) (Ph) )
2,18 (dd, J=2,5 a 17,5)
2,66 (dd, J=7,5 a 17,5) CH2 v poloze 3 furononu
2,95 (ddd, J=l-2,5 a 7,5) CH v poloze 4 furanonu
3,66 (m) ch2ch3
3,87 (q, J=6,5) CH (-NH-CH(CH3) (Ph) )
5,42 (d, J=l) CH v poloze 5 furanonu
7,24 (m) 1H, 7,33 (m) 4H H aromatický
4,26 (s) x-ch2
Stupeň 3: Příprava volné sloučeniny (4S,5S)
4(S) [4a(R*),5 p]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fehylethyl)amino]2(3H)-furanon
12,35 g soli získané ve stupni 2B a 130 ml dichlormethanu se spolu smísí při teplotě 0 až 5 °C a potom se přidá 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 10 minut a pak se extrahuje, promyje se, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 8,9 g produktu ve volné formě.
[aD] = -6,6° (c = 1 % CH3OH) .
Stupeň 4: Epimerace: Příprava diastereoisomerů (4S,5R)
4(S) [4a(R*),5a]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]2(3H)-furanon
K 8,8 g volné (4S,5S) sloučeniny získané ve stupni 3 v 175 ml dichlormethanu se v inertní atmosféře během 45 minut
-22při teplotě 0 až 5 °C přidává 37 ml 1 M chloridu ciničitého v dichlormethanu a vzniklá směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 14,1 ml kyseliny octové, směs se míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny, naleje se do směsi vody a ledu a promyje se, přidá se cyklohexan a směs se upraví na pH 7 až 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se cyklohexanem, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 3,96 g očekávaného produktu ve formě oleje odpovídajícího cis/trans poměru 90/10.
NMR (CPC12, 250 MHz)
1,29 (t) CH2CH3
1,35 (d) CH3 (-NH-CH(CH3) (Ph) )
2,28 (dd, J=ll,5 a 17)
2,43 (dd, J=8 a 17) CH2 v poloze 3 furanonu
3,36 (ddd, J=4,5/8/l,5) CH v poloze 4 furanonu
3,67 (dq), 3,92 (dq) ch2ch3
3,81 (q) CH (-NH-CH(CH3) (Ph) )
5,79 (d, J=4,5) CH v poloze 5 furanonu
7,2 až 7,4 (m) 5H aromatický
Stupeň 5: Tvorba soli cis diastereoisomerů (4S,5R) s kyselinou trichloroctovou
4(S)[4a(R*),5a]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]2(3H)-furanon-trichloracetát
K 3,8 g cis diastereoisomerů získaného ve výše uvedeném stupni v 40 ml terč.butylmethyletheru se v inertní atmosféře při teplotě 20 až 25 °C přidá 2,34 g kyseliny trichloroctové (99 %) . Směs se nechá při teplotě 0 až 5 °C po dobu 1 hodiny, čímž se získá 5,58 g očekávaného produktu.
[aD] = -49° (c = 0,9 % CH3OH) .
Stupeň 6: Hydrogenolysa
a) Odsolení (návrat k volnému aminu) • · · ·
4(S) [4α(R*) ,5α] -dihydro-5-ethoxy-4-[(1- fenylethyl)amino] 2(3H)-furanon
5,41 g soli s trichloroctovou kyselinou získané ve výše uvedeném stupni, 50 ml cyklohexanu a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se smísí při teplotě 0 až 5 °C v inertní atmosféře a směs se míchá, až se rozpustí a promyje se, extrahuje se, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 3,18 g produktu ve volné formě ve formě oleje.
[aD] = -93° (c = 0,62 % CH3OH) .
Tento produkt se znovu čistí míšením 2,85 g tohoto produktu s 30 ml cyklohexanu a 2,8 g oxidu křemičitého po dobu 10 minut. Po zpracování se získá 2,3 g bezbarvého oleje.
b) Tvorba hydrochloridu
4(S) [4a(R*) ,5a] -dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]2(H)-furanon-hydrochlorid
K 2 g výše získaného produktu v 40 ml isopropyletheru se při teplotě 0 až 5 °C přidávají po kapkách 4 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové v isopropyletheru a směs se udržuje na této teplotě po dobu 15 minut. Směs se potom odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,29 g očekávaného hydrochloridu.
c) Hydrogenolysa (4(S)-cis)-4-amino-5-ethoxydihydro-2(3H)-furanon-hydrochlorid
K suspensi 2,29 g výše získaného hydrochloridu v 40 ml tetrahydrof uranu se přidá 1 ml vody a potom 3 00 mg 10 % palladia na uhlí. Směs se míchá za tlaku 0,15 MPa vodíku po dobu 5 hodin. Po filtraci a propláchnutí směsí tetrahydrofuranu a vody se vzniklá směs odpaří za sníženého tlaku při teplotě 45 °C. Získá se 1,40 g očekávaného produktu.
[aD] =-87,4° (c = 1 % CH3OH)
NMR (CDCl,,. 250 MHz)
1,22 (t)
2,58 (dd, J=8 a 1,5)
2,7 (dd, J=8 a 17,5)
4,14 (dt, J=5,5 a 8)
CH2CH3
CH2 v poloze 3 furanonu CH v poloze 4 furanonu
-243,61 až
5,71
8,69
3,9 (m) (d, J=5,5) (široký s) ch2ch3
CH v poloze 5 furanonu 3H mobilní
Stupeň 7: Tvorba allylkarbamátu (2R-cis)-2-propenyl-(2-ethoxytetrahydro-5-oxo-3-furanyl)karbamát
K 1,3 g produktu získaného ve výše uvedeném stupni v 50 ml dichlormethanu se při teplotě +5 °C v inertní atmosféře přidá 1 ml 99 % allylchlorformiátu a potom 2 ml pyridinu, směs se míchá při této teplotě po dobu 1 hodiny a 40 minut a potom se přidá 0,3 ml allylchlorf ormiátu a 0,6 ml pyridinu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, naleje se do vody, extrahuje se dichlormethanem, promyje se, vysuší se a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 1,62 g surového produktu, který se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se 1,34 g očekávaného produktu.
[aD] = -52,4° (c = 1 % CH2C12) .
NMR (CDCl-,, 250 MHz)
1,26 (t) ch2ch3
2,47 (dd, J=10 a 17,5)
2,84 (dd, J=8,5 a 17,5) CH2 v poloze 3 furanonu
3,67 (dq) a 3,92 (dq) CH2CH3
4,55 (m) CH v poloze 4 furanonu
4,59 (široký d) ch2-ch=ch2
5,45 (d, J=5,5) CH v poloze 5 furanonu
5,25 (dq) a 5,33 (dq) ch2-ch=ch2
5,3 maskovaný N-H
5,93 (m) ch2-ch=ch2
Příklad 3
4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-ethoxy-4[(1-fenylethyl)amino]-2(3H)-furanon-dichloracetát
* »
Stupeň 1: Michaelova adice
4(R*)-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]-2(3H)-furanon
K roztoku 20 g racemického ethoxyfuranonu v 156,8 ml isopropanolu a 3,2 ml vody se za míchání a v atmosféře dusíku během asi 1 hodiny a 3 0 minut přidá 2 0 ml R- ( + ) -1-fenylethylaminu, přičemž se teplota udržuje na 0 ± 2 °C a vzniklá směs se míchá při této teplotě po dobu 24 hodin.
Stupeň 2: Štěpení dvou trans diastereoisomerů: Příprava trans diastereoisomerů (4S,5S)
4(S)[4a (S* ) , 5β]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]-2(3H)-furanon-trichloracetát
K výše uvedenému roztoku (produkt se neisoluje) se přidá roztok sestávající z 25,55 g kyseliny trichloroctové v 39,2 ml isopropanolu a 0,8 ml demineralisované vody, teplota se nechá vystoupit na 20 až 20 °C a jakmile skončí zavádění, je pozorována krystalisace soli. Suspense se udržuje na teplotě 20 ± 2 °C po dobu 24 hodin a produkt se potom suší za otáčení a promyje se isopropanolem obsahujícím 2 % vody. Získá se 18 g očekávaného produktu.
NMR (CDC1,. 250 MHz)
1,15 (t)
1,75 (d, J=7)
2,78 (dd, J=8,5
3,05 (dd, J=4 a
3,43 (ddd, J=2,4
3,59 (dq) 1H, 3 ,79 (dq) 1H
4,29 (q, J=7)
5,77 (d, J=l,5)
7,42 až 7,57 (5H)
9,8 široký
O-CH2-CH3 Ph-CH(CH3) -N a 18,5) CH2 v poloze 3
18,5) a 8,5) H4 o-ch2-ch3 Ph-CH(CH3) -N H5
H aromatický H mobilní
Stupeň 3: Epimerace: Příprava (4S,5R) diastereoisomerů
(S)[4α(S*),5α]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]-2(3H)-furanon
K suspensi 50 g (4S,5S) trichloracetátu získaného ve výše uvedeném stupni v 150 ml toluenu se v atmosféře dusíku za udržování teploty na 20 ± 2 °C přidá 45 ml kyseliny methansulfonové, směs se udržuje na teplotě 20 + 2 °C po dobu 2 hodin, načež se teplota sníží na 0 + 5 °C a během 1 hodiny a 30 minut se přidává 111 ml triethylaminu. Po sérii promývání, extrakce a sušení se získá 400 ml roztoku obsahujícího 85/15 směs cis/trans isomeru.
Stupeň 4: Tvorba soli cis (4S,5R) diastereoisomeru s kyselinou dichloroctovou
4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-ethoxy-4-[(1-fenylethyl)amino]-2(3H)-furanon-dichloracetát
K 400 ml výše uvedeného roztoku se přidá 10 ml kyseliny dichloroctové, směs se zahustí na 6 objemů, přičemž je pozorována krystalisace a směs se míchá v atomsféře dusíku za udržování teploty na 20 + 2 °C po dobu 2 hodin. Po promytí toluenem se získá 32,8 g očekávaného produktu.
NMR (CDC1 i. 250 MHz)
1,21 (t) o-ch2-ch3
1,72 (d, J=6,5) Ph-CH(CH3) -N
2,77 (dd, J=8,5 a 17) CH2 v poloze
2,97 (dd, J=ll a 17)
3,76 (m) h4
3,34 (dq) , 3,66 (dq) O-CH2-CH3
4,27 (q, J=6,5) Ph-CH(CH3) -N
4,88 (d, J=5) h5
5,95 (s) chci2
7,42 (m) (3H), 7,51 (m) 2H H aromatický
9,79 (široký s) 2H mobilní

Claims (17)

1. Sloučeniny obecných vzorců IVa,
IVb, IVc nebo IVd h2n (IVa) (IVb) (IVd) ve kterých Rx je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
2. Sloučenina obecného vzorce IVd podle nároku 1, jakož i její adiční soli s kyselinami.
3. Sloučenina obecného vzorce IVd podle nároku 2, kde Rx je ethylová skupina, jakož i její adiční soli s kyselinami.
4. Způsob přípravy sloučenin obecných vzorců IVa, IVb, IVc nebo IVd podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede alespoň jeden z následujících stupňů:
-28a) reakce arylaminu obecného vzorce R3R4CHNH2, kde R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 je popřípadě substituovaná arylová skupina, s racemickým alkoxyfuranonem obecného vzorce II
R.,0 (II) kde R4 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku, za vzniku trans isomerů sloučenin (4R,5R) a (4S,5S) obecných vzorců lila a Illb které se následně rozdělí krystalisací a popřípadě se provede jedna nebo více reakcí přípravy soli, nebo, když R3 je atom vodíku, se rozdělí působením opticky aktivní kyseliny,
b) provede se popřípadě epimerační reakce sloučeniny obecného vzorce lila nebo Illb ve formě soli nebo ne-soli, v přítomnosti kyseliny, čímž se získají cis isomery sloučenin (4R,5S), nebo (4S,5R) obecných vzorců IIIc nebo Illd, které se popřípadě převedou na soli • ·
c) hydrogenolysa buď na trans isomer (4R,5R) nebo (4S,5S) obecných vzorců lila nebo Illb ve formě soli nebo ne-soli, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IVa nebo IVb ve formě trans isomeru (4R,5R) nebo (4S,5S), jak je definováno výše, která se potom popřípadě převede na sůl a/nebo se chrání, nebo na cis isomer (4R,5S) nebo (4S,5R) obecných vzorců IIIc nebo Illd, ve formě soli nebo ne-soli, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IVc nebo IVd ve formě cis isomeru (4R,5S) nebo (4S,5R), jak je definováno výše, která se potom popřípadě převede na sůl a/nebo se chrání.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že chránící reakce aminů obecných vzorců IVa, IVb, IVc nebo IVd, ve formě soli nebo ne-soli, se provádí působením chlorformiátu obecného vzorce C1-CO-OCH2-R2, kde R2 znamená terč.butylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, které mohou být substituovány nebo nesubstituovány, čímž se získají sloučeniny obecných vzorců la, Ib, Ic nebo Id ve formě trans diastereoisomerů (4R,5R) a (4S,5S) nebo cis diastereoisomerů (4R,5S) a (4S,5R), které se popřípadě převedou na soli (la)
O (lb)
O
O
6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že rozdělení sloučenin obecných vzorců lila a Illb, jak jsou definovány v nároku 4, krystalisací se provádí:
a) působením trichloroctové kyseliny, čímž se získají odpovídající soli obecných vzorců lila nebo Illb,
b) a potom působením monochloroctové kyseliny na matečné louhy, čímž se získají soli odpovídající jiným diastereoisomerům obecných vzorců lila nebo Illb.
7. Způsob podle nároku 4 pro přípravu sloučenin obecného vzorce IVd, jak jsou definovány v nároku 2, nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce Id, jak jsou definovány, v nároku 5,
-31• · · ·· · · · · · • · · · ···· · · · · • * ··· ···· • ··· · » · * ·· · • · ··· ···· »··· ··· ·· ··· ·· »· vyznačující se tím, že se provede alespoň jeden z následujících stupňů:
a) působení S fenylethylaminu na sloučeninu obecného vzorce II, čímž se získají sloučeniny obecných vzorců III'a a IIIb
b) rozdělení trans stereoisomerů obecných vzorců III'a a
III b působením kyseliny trichloroctové, čímž se získá stereoisomer III'a (4R,5R) ve formě soli s trichloroctovou kyselinou a potom působením kyseliny monochloroctové, čímž se získá stereoisomer III'b (4S,5S) ve formě soli s kyselinou monochloroctovou,
c) v případě potřeby návrat na volný amin působením base,
d) epimerace stereoisomeru (4S,5S) obecného vzorce III'b v přítomnosti kyseliny, čímž se získá cis stereoisomer (4S,5R) obecného vzorce IIId
HN C6H5 (III'd)
R.,0
O
-32• · · · ·» · ·· ·· • ··· · · · · • · · · * · ·
e) v· případě potřeby krystalisace po tvorbě soli působením kyseliny monochloroctové nebo kyseliny dichloroctové,
f) popřípadě návrat na volný amin působením base,
g) v případě potřeby rekrystalisace po tvorbě soli, zejména ve formě hydrochloridu,
h) hydrogenolysa cis stereoisomeru (4S,5R) obecného vzorce IIId, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IVd ve formě cis diastereoisomerů (4S,5R),
i) popřípadě působení allylchlorformiátu na sloučeninu obecného vzorce IVd, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Id ve formě cis diastereoisomerů (4S,5R), kde R2 znamená skupinu -CH=CH2.
8. Způsob podle nároku 4 pro přípravu sloučenin obecného vzorce IVd, jak jsou definovány v nároku 2, nebo pro přípravu sloučenin obecného vzorce Id, jak jsou definovány v nároku 5, vyznačující se tím, že se provede alespoň jeden z následujících stupňů:
a) působení R fenylethylaminu na sloučeninu obecného vzorce II, čímž se získají sloučeniny obecných vzorců III''a a IIIb
b) rozdělení trans stereoisomerů obecných vzorců IlI^a a
III b působením kyseliny trichloroctové, čímž se získá stereoisomer IIIb (4S,5S) ve formě soli s trichloroctovou kyselinou a potom působením kyseliny monochloroctové, čímž se získá stereoisomer III a (4R,5R) ve formě soli s kyselinou monochloroctovou,
c) v případě potřeby příprava volného aminu působením base,
d) epimerace stereoisomeru (4S,5S) obecného vzorce IIIb v přítomnosti kyseliny, čímž se získá cis stereoisomer (4S,5R) obecného vzorce III d
e) v případě potřeby krystalisace po tvorbě soli působením kyseliny, jako je kyselina monochloroctová nebo kyselina dichloroctová,
f) popřípadě návrat na volný amin působením base,
g) v případě potřeby rekrystalisace po tvorbě soli, zejména ve formě hydrochloridu,
h) hydrogenolysa cis stereoisomeru (4S,5R) obecného vzorce III''d, čímž se získá sloučenina obecného vzorce IVd ve formě cis diastereoisomeru (4S,5R),
i) popřípadě působení allylchlorformiátu na sloučeninu obecného vzorce IVd, čímž se získá sloučenina obecného vzorce Id ve formě cis diastereoisomeru (4S,5R), kde R2 znamená skupinu -CH=CH2.
9. Způsob podle podle kteréhokoliv z nároků 4 až 8, vyznačující se tím, že adice aminu na sloučeninu obecného vzorce II, jak je definována v nároku 4, se provádí v dimethylformamidu nebo ve vodném isopropanolu.
-34• · · ·
10. Způsob podle podle kteréhokoliv z nároků 4 až 8, vyznačující se tím, že epimerace se provádí s chloridem ciničitým nebo s methansulfonovou kyselinou.
11. Způsob podle podle kteréhokoliv z nároků 4 až 8, v y z n a č u jící se tím, že F 1 je ethylová skupina. 12 . Způsob podle podle kteréhokoliv z nároků 8 až 11, v y z n a č u jící se tím , že štěpení trans
stereoisomerů kyselinou trichloroctovou (stupeň b) se provádí ve vodném isopropanolu.
13. Způsob podle podle kteréhokoliv z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že epimerace stereoisomerů (4S,5S) obecného vzorce IIIb (stupeň d) se provádí v přítomnosti kyseliny methansulfonové v toluenu.
14. Způsob podle podle kteréhokoliv z nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že krystalisace (stupeň
e) se provádí působením kyseliny dichloroctové v toluenu.
15. Použití:
buď sloučenin obecných vzorců IVa, IVb, IVc nebo IVd, jak jsou definovány v nároku 1, nebo získaných způsobem podle nároku 4, nebo sloučenin obecných vzorců la, lb, Ic nebo Id získaných způsobem podle nároku 5, pro amidační reakce, přičemž se vychází z kyseliny obecného vzorce A-COOH, čímž se získá sloučenina obecného vzorce V * ·
-35H A — c— N
F^O
O (V) kde A znamený jakýkoliv organický zbytek.
16. Použití:
bud' sloučenin obecných vzorců IVb nebo IVd, jak jsou definovány v nároku 1, nebo získaných způsobem podle nároku 4, nebo sloučenin obecných vzorců lb nebo Id získaných způsobem podle nároku 5, pro syntesu sloučenin obecného vzorce V, které mají inhibiční účinek na enzym převádějící interleukin.
17. Použití:
buď sloučeniny obecného vzorce IVd, kde ϊ< je ethylová skupina, jak je definována v nároku 3 nebo připravené způsobem podle nároků 7 nebo 8, nebo sloučeniny obecného vzorce Id, kde Rx je ethylová skupina, připravené způsobem podle nároku 5, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce V, která má inhibiční účinek na enzym převádějící interleukin.
18. Použití podle nároku 17 sloučenin obecných vzorců IVd nebo Id, jak jsou definovány v nároku 17, pro přípravu sloučeniny vzorce V s následující strukturou
19. Sloučeniny obecných vzorců lila, Illb, IIIc a Illd, jako nové meziprodukty, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, s výjimkou sloučenin obecných vzorců III''a a III b, jak jsou definovány v nároku 8, kde R3 je methylová skupina.
CZ200065A 1997-07-15 1998-07-09 Alkoxyfuranonaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití CZ295312B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9708932A FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 1997-07-15 Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200065A3 true CZ200065A3 (cs) 2000-07-12
CZ295312B6 CZ295312B6 (cs) 2005-07-13

Family

ID=9509210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200065A CZ295312B6 (cs) 1997-07-15 1998-07-09 Alkoxyfuranonaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6235899B1 (cs)
EP (1) EP0998470B1 (cs)
JP (1) JP4450987B2 (cs)
KR (1) KR100519691B1 (cs)
CN (1) CN100363355C (cs)
AP (1) AP1071A (cs)
AR (1) AR015924A1 (cs)
AT (1) ATE239713T1 (cs)
AU (1) AU744272B2 (cs)
BG (1) BG64050B1 (cs)
BR (1) BR9810896A (cs)
CA (1) CA2296742C (cs)
CZ (1) CZ295312B6 (cs)
DE (1) DE69814395T2 (cs)
DK (1) DK0998470T3 (cs)
EA (1) EA002883B1 (cs)
EE (1) EE03873B1 (cs)
ES (1) ES2197489T3 (cs)
FR (1) FR2766188B1 (cs)
HR (1) HRP20000027B1 (cs)
HU (1) HU230148B1 (cs)
ID (1) ID23784A (cs)
IL (1) IL134031A (cs)
ME (1) ME01708B (cs)
NO (1) NO324508B1 (cs)
NZ (1) NZ502338A (cs)
PL (1) PL200820B1 (cs)
PT (1) PT998470E (cs)
RS (1) RS49832B (cs)
SK (1) SK284168B6 (cs)
TR (1) TR200000117T2 (cs)
UA (1) UA66364C2 (cs)
WO (1) WO1999003852A1 (cs)
ZA (1) ZA986203B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053056B2 (en) * 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
SK15592002A3 (sk) * 2000-04-24 2003-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spôsob a medziprodukty na prípravu substituovaných acetálov kyseliny aspartovej
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
JP2003327568A (ja) * 2000-09-20 2003-11-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法
JPWO2002055478A1 (ja) * 2001-01-16 2004-05-13 鐘淵化学工業株式会社 光学活性アミノラクトン誘導体の製造法およびその中間体
AR047981A1 (es) 2004-02-27 2006-03-15 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y sus usos correspondientes
ES2532433T3 (es) * 2004-03-12 2015-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Proceso y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
ES2197489T3 (es) 2004-01-01
EE03873B1 (et) 2002-10-15
US6235899B1 (en) 2001-05-22
CN1269795A (zh) 2000-10-11
ME01708B (me) 2008-08-07
DK0998470T3 (da) 2003-09-01
WO1999003852A1 (fr) 1999-01-28
FR2766188A1 (fr) 1999-01-22
BG64050B1 (bg) 2003-11-28
EP0998470B1 (fr) 2003-05-07
NO324508B1 (no) 2007-11-05
HRP20000027A2 (en) 2000-10-31
HU230148B1 (hu) 2015-09-28
AU8633398A (en) 1999-02-10
BG104073A (en) 2001-05-31
IL134031A (en) 2004-06-01
PT998470E (pt) 2003-09-30
JP2001510191A (ja) 2001-07-31
KR20010021834A (ko) 2001-03-15
DE69814395D1 (de) 2003-06-12
EP0998470A1 (fr) 2000-05-10
HUP0003857A2 (hu) 2001-04-28
FR2766188B1 (fr) 2000-02-11
RS49832B (sr) 2008-08-07
PL200820B1 (pl) 2009-02-27
HUP0003857A3 (en) 2002-08-28
HRP20000027B1 (en) 2006-07-31
CA2296742A1 (fr) 1999-01-28
AP2000001732A0 (en) 2000-03-31
KR100519691B1 (ko) 2005-10-13
EA002883B1 (ru) 2002-10-31
NO20000182D0 (no) 2000-01-14
EA200000127A1 (ru) 2000-08-28
AR015924A1 (es) 2001-05-30
EE200000024A (et) 2000-10-16
ZA986203B (en) 1999-08-18
CZ295312B6 (cs) 2005-07-13
YU1500A (sh) 2002-10-18
SK302000A3 (en) 2000-11-07
IL134031A0 (en) 2001-04-30
CA2296742C (fr) 2009-12-08
ID23784A (id) 2000-05-11
UA66364C2 (uk) 2004-05-17
JP4450987B2 (ja) 2010-04-14
NZ502338A (en) 2001-09-28
BR9810896A (pt) 2000-09-26
SK284168B6 (sk) 2004-10-05
DE69814395T2 (de) 2003-12-11
NO20000182L (no) 2000-03-07
AU744272B2 (en) 2002-02-21
AP1071A (en) 2002-05-20
CN100363355C (zh) 2008-01-23
PL338035A1 (en) 2000-09-25
ATE239713T1 (de) 2003-05-15
TR200000117T2 (tr) 2000-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2581059A1 (fr) Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z)
CZ200065A3 (cs) Alkoxyfuranonaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití
HU186776B (en) Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives
US4963671A (en) Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers
KR100882765B1 (ko) 3-아실아미노벤조푸란-2-카르복실산 유도체의 제법
FI81339C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
GB1598667A (en) 1,3-dioxolane derivatives and their use in the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanols
GB2126212A (en) Process for the production of (+/-)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro- 4H-pyrazino(2,1-a]isoquinoline derivatives
JP2003504364A (ja) ベンゾフラン誘導体
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
US4320056A (en) Certain thia-diazatricyclo[3,3,3,08,11 ]tridecanes, and their preparation
HU223138B1 (hu) Új eljárás racém alkil-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3H-pirido-[1,2-a] pirazin-1-on-7-karbonsavészterek előállítására
US6355804B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives
KR100404965B1 (ko) 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법
US5550288A (en) Process for the preparation of α-aminoacylanilides
JP2024511422A (ja) ５－｛５－クロロ－２－［（３ｓ）－３－［（モルホリン－４－イル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１ｈ）－カルボニル］フェニル｝－１，２－ジメチル－１ｈ－ピロール－３－カルボン酸誘導体を合成するための新規な製造方法及び医薬化合物を製造するためのその適用
MXPA00000506A (en) Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds
FR2519339A1 (fr) Composes heterocycliques contenant un groupe c-acetyle et leur procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20180709