SK284168B6 - Alkoxyfuranónamínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu - Google Patents

Alkoxyfuranónamínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu Download PDF

Info

Publication number
SK284168B6
SK284168B6 SK30-2000A SK302000A SK284168B6 SK 284168 B6 SK284168 B6 SK 284168B6 SK 302000 A SK302000 A SK 302000A SK 284168 B6 SK284168 B6 SK 284168B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
acid
formulas
give
compound
Prior art date
Application number
SK30-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK302000A3 (en
Inventor
Rapha�L Bouchet
Francis Brion
Colette Colladant
Jacques Lagouardat
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel filed Critical Hoechst Marion Roussel
Publication of SK302000A3 publication Critical patent/SK302000A3/sk
Publication of SK284168B6 publication Critical patent/SK284168B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy alkoxyfuranónamínových derivátov, zlúčenín získaných týmto spôsobom a použitia týchto zlúčenín na syntézu inhibítorov enzýmu meniaceho interleukin-ΐβ.
Doterajší stav techniky
Patentové prihlášky WO 95/35308, WO 97/22619, WO 97/22618, EP 519 748 a WO 96/33209 opisujú zlúčeniny, ktoré inhibujú enzým meniaci interleukin-ΐβ.
Spôsob prípravy niektorých zo zlúčenín opísaných v uvedených prihláškach používa zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde R1 znamená etylovú skupinu a R2 znamená skupinu -CH-CH2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravujú z chránenej L-aspartovej kyseliny a vyžadujú vykonanie 4 stupňov syntézy: 1. acyláciu, 2. redukciu, 3. oxidáciu, 4. cyklizáciu, K. T. Chapman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 2 (6), 613 až 618 (1992)).
Tento spôsob má veľké nevýhody, najmä keď je potrebné pripraviť chirálne zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Osobitne sa musí použiť drahá chirálna východisková zlúčenina, β-terc-butyl-L-aspartát, a na izoláciu a/alebo čistenie rôznych diastereoizomérov sa musia použiť predovšetkým chromatografické metódy.
Podstata vynálezu
Jedným cieľom predloženého vynálezu je tak nájsť iný spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), ktorý sa vyhýba použitiu tejto východiskovej zlúčeniny a ktorý nevyžaduje chromatografické separácie.
Prihlasovateľ navrhuje nový spôsob syntézy, ktorý vychádza z alkoxyfuranónu všeobecného vzorca (II) v raccmickej forme, pričom sa získajú nové zlúčeniny všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) a (IVd), ktoré sú uvedené ďalej, vo forme soli alebo v nesoľnej forme, ktoré sú v prípade potreby potom chránené, čim sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Tento spôsob má výhodu, že sa môže realizovať vo veľkom meradle, pričom sa vychádza z ľahko dostupnej a lacnej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a deliace a/alebo čistiace stupne sa môžu vykonávať kryštalizáciou skôr ako chromatografiou. Je možné tak izolovať každý diastereoizomér všeobecných vzorcov (III), (IV) alebo (I).
Predložený vynález sa tak týka jednak zlúčenín všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) alebo (IVd)
v ktorých R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka, ako tiež ich adičných solí s kyselinami.
Do rozsahu vynálezu prirodzene tiež patria soli zlúčenín všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) alebo (IVd), ako sú napríklad soli vytvorené s anorganickými alebo organickými kyselinami na amínovej funkcii. Týmito kyselinami môžu byť kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina propiónová, kyselina benzoová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina oxalová, kyselina glyoxylová alebo kyselina aspartová, alkánsulfónové kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová alebo kyselina etánsulfónová, arylsulfónové kyseliny, ako je kyselina benzénsulfónová alebo kyselina para-toluénsulfónová, a arylkarboylové kyseliny.
Môžu to byť tiež kyselina chlóroctová alebo kyselina trichlóroctová. Najmä sa soli tvoria s kyselinou chlorovodíkovou.
Keď je R1 alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, môže to byť najmä metyl, etyl, butyl alebo propyl a osobitne etyl.
Výraz „fenylalkyl“ sa výhodne týka benzylovej skupiny. Vynález sa osobitne týka zlúčeniny všeobecného vzorca (IVd), ako je definovaný, ako tiež jej adičných solí s kyselinami.
Vynález sa prevažne týka zlúčenín všeobecného vzorca (IVd), v ktorých R1 je etylová skupina, ako tiež ich adičných solí s kyselinami.
Okrem toho sa vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) alebo (IVd), ako sú definované, ktorý spočíva v tom, že sa uskutoční aspoň jeden z nasledujúcich stupňov:
a) reakcia arylamínu všeobecného vzorca R3R4CHNH2) kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R4 je prípadne substituovaná arylová skupina, s racemickým alkoxyfuranónom všeobecného vzorca (II)
kde R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka, za vzniku trans izomérov zlúčenín (4R,5R) a (4S,5S) všeobecných vzorcov (Hla) a (Illb)
ktoré sa následne
- rozdelia kryštalizáciou a prípadne sa vykoná jedna alebo viac reakcií prípravy soli,
- alebo, keď R3 je atóm vodíka, sa rozdelia pôsobením opticky aktívnej kyseliny,
b) vykoná sa prípadne epimeračná reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) alebo (Illb), prípadne vo forme soli, v prítomnosti kyseliny, čím sa získajú cis izoméry zlúčenín (4R,5S) alebo (4S.5R) všeobecných vzorcov (IIIc) alebo (Illd), ktoré sa prípadne premenia na soli
(IIIc)
(ma>
c) hydrogenolýza
- buď na trans izomér (4R,5R), alebo (4S,5S) všeobecných vzorcov(llla) alebo (Illb), prípadne vo forme soli, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) alebo (IVb) vo forme trans izoméru (4R.5R) alebo (4S,5S), ako je definované, ktorá sa potom prípadne premení na soľ a/alebo sa chráni,
- alebo na cis izomér (4R,5S), alebo (4S,5R) všeobecných vzorcov (IIIc) alebo (Illd), prípadne vo forme soli, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IVc) alebo (IVd) vo forme cis izoméru (4R,5S) alebo (4S,5R), ako je definované, ktorá sa potom prípadne premení na soľ a/alebo sa chráni.
Reakcia chránenia amínov všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) alebo (IVd), prípadne vo forme soli, sa vykonáva pôsobením chlórformiátu všeobecného vzorca Cl-CO-O-CH2-R2, kde R2 znamená terc-butylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované alebo nesubstituované, čím sa získajú zlúčeniny všeobecných vzorcov (la), (Ib), (Ic) alebo (Id) vo forme trans diastereoizomérov (4R,5R) a (4S.5S) alebo cis diastereoizomérov (4R,5S) a (4S,5R), ktoré sa prípade premenia na soli,
Reakcia arylamínu všeobecného vzorca R3R4CHNH2 s racemickým alkoxyfuranónom všeobecného vzorca (II) sa vykonáva podľa štandardných postupov pre Michaelovu reakciu, t. j. najmä v dipolámom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote miestnosti. Spôsob sa môže tiež uskutočňovať s R alebo S fenyletylamínom alebo vo vodnom izopropanole.
Rozdelenie dvoch trans izomérov (4R,5R) a (4S,5S) to je zlúčenín všeobecných vzorcov (Illa) a (Illb), kryštalizáciou sa uskutočňuje podľa známych spôsobov zaoberajúcich sa delením izomérov. Ako výhodný príklad sa delenie vykonáva pôsobením kyseliny trichlóroctovej v rozpúšťadle, ako je tere.-butylmetyléter alebo vodný izopropanol. Trans izomér (4R,5R) (Illa) kryštalizuje vo forme soli s kyselinou trichlóroctovou, zatiaľ čo trans izomér (4S,5S) (Illb) sa získa vo forme soli s kyselinou monochlóroctovou spracovaním materských lúhov v prítomnosti kyseliny monochlóroctovej.
Keď je R3 atóm vodíka (nechirálny amín), rozdelenie (štiepenie) sa vykonáva pôsobením chirálnej kyseliny, ako je kyselina vínna, kyselina gáforsulfónová, kyselina salicylová, kyselina dibenzoylvínna alebo kyselina R' 2,4-hydroxyfenoxypropiónová.
Epimeračná reakcia na jednom z izomérov (4R,5R) alebo (4S,5S) všeobecného vzorca (Illa) alebo (Illb) sa uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid železitý alebo chlorid titaničitý, prípadne v komplexe s tetrahydrofuránom, chlorid boritý, bórtrifluóreterát a chlorid ciničitý, alebo organickej kyseliny, ako je kyselina metánsulfónová, kyselina tirfluórocotová alebo kyselina paratoluénsulfónová. Výhodný je chlorid cíničitý v prítomnosti relatívne nepolámeho rozpúšťadla, ako je dichlórmetán alebo kyselina metánsulfónová v rozpúšťadle, ako je toluén.
Hydrogenolýza na cis alebo trans diastereoizoméry všeobecných vzorcov (Hla), (Illb), (IIIc) alebo (Illd) sa vykonáva podľa štandardných spôsobov známych pracovníkom v odbore, napríklad pôsobením vodíka v prítomnosti 10 % paládia na uhlí v tetrahydrofuráne.
Acylačná reakcia s chlórformiátom sa výhodne vykonáva v prítomnosti bázy, ako je pyridín, v relatívne nepolámom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Tvorba bázy zo zodpovedajúcej soli, t. j. návrat k voľnému amínu, a spôsoby prípravy solí s kyselinami, definovanými skôr, sa vykonávajú podľa metód známych pracovníkom v odbore.
Pokiaľ sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (III), keď R3 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, je touto skupinou výhodne metyl alebo etyl a keď R4 je fenyl.
Pokiaľ sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), keď R2 je alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, sú týmito skupinami výhodne skupiny -CH=CH2, -C=CH, -CH=CH2-CH3 alebo -C=C-CH3.
Chránenie zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa vykonáva podľa známych postupov a najmä s odkazom na knihu Philip J. Kociensky, Protecting Groups, Ed. Georg. Thieme Verlag, Stuttgart New York, 1994.
Predložený vynález sa osobitne týka opísaného spôsobu, ktorý spočíva v rozdeľovaní zlúčenín všeobecných vzorcov (Illa) a (Illb) kryštalizáciou, ktorý sa vykonáva:
a) pôsobením kyseliny trichlóroctovej, čim sa získa zodpovedajúca soľ všeobecného vzorca (Illa) alebo (Illb),
b) potom pôsobením kyseliny monochlóroctovej na materské lúhy, čím sa získa soľ zodpovedajúca inému diastercoizoméru všeobecného vzorca (Illa) alebo (Illb).
Predložený vynález sa osobitne týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (IVd) alebo (Id), ako je definované, ktorý spočíva v tom, žc sa uskutočni aspoň jeden z nasledujúcich stupňov:
a) pôsobenie R fenyletylaminu na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), čím sa získajú zlúčeniny všeobecných vzorcov
(Ilľbl
b) rozdelenie trans stereoizomérov všeobecných vzorcov (Hľa) a (Hľb) pôsobením kyseliny trichlóroctovej, čim sa získa stereoizomér (Ill'b) (4S,5S) vo forme soli s trichlóroctovou kyselinou a potom pôsobením kyseliny monochlóroctovej, čím sa získa stereoizomér (Ilľa) (4R,5R) vo forme soli s kyselinou monochlóroctovou,
c) v prípade potreby návrat na voľný amín pôsobením bázy,
d) epimerácia stereoizoméru (4S,5S) všeobecného vzorca (Ill’b) v prítomnosti kyseliny, čím sa získa cis stereoizomér (4S,5R) všeobecného vzorca (Ilľd)
e) v prípade potreby kryštalizácia po tvorbe soli pôsobením kyseliny, ako je kyselina monochlóroctová alebo kyselina dichlóroctová,
f) prípadne návrat na voľný amin pôsobením bázy,
g) v prípade potreby rekryštalizácia po tvorbe soli, najmä vo forme hydrochloridu,
h) hydrogenolýza cis stereoizomér (4S,5R) všeobecného vzorca (Ilľd), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IVd) vo forme cis diastereoizoméru (4S,5R),
i) prípadne pôsobenie alylchlórformiátu na zlúčeninu všeobecného vzorca (IVd), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Id) vo forme cis diastereoizoméru (4S,5R), kde R2 znamená skupinu -CH~CH2.
Vynález sa tiež týka najmä spôsobu prípravy zlúčenín všeobecných vzorcov (IVd) alebo (Id), ako je definované, ktorý spočíva v tom, že sa vykoná aspoň jeden z nasledujúcich stupňov:
a) pôsobenie s fenyletylamínu na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), čim sa získajú zlúčeniny všeobecných vzorcov
b) rozdelenie trans stereoizomérov všeobecných vzorcov (Ilľa) a (Ill'b) pôsobením kyseliny trichlóroctovej, čím sa získa stereoizomér (Ilľa) (4R,5R) vo forme soli s trichlóroctovou kyselinou a potom pôsobením kyseliny monochlóroctovej , čím sa získa stereoizomér (Ill'b) (4S,5S) vo forme soli s kyselinou monochlóroctovou,
c) v prípade potreby návrat na voľný amin pôsobením bázy,
d) epimerácia stereoizoméru (4S,5S) všeobecného vzorca (Ill'b) v prítomnosti kyseliny, čím sa získa cis diastereoizomér (4S,5R) všeobecného vzorca (Ilľd)
e) v prípade potreby kryštalizácia po tvorbe soli pôsobením kyseliny, ako je kyselina monochlóroctová alebo kyselina dichlóroctová,
f) prípadne návrat na voľný amin pôsobením bázy,
g) v prípade potreby rekryštalizácia po tvorbe soli, najmä vo forme hydrochloridu,
h) hydrogenolýza cis stereoizomér (4S,5R) všeobecného vzorca (Ilľd), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IVd) vo forme cis diastereoizoméru (4S,5R),
i) prípadne pôsobenie alylchlórformiátu na zlúčeninu všeobecného vzorca (IVd), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Id) vo forme cis diastereoizoméru (4S,5R).
Predložený vynález sa osobitne týka opísaného spôsobu, ktorý spočíva v tom, že pridanie amínu k zlúčenine všeobecného vzorca (II) sa vykonáva v dimetylformamide alebo vo vodnom izopropanole.
Predložený vynález sa osobitne týka opísaného spôsobu, ktorý spočíva v tom, že epimerácia sa vykonáva s chloridom ciničitým alebo s kyselinou metánsulfónovou.
Predložený vynález sa najmä týka opísaného spôsobu, ktorý spočíva v tom, že R1 je etylová skupina.
Predložený vynález sa najmä týka opísaného spôsobu, ktorý spočíva v tom, že rozdelenie trans stereoizomérov kyselinou trichlóroctovou (stupeň b) sa vykonáva vo vodnom izopropanole.
Predložený vynález sa najmä týka opísaného spôsobu pri použití (R) fenyletylamínu, ktorý spočíva v tom, že epimerácia stereoizoméru (4S,5S) zlúčeniny všeobecného vzorca (Ilľ'b) (stupeň d) sa vykonáva v prítomnosti kyseliny metánsulfónovej v toluéne.
Predložený vynález sa najmä týka opísaného spôsobu pri použití (R) fenyletylamínu, ktorý spočíva v tom, že kryštalizácia (stupeň e) sa vykonáva pôsobením kyseliny dichlóroctovej v toluéne.
Vynález sa tiež týka použitia:
buď zlúčenín všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) alebo (IVd), ako sú definované, alebo získaných opísaným spôsobom, alebo zlúčenín všeobecných vzorcov (la), (lb), (Ic) alebo (Id) získaných opísaným spôsobom, pri amidačných reakciách, pričom sa vychádza z kyseliny všeobecného vzorca A-COOH, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
H
A—c—N
kde A znamená akýkoľvek organický zvyšok.
Vynález sa tiež týka použitia:
buď zlúčenín všeobecného vzorca (IVb) alebo (IVd), ako sú definované, alebo získaných opísaným spôsobom, alebo zlúčenín všeobecného vzorca (lb) alebo (Id) získaných opísaným spôsobom, na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (V), ktoré majú inhibičný účinok na enzým meniaci interleukin.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú opísané najmä v patentových prihláškach WO 95/35308, WO 97/22619, EP 0 519 748 a WO 96/33209.
Vynález sa osobitne týka použitia:
buď zlúčeniny všeobecného vzorca (IVd), kde R1 je etylová skupina, ako je definovaná, alebo pripravené opísaným spôsobom, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (Id), kde R1 je etylová skupina, pripravené opísaným spôsobom, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), ktorá má inhibičný účinok na enzým meniaci interleukin.
Podstatou vynálezu je osobitne použitie:
buď zlúčeniny všeobecného vzorca (IVd), kde R1 je etylová skupina, ako je definovaná, alebo pripravená opísaným spôsobom, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca skupina (Id), kde R1 je etylová skupina, pripravená opísaným spôsobom na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) s nasledujúcim štruktúrnym vzorcom [aD] = +71° (c = 1 % CHjOH)
Táto zlúčenina je opísaná v patentovej prihláške WO 97/22619 (Pdt 412e).
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecných vzorcov (Hla), (Illb), (IIIc) a (Illd), ako tiež opísaných adičných solí s kyselinami, ako nových medziproduktov, s výnimkou zlúčenín všeobecných vzorcov (IIIa) a (Ilľ’b), kde R1 je metylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú známe alebo je možné ich ľahko pripraviť z metoxyfuranónu pôsobením PTSA (paratoluénsulfónovej kyseliny) v prítomnosti vody a potom reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (RlO)3CH v prítomnosti kyslého katalyzátora.
Vynález je ďalej bližšie objasnený nasledujúcimi príkladmi, bez toho, aby ho však obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (2R-cis)-2-Propenyl-(2-etoxytetrahydro-5-oxo-3-furanyl)-karbamát
Stupeň 1: Michaelova adícia (R*)-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-íuranón ml 98 % R-(+)-fenyletylamínu sa počas 30 minút pridáva pri teplote medzi 23 a 25 °C v inertnej atmosfére k 15 g racemického etoxyfuranónu v 75 ml dimetylformamidu a získaný roztok sa mieša počas 24 hodín a potom sa naleje do zmesi vody a ľadu. Pridá sa izopropyléter a zmes sa extrahuje, premyje sa, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 27 g oleja zodpovedajúceho očakávanej zmesi 50 : 50 trans izomérov.
NMR (CDClj 250 MHz)
1,12,1,22(t)
1,37(dd)
2,13 (dd, J = 3,5 a17,5)
2,35 (dd, J = 3 a17,5) (dd, J = 7,5 a 17,5) (dd, J = 7 a 17,5)
3,26(m)
3,3 až 3,9(m)
3,82(m)
5,0 (d, J = 1,5) a 5,32 (d, J = 1,5)
7,2 až 7,4(m)
CH2CH3
CH3 (-NH-CH(CHjXPh))
CH2 v polohe 3 furanónu
CH v polohe 4 furanónu
CH2CH3
CH (NH-CH(CH3)(Ph))
CH v polohe 5 furanónu
5H aromatický
NMR (CDC13 250 MHz)
1,15(t)
1,75 (d, J = 7)
2,78 (dd, J = 8,5 a 18,5)
3,05 (dd, J = 4 a 18,5)
3,43 (ddd, J = 2-4 a8,5)
3,59 (dq, IH) 3, 79 (dqIH)
4,29 (q, J = 7)
5,77( d, J =1,5)
7,42 až 7,57
9,8 (široký)
CH2CH3
CH3 (-NH-CH(CH3)(Ph))
CH; v polohe 3 furanónu CH v polohe 4 furanónu CH2CH3 (-NH-CH(CH3)(Ph)) CH v polohe 5 furanónu 5H aromatický
H mobilný
B) Príprava trans diastereoizoméru (4R,5R) 4(R)[4a(R*),5P]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-furanónchlóracetát
Materské lúhy z uvedeného stupňa sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou a potom sa reextrahujú raz izopropyléterom. Po vysušení sa roztok odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 15,45 g očakávaného produktu vo forme oleja. K 15,45 g produktu v 130 ml izopropanolu sa pridá 5 g kyseliny monochlóroctovej a zmes sa zahrieva na 40 °C. Je pozorované rozpúšťanie a potom kryštalizácia. Zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a potom pri teplote 0 až 5 °C počas 2 hodín. Získa sa 11,98 g očakávaného izoméru (4R,5R) vo forme soli s kyselinou monochlóroctovou.
Stupeň 3: Príprava zlúčeniny (4S,5S) vo voľnej forme 4(S) [4<x(S *), 5 β] -di h ydro-5 -etoxy-4-[(1 -fenyletyljamino] -2(3H)-furanónu
11,8 g soli získanej v stupni 2A a 120 ml dichlórmetánu sa spolu zmieša pri teplote miestnosti, potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša počas 10 minút, potom sa extrahuje, premyje sa, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 7,1 g produktu vo voľnej forme.
[aD] = +114° (c = 1 % CH3OH)
Stupeň 4: Epimerácia: Príprava (4S,5S) diastereoizoméru 4(S)[4a(S*),5a]-dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)aminoj-2(3H)-foranón
V inertnej atmosfére sa počas 1 hodiny pri teplote 4 ±1 °C pridáva 28,6 ml 1 M chloridu ciničitého v dichlórmetáne k 6,8 g zlúčeniny (4S,5S) vo voľnej forme, získanej v stupni 3, v 135 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša počas 40 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 11 ml kyseliny octovej, zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 5 °C, naleje sa do zmesi vody a ľadu a premyje sa, pridá sa cyklohexán, zmes sa upraví na pH 7 až 8 pridaním hydrogenuhličitanu sodného a potom sa extrahuje cyklohexánom, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 4,39 g očakávaného produktu vo forme oleja zodpovedajúceho cis: : trans pomeru 90 : 10.
[aD] = -l,5°(c= 1 %CH3OH)
Stupeň 2: Štiepenie dvoch trans diastereoizomérov A) Príprava trans diastereoizoméru (4S,5S) 4(S)[4a(S*),5p]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-furanóntrichlóracetát
Roztok 10,6 g trichlóroctovej kyseliny (99,5 %) v 50 ml terc.-butylmetyléteru sa počas 20 minút pridáva k 27 g zmesi diastereoizomérov, získaných v uvedenom stupni, v 164 ml terc.-butylmetyléteru. Získaný roztok sa mieša počas 2 hodín pri teplote 20 až 25 °C a potom počas 2 hodín pri teplote 0 až 5 °C. Získa sa 12 g (4S,5S) izoméru vo forme soli s kyselinou trichlóroctovou.
NMR (CDCh 250 MHz)
1,23(t)
1,4 ( d, J = 6,5)
2,39 (dd, J = 11a 17)
2,61 (dd, J = 8al7)
3,32(m)
3,77(m)
4,96( d,J = 5)
7,2 až 7,4(m)
CH2CH3
CHs (-NH-CH(CH3)(Ph))
CH2 v polohe 3 furanónu CH v polohe 4 furanónu CH (-NH-CH(CH3)(Ph)) CH v polohe 5 furanónu 5 H aromatický
Stupeň 5: Tvorba soli cis diastereoizoméru (4S,5R) s kyselinou monochlóroctovou
4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-furanón-chlóracetát
1,82 g kyseliny monochlóroctovej (96 %) sa pridá v inertnej atmosfére pri teplote 20 až 25 °C k 5 g cis diastereoizoméru, získaného v uvedenom stupni, v 50 ml terc.butylmetyléteru. Získa sa roztok, ktorý rýchlo kryštalizuje a nechá sa pri teplote +5 °C ešte 1 hodinu a 30 minút. Získa sa 5,75 g očakávaného produktu. Teplota topenia 106 až 108 °C.
[otD] = -11,5° (c = 1 %CH3OH).
Stupeň 6: Hydrogenolýza
a) Odsolenie (návrat k voľnému amínu) 4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-furanón
5,55 g soli s kyselinou monochlóroctovou získanou v uvedenom stupni, 60 ml dichlórmetánu a 55 ml hydrogenuhličitanu sodného sa spolu zmieša pri teplote 0 až 5 °C, v inertnej atmosfére a zmes sa mieša počas 10 minút, premyje sa, extrahuje sa, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 3,95 g odsoleného produktu vo forme oleja.
b) Tvorba hydrochloridu 4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-furanónhydrochlorid
K 3,36 g získaného produktu v 66 ml izopropylcteru sa pri teplote 0 až 5 °C po kvapkách pridáva 6,6 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej v izopropyléteri a vzniknutý roztok sa udržiava pri tejto teplote počas 1 hodiny. Je pozorovaná kryštalizácia. Získa sa 3,77 g očakávaného hydrochloridu.
c) Hydrogenolýza (4(S)-cis)-4-Amino-5-etoxydihydro-2(3H)-furanónhydrochlorid
K suspenzii 4 g získaného hydrochloridu v 60 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,8 ml vody, čím sa získa roztok. Potom sa pridá 400 mg 10 % paládia na uhlí. Zmes sa mieša za tlaku vodíka 0,15 MPa počas 18 hodín pri teplote 27 až 28 °C. Po filtrácii a prepláchnuti zmesou tetrahydrofúránu a vody sa zmes odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 2,54 g očakávaného produktu.
[aD] = -96° (c = 1 % CH3OH).
NMR (CDClj, 250 MHz)
1,22 (t)
2,58 (dd, J = 8 a 17,5)
2,7 (dd, J - 8 a 17,5)
4,14 (dt, J = 5,5 a 8)
3,61, 3,90 (m)
5,71 (d, J = 5,5)
8,69 (široký s)
CH2CH3
CH2 v polohe 3 furanónu
CH v polohe 4 furanónu
CH2CH3
CH v polohe 5 furanónu 3H mobilný
Stupeň 7: Tvorba alylkarbamátu (2R-cis)-2-Propenyl-(2-etoxytetrahydro-5-oxo-3-furanyl)-karbamát
K zmesi skladajúcej sa z 2,4 g produktu pripraveného v uvedenom stupni, 50 ml dichlórmetánu a 1,55 ml alylchlórformiátu sa v inertnej atmosfére a pri teplote +5 °C pridajú 3 ml pyridínu, vzniknutá zmes sa mieša pri tejto teplote počas 1 hodiny a potom sa pridá 0,56 ml alylchlÓTformiátu a 1 ml pyridínu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín, naleje sa do vody, extrahuje sa dichlórmetánom, premyje sa, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 2,66 g surového produktu, ktorý vykryštalizuje z izopropyléteru. Získa sa 1,95 g očakávaného produktu. [ctD] = -56° (c = 1 % CH2C12).
NMR (CDClj, 250 MHz)
1,26 (t) ch2ch3
2,47 (dd,J = 10 a 17,5)
2,84 (dd, J = 8,5 a 17,5) CH2 v polohe 3 furanónu
3,67 (dq) a 3,92 (dq) CHjCH,
4,55 (m) CH v polohe 4 furanónu
4,59 (široký d) CH2-CH=CH2
5,45 (d, J = 5,5) CH v polohe 5 furanónu
5,25 (dq) a 5,33 (dq) CH2-CH=CH2
5,3 maskovaný N-H
5,93 (m) CH2-CH=CH2
Príklad 2 (2R-cis)-2-Propenyl-(2-etoxytetrahydro-5-oxo-3-furanyl)karbamát
Stupeň 1: Michaelova adícia 4(S*)-Dihydro-5-etoxy-4-[( 1 -fenyletyl)-amino]-2(3H)-fúranón
K 15 g racemického etoxyfuranónu v 75 ml dimetylformamidu sa v inertnej atmosfére počas 30 minút pri teplote medzi 23 a 25 °C pridáva 15 ml 98 % S-(-)-fenyletylaminu a získaný roztok sa mieša počas 24 hodín a potom sa naleje do zmesi vody a ľadu.
Po extrakcii cyklohexánom, premytí a vysušení sa roztok odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 26,6 g oleja zodpovedajúceho očakávanej 45 : 55 zmesi trans izomérov.
NMR (CDClj, 250 MHZ)
1.12 (t), 1,22 (t)
1,37(dd)
2.13 (dd, J = 3,5 a 17,5)
2,35 (dd, J = 3 a 127,5)
2.7 (dd, J = 7,5 a 17,5)
2.8 (dd, J = 7 a17,5)
3,26(m)
3,3 až 3,9 (m)
3,82(m)
CH2CH3
CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
CH2 v polohe 3 furanónu
CH v polohe 4 furanónu
CH2CH3
CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
5,00 (d, J = 1,5) a 5,32 (d, J = 1,5) CH v polohe 5 furanónu
7,2 až 7,4 (m) 5H aromatický
Stupeň 2: Štiepenie dvoch trans diastereoizomérov
a) Príprava trans diastereoizoméru (4R,5R) 4(R)[4a(S *),5 P]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l -fenyletyl)amino]-2(3H)-furanóntrichlóracetát
K 26 g zmesi z uvedeného stupňa v 155 ml terc-butyléteru sa počas 30 minút pridáva roztok 10,24 g kyseliny trichlóroctovej (99,5 %) v 50 ml teľc.-butyléteru. Získaný roztok sa mieša počas 2 hodín pri teplote 20 až 25 °C a potom počas 2 hodín pri teplote 5 °C. Získa sa 12,63 g (4R,5R) izoméru vo forme soli s kyselinou trichlóroctovou. [aD] = -72,5 0 (c = 1 % CHjOH).
CH2CH3 (d, J = 7) (dd, J = 8,5 a 18,5) (dd, J = 4 a 18,5) (ddd, J = 2-4 a 8,5) (dq, IH) 3, 79 (dq, IH) CH2CH
CH3 (-NH-CH(CHj)(Ph))
CH2 v polohe 3 furanónu
CH v polohe 4 furanónu (-NH-CH(CH3)(Ph))
CH v polohe 5 furanónu 5H aromatický
H mobilný
NMR (CDClj, 250 MHz)
1,15 (t)
1,75
2,78
3,05
3,43
3,59
4,29 (q, J = 7)
5,77 (d, J = 1,5)
7,42 až 7,57
9,8 (široký m)
b) Príprava trans diastereoizoméru (4S,5S)
4(S)[4a(R*),5P]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)aminoJ-2(3H)-furanón-chlóracetát
Materské lúhy z uvedeného stupňa sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom sa reextrahujú tere.-butyléterom. Po vysušení sa roztok odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 17,43 g očakávaného produktu vo forme oleja. Pridá sa 130 ml izopropanolu a potom 5 g kyseliny monochlóroctovej a zmes sa zahrieva na teplotu 40 °C. Je pozorované rozpúšťanie a potom kryštalizácii, potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a potom pri teplote 0 až 5 °C 2 hodiny. Získa sa 12,48 g očakávaného (4S,5S) izoméru vo forme soli s kyselinou monochlóroctovou.
[aD] = +l°(c= 1 %CH3OH).
NMR (CDClj, 250 MHz)
1,12 (t, J = 7,5) CH2CH3
1,26 (d, J = 6,5) CH, (-NH-CH(CH3)(Ph))
2,18 (dd, J = 2,5 a 17,5)
2,66 (dd, J = 7,5 a 17,5) CH2 v polohe 3 furanónu
2,95 (ddd, J = 1-2,5 a 7,5) CH v polohe 4 furanónu
3,66 (m) CH2CH3
3,87 (q, J = 6,5) CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
5,42 (d, J = 1) CH v polohe 5 furanónu
7,24 (m) lH,7,33(m)4H H aromatický
4,26 (s) x-ch2
Stupeň 3: Príprava voľnej zlúčeniny (4S,5S) 4(S)[4a(R*),5P]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-furanón
12,35 g soli získanej v stupni 2B a 130 ml dichlórmetánu sa spolu zmieša pri teplote 0 až 5 °C a potom sa pridá 100 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa extrahuje, premyje sa, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 8,9 g produktu vo voľnej forme.
[aD] = -6,6° (c = 1 % CH3OH).
Stupeň 4: Epimerácia: Príprava diastereoizoméru (45,5R) 4(S)[4a(R*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino)-2(3H)-furanón
K 8,8 g voľnej (4S,5S) zlúčeniny získanej v stupni 3 v 175 ml dichlórmetánu sa v inertnej atmosfére počas 45 minút pri teplote 0 až 5 °C pridáva 37 ml 1 M chloridu ciničitého v dichlórmetáne a vzniknutá zmes sa mieša pri tejto teplote počas 1 hodiny. Potom sa pridá 14,1 ml kyseliny octovej, zmes sa mieša pri teplote 0 až 5 °C počas 1 hodiny, naleje sa do zmesi vody a ľadu a premyje sa, pridá sa cyklohexán a zmes sa upraví na pH 7 až 8 pridaním hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa cyklohexánom, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 3,96 g očakávaného produktu vo forme oleja zodpovedajúceho cis : : trans pomeru 90 : 10.
[aD] = -49° (c = 0,9 % CH3OH).
Stupeň 6: Hydrogenolýza
a) Odsolenie (návrat k voľnému amínu) 4(S)[4a(R*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-áiranón
5,41 g soli s trichlóroctovou kyselinou získanej v uvedenom stupni, 50 ml cyklohexánu a 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa zmieša pri teplote 0 až 5 °C v inertnej atmosfére a zmes sa mieša, až sa rozpustí a premyje sa, extrahuje sa, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čim sa získa 3,18 g produktu vo voľnej forme vo forme oleja.
[aD] = -93° (c = 0,62 % CH3OH).
Tento produkt sa opäť čistí miešaním 2,85 g tohto produktu s 30 ml cyklohexánu a 2,8 g oxidu kremičitého počas 10 minút. Po spracovaní sa získa 2,3 g bezfarbého oleja.
b) Tvorba hydrochloridu 4(S)[4a(R*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)aminoJ-2(H)-furanónhydrochlorid
K 2 g získaného produktu v 40 ml izopropyléteru sa pri teplote 0 až 5 °C pridávajú po kvapkách 4 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej v izopropyléteri a zmes sa udržiava na tejto teplote počas 15 minút. Zmes sa potom odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa 2,29 g očakávaného hydrochloridu.
c) Hydrogenolýza (4(S)-cis)-4-Amino-5-etoxydihydro-2(3H)-furanónhydrochlorid
K suspenzii 2,29 g získaného hydrochloridu v 40 ml tetrahydroftiránu sa pridá 1 ml vody a potom 300 mg 10 paládia na uhli. Zmes sa mieša za tlaku 0,15 MPa vodíka počas 5 hodín. Po filtrácii a prepláchnutí zmesou tetrahydrofuránu a vody sa vzniknutá zmes odparí pri zníženom tlaku pri teplote 45 °C. Získa sa 1,40 g očakávaného produktu. [aD] = -87,4° (c = 1 % CH3OH).
NMR (CDCI3, 250 MHz)
1,22(t)
2,58 (dd, J = 8 a1,5)
2,7 (dd, J = 8 a17,5)
4,14 (dt, J = 5,5a 8)
3,61 až 3,9 (m)
5,71 (d, J = 5,5)
8,69 (široký s)
CH2CH3
CH2 v polohe 3 furanónu CH v polohe 4 furanónu CH2CH3
CH v polohe 5 furanónu 3H mobilný
NMR(CDC13, 250 MHz)
1,29 (t) CH2CH3
1,35 (d) CH3(-NH-CH(CH3)(Ph))
2,28 (dd, J= 11,5 a 17)
2,43 (dd, J = 8 a 17) CH2 v polohe 3 furanónu
3,36 (ddd, J = 4,5/8/1,5) CH v polohe 4 furanónu
3,67 (dq), 3,92 (dq) CH2CH3
3,81 (q) CH (-NH-CH(CH3)(Ph))
5,79 (d, J = 4,5) CH v polohe 5 furanónu
7/až 7,4 (m) 5H aromatický
Stupeň 5: Tvorba soli cis diastereoizoméru (4S,5R) s kyselinou trichlóroctovou 4(S)[4a(R*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-furanóntrichlóracetát
K 3,8 g cis diastereoizoméru získaného v uvedenom stupni v 40 ml tere.-butylmetyléteru sa v inertnej atmosfére pri teplote 20 až 25 °C pridá 2,34 g kyseliny trichlóroctovej (99 %). Zmes sa nechá pri teplote 0 až 5 °C počas 1 hodiny, čím sa získa 5,58 g očakávaného produktu.
Stupeň 7: Tvorba alylkarbamátu (2R-cis)-2-Propenyl-(2-etoxytetrahydro-5-oxo-3-furanyljkarbamát
K 1,3 g produktu získaného v uvedenom stupni v 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote +5 °C v inertnej atmosfére pridá 1 ml 99 % alylchlórformiátu a potom 2 ml pyridínu, zmes sa mieša pri tejto teplote počas 1 hodiny a 40 minút a potom sa pridá 0,3 ml alylchlórformiátu a 0,6 ml pyridínu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín, naleje sa do vody, extrahuje sa dichlórmetánom, premyje sa, vysuší sa a odparí sa pri zníženom tlaku, čim sa získa 1,62 g surového produktu, ktorý sa prekryštalizuje z izopropyléteru. Získa sa 1,34 g očakávaného produktu. [aD] = -52,4° (c = 1 % CH2C12).
NMR (CDCI3,250 MHz)
1,26 (t)
2,47 (dd, J= 10 a 17,5)
2,84 (dd, J = 8,5 a 17,5)
3,67 (dq)a3,92 (dq)
CH2CH3
CH2 v polohe 3 furanónu
CH2CH3
4,55 (m) CH v polohe 4 furanónu
4,59 (široký d) ch2-ch=ch2
5,45 (d, J = 5,5) CH V polohe 5 furanónu
5,25 (dq) a 5,33 (dq) ch2-ch=ch2
5,3 maskovaný N-H
5,93 (m) ch2-ch=ch2
Príklad 3
4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4[( 1 -fenyletyl)amino]-2(3H)-furanóndichlóracetát
Stupeň 1: Michaelova adícia 4(R*)-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino)-2(3H)-furanón
K roztoku 20 g racemického etoxyfuranónu v 156,8 ml izopropanolu a 3,2 ml vody sa za miešania a v atmosfére dusíka počas asi 1 hodiny a 30 minút pridá 20 ml R-(+)-l-fenyletylamínu, pričom sa teplota udržiava na 0 ±2 °C a vzniknutá zmes sa mieša pri tejto teplote počas 24 hodín.
Stupeň 2: Štiepenie dvoch trans diastereoizomérov: Príprava trans diastereoizomérov (4S,5S) 4(S)[4a(S*),53)-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino)-2(3H)-furanóntrichlóracetát
K uvedenému roztoku (produkt sa neizoluje) sa pridá roztok skladajúci sa z 25,55 g kyseliny trichlóroctovej v 39,2 ml izopropanolu a 0,8 ml demineralizovanej vody, teplota sa nechá vystúpiť na 20 až 20 °C a len čo skončí zavádzanie, je pozorovaná kryštalizácia soli. Suspenzia sa udržiava na teplote 20 ±2 °C počas 24 hodín a produkt sa potom suší za otáčania a premyje sa izopropanolom obsahujúcom 2 % vody. Získa sa 18 g očakávaného produktu.
NMR (CDClj, 250 MHz)
1,15(t)
1,75 (d, J= 7)
2,78 (dd, J = 8,5 a 18,5)
3,05 (dd, J = 4 a18,5)
3,43 (ddd, J = 2,4 a 8,5)
3,59 (dq) IH, 3,79 (dq) IH
4,29 (q, J = 7)
5,77 (d, J = 1,5)
7,42 až 7,57 (5H)
9,8 široký
O-CH2-CH3
Ph-CH(CH3)-N
CH2 V polohe 3
H4
O-CH2-CH3
Ph-CH(CH3)-N H,
H aromatický
H mobilný
Stupeň 3: Epimerácia: Príprava (4S,5R) diastereoizoméru 4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino]-2(3H)-furanón
K suspenzii 50 g (4S,5S) trichlóracetátu získaného v uvedenom stupni v 150 ml toluénu sa v atmosfére dusíka za udržiavania teploty na 20 ±2 °C pridá 45 ml kyseliny metánsulfónovej, zmes sa udržiava na teplote 20 ±2 °C počas 2 hodín, potom sa teplota zníži na 0 ±5 °C a počas 1 hodiny a 30 minút sa pridáva 111 ml trietylamínu. Po sérii premývaní, extrakcii a sušení sa získa 400 ml roztoku obsahujúceho 85 : 15 zmes cis : trans izoméru.
Stupeň 4: Tvorba soli cis (4S,5R) diastereoizoméru s kyselinou dichlóroctovou 4(S)[4a(S*),5a]-Dihydro-5-etoxy-4-[(l-fenyletyl)amino)-2(3H)-furanóndichlóracetát
K 400 ml uvedeného roztoku sa pridá 10 ml kyseliny dichlóroctovej, zmes sa zahustí na 6 objemov, pričom je pozorovaná kryštalizácia a zmes sa mieša v atmosfére dusíka za udržiavania teploty na 20 ±2 °C počas 2 hodín. Po premytí toluénom sa získa 32,8 g očakávaného produktu.
NMR (CDClj, 250 MHz)
1,21(t)
1,72 (d, J = 6,5)
2,77 (dd, J = 8,5 a 17)
2,97 (dd, J=llal7)
3,76(m)
3,34 (dq), 3,66 (dq)
4,27 ( q, J = 6,5)
4,88 (d, J = 5)
5,95(s)
O-CH2-CH3
Ph-CH(CHj)-N
CH2 v polohe 3
H4
O-CHj-CH, Ph-CH(CH3)-N Hs chci2
7,42 (m) (3H), 7,51 (m) 2H H aromatický
9,79 (široký s) 2H mobilný

Claims (19)

1. Alkoxyfuranónamínové deriváty všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) alebo (IVd) h2n v ktorých R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka, ako tiež ich adičné soli s kyselinami.
2. Alkoxyfuranónamínové deriváty všeobecného vzorca (IVd) podľa nároku 1, ako tiež ich adičné soli s kyselinami.
3. Alkoxyfuranónamínové deriváty všeobecného vzorca (IVd) podľa nároku 2, kde R1 je etylová skupina, ako tiež ich adičné soli s kyselinami.
4. Spôsob prípravy alkoxyfuranónamínových derivátov všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) alebo (IVd) podľa nároku I, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční aspoň jeden z nasledujúcich stupňov
a) reakcia arylamínu všeobecného vzorca R3R4CHNH2, kde R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R4 je prípadne fenylová skupina, s racemickým alkoxyfuranónom všeobecného vzorca (II) kde R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylová skupina so 7 až 11 atómami uhlíka, za vzniku trans izomérov zlúčenín (4R,5R) a (4S,5S) všeobecných vzorcov (Illa) a (Illb) (Illa), ktoré sa následne rozdelia kryštalizáciou a prípadne sa vykoná jedna alebo viac reakcii prípravy soli, alebo, keď R3 je atóm vodíka, sa rozdelia pôsobením opticky aktívnej kyseliny,
b) vykoná sa prípadne epimeračná reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa) alebo (Illb), pripadne vo forme soli, v prítomnosti kyseliny, čím sa získajú cis izoméry zlúčenín
SK 284168 Β6 (4R,5S) alebo (4S,5R) všeobecných vzorcov (IIIc) alebo (Illd), ktoré sa prípadne premenia na soli
c) hydrogenolýza buď na trans izomér (4R,5R), alebo (4S,5S) všeobecných vzorcov (IHa) alebo (Illb), prípadne vo forme soli, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) alebo (IVb) vo forme trans izoméru (4R,5R) alebo (4S,5S), ako je definované, ktorá sa potom pripadne premení na soľ a/alebo sa chráni, alebo na cis izomér (4R,5S), alebo (4S,5R) všeobecných vzorcov (IIIc) alebo (Illd), prípadne vo forme soli, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IVc) alebo (IVd) vo forme cis izoméru (4R,5S) alebo (4S,5R), ako je definované, ktorá sa potom prípadne premení na soľ a/alebo sa chráni.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že chrániaca reakcia amínov všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) alebo (IVd), prípadne vo forme soli, sa vykonáva pôsobením chlórformiátu všeobecného vzorca Cl-CO-OCHj-R2, kde R2 znamená terc-butylovú skupinu, alkénylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, čím sa získajú zlúčeniny všeobecných vzorcov (la), (Ib), (Ic) alebo (Id) vo forme trans diastereoizomérov (4R,5R) a (4S,5S) alebo cis diastereoizomérov (4R,5S) a (4S,5R), ktoré sa prípadne premenia na soli o
HNJ ''cCHjR1
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že rozdelenie zlúčenín všeobecných vzorcov (Illa) a (Illb),ako sú definované v nároku 4, kryštalizáciou sa vykonáva
a) pôsobením trichlóroctovej kyseliny, čim sa získajú zodpovedajúce soli všeobecných vzorcov (IHa) alebo (Illb),
b) a potom pôsobením monochlóroctovej kyseliny na materské lúhy, čím sa získajú soli zodpovedajúce iným diastereoizomérom všeobecných vzorcov (Hla) alebo (Illb).
7. Spôsob podľa nároku 4 na prípravu alkoxyfuranónamínových derivátov všeobecného vzorca (IVd), ako sú definované v nároku 2, alebo na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (Id), ako sú definované v nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční aspoň jeden z nasledujúcich stupňov
a) pôsobenie R fenyletylamínu na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), čím sa získajú zlúčeniny všeobecných vzorcov (Hľa) a (Ilľb)
b) rozdelenie trans stereoizomérov všeobecných vzorcov (Hľa) a (Ilľb) pôsobením kyseliny trichlóroctovej, čím sa získa stereoizomér (Ilľb) (4S,5S) vo forme soli s trichlóroctovou kyselinou a potom pôsobením kyseliny monochlóroctovej, čím sa získa stereoizomér (Hľa) (4R,5R) vo forme soli s kyselinou monochlóroctovou,
c) v prípade potreby návrat na voľný amín pôsobením bázy,
d) epimerácia stereoizoméru (4S,5S) všeobecného vzorca (Ilľb) v prítomnosti kyseliny, čím sa získa cis stereoizomér (4S,5R) všeobecného vzorca (Ilľd)
e) v prípade potreby kryštalizácia po tvorbe soli pôsobením kyseliny monochlóroctovej alebo kyseliny dichlóroctovej, í) pripadne návrat na voľný amín pôsobením bázy,
g) v prípade potreby rekryštalizácia po tvorbe soli, najmä vo forme hydrochloridu,
h) hydrogenolýza cis stereoizomér (4S,5R) všeobecného vzorca (Ilľd), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IVd) vo forme cis diastereoizoméru (4S,5R),
i) prípadne pôsobenie alylchlórformiátu na zlúčeninu všeobecného vzorca (IVd), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Id) vo forme cis diastereoizoméru (4S,5R), kde R2 znamená skupinu -CH=CH2.
8. Spôsob podľa nároku 4 na prípravu alkoxyfuranónamínových derivátov všeobecného vzorca (IVd), ako sú definované v nároku 2, alebo na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (Id), ako sú definované v nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa uskutoční aspoň jeden z nasledujúcich stupňov
a) pôsobenie S fenyletylamínu na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), čím sa získajú zlúčeniny všeobecných vzorcov (Ilľ'a) a (Ilľb)
b) rozdelenie trans stereoizomérov všeobecných vzorcov (Ilľ'a) a (IIIb) pôsobením kyseliny trichlóroctovej, čím sa získa stereoizomér (Ilľa) (4R,5R) vo forme soli s trichlóroctovou kyselinou a potom pôsobením kyseliny monochlóroctovej, čím sa získa stereoizomér (Ilľb) (4S,5S) vo forme soli s kyselinou monochlóroctovou,
c) v prípade potreby príprava voľného amínu pôsobením bázy,
d) epimerácia stereoizoméru (4S,5S) všeobecného vzorca (Ilľ’b) v prítomnosti kyseliny, čím sa získa cis diastereoizomér (4S,5R) všeobecného vzorca (Ilľd)
e) v prípade potreby kryštalizácia po tvorbe soli pôsobením kyseliny, ako je kyselina monochlóroctová alebo kyselina dichlóroctová,
f) prípadne návrat na voľný amín pôsobením bázy,
g) v prípade potreby rekryštalizácia po tvorbe soli, najmä vo forme hydrochloridu,
h) hydrogenolýza cis stereoizomér (4S,5R) všeobecného vzorca (Ilľ'd), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IVd) vo forme cis diastereoizoméru (4S,5R),
i) prípadne pôsobenie alylchlórformiátu na zlúčeninu všeobecného vzorca (IVd), čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (Id) vo forme cis diastereoizoméru (4S,5R), kde R2 znamená skupinu -CH=CH2.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 8, vyznačujúci sa tým, že adícia amínu na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), ako je definovaná v nároku 4, sa vykonáva v dimetylformamide alebo vo vodnom izopropanole.
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 8, vyznačujúci sa tým, že epimerácia sa vykonáva s chloridom ciničitým alebo s metánsulfónovou kyselinou.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4 až 8, vyznačujúci sa tým, že R1 je etylová skupina.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že štiepenie trans stereoizomérov kyselinou trichlóroctovou (stupeň b) sa vykonáva vo vodnom izopropanole.
13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že epimerácia stereoizoméru (4S,5S) všeobecného vzorca (Ilľ'b) (stupeň
d) sa vykonáva v prítomnosti kyseliny metánsulfónovej v toluéne.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 11, vyznačujúci sa tým, že kryštalizácia (stupeň e) sa vykonáva pôsobením kyseliny dichlóroctovej v toluéne.
15. Použitie buď alkoxyfuranónamínových derivátov všeobecných vzorcov (IVa), (IVb), (IVc) alebo (IVd), ako sú definované v nároku 1, alebo získaných spôsobom podľa nároku 4, alebo solí všeobecných vzorcov (la), (lb), (lc) alebo (Id) získaných spôsobom podľa nároku 5, na amidačné reakcie, pričom sa vychádza z kyseliny všeobecného vzorca A-COOH, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (V)
H
A —C—N
16. Použitie buď alkoxyfuranónamínových derivátov všeobecných vzorcov (IVb) alebo (IVd), ako sú definované v nároku 1, alebo získaných spôsobom podľa nároku 4, alebo zlúčenín všeobecných vzorcov (lb) alebo (Id) získaných spôsobom podľa nároku 5, na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca (V), ktoré majú inhibičný účinok na enzým meniaci interleukin.
17. Použitie buď alkoxyfuranónamínových derivátov všeobecného vzorca (IVd), kde R1 je etylová skupina, ako je definovaná v nároku 3 alebo pripravenej spôsobom podľa nárokov 7 alebo 8, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (Id), kde R1 je etylová skupina, pripravenej spôsobom podľa nároku 5, na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), ktorá má inhibičný účinok na enzým meniaci interleukin.
18. Použitie podľa nároku 17 alkoxyfuranónamínových derivátov všeobecných vzorcov (IVd) alebo (Id), ako sú definované v nároku 17, na prípravu zlúčeniny vzorca (V) s nasledujúcou štruktúrou
19. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (Hla), (Illb), (IIIc) a (Illd), ako medziprodukty, ako tiež ich adičné soli s kyselinami, s výnimkou zlúčenín všeobecných vzorcov (IIIa) a (IIIb), ako sú definované v nároku 8, kde R1 je metylová skupina.
SK30-2000A 1997-07-15 1998-07-09 Alkoxyfuranónamínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu SK284168B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9708932A FR2766188B1 (fr) 1997-07-15 1997-07-15 Nouveau procede de preparation de derives amines d'alkyloxy furanone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes
PCT/FR1998/001480 WO1999003852A1 (fr) 1997-07-15 1998-07-09 Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK302000A3 SK302000A3 (en) 2000-11-07
SK284168B6 true SK284168B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=9509210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK30-2000A SK284168B6 (sk) 1997-07-15 1998-07-09 Alkoxyfuranónamínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6235899B1 (sk)
EP (1) EP0998470B1 (sk)
JP (1) JP4450987B2 (sk)
KR (1) KR100519691B1 (sk)
CN (1) CN100363355C (sk)
AP (1) AP1071A (sk)
AR (1) AR015924A1 (sk)
AT (1) ATE239713T1 (sk)
AU (1) AU744272B2 (sk)
BG (1) BG64050B1 (sk)
BR (1) BR9810896A (sk)
CA (1) CA2296742C (sk)
CZ (1) CZ295312B6 (sk)
DE (1) DE69814395T2 (sk)
DK (1) DK0998470T3 (sk)
EA (1) EA002883B1 (sk)
EE (1) EE03873B1 (sk)
ES (1) ES2197489T3 (sk)
FR (1) FR2766188B1 (sk)
HR (1) HRP20000027B1 (sk)
HU (1) HU230148B1 (sk)
ID (1) ID23784A (sk)
IL (1) IL134031A (sk)
ME (1) ME01708B (sk)
NO (1) NO324508B1 (sk)
NZ (1) NZ502338A (sk)
PL (1) PL200820B1 (sk)
PT (1) PT998470E (sk)
RS (1) RS49832B (sk)
SK (1) SK284168B6 (sk)
TR (1) TR200000117T2 (sk)
UA (1) UA66364C2 (sk)
WO (1) WO1999003852A1 (sk)
ZA (1) ZA986203B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7053056B2 (en) 1998-07-02 2006-05-30 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified oxamyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
ATE472539T1 (de) 2000-04-24 2010-07-15 Vertex Pharma Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von substituierten asparaginsäure-acetalen
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
JP2003327568A (ja) * 2000-09-20 2003-11-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法
WO2002055478A1 (fr) * 2001-01-16 2002-07-18 Kaneka Corporation Procede de preparation de derives d'aminolactone optiquement actifs et intermediaires de ces derives
AR047981A1 (es) 2004-02-27 2006-03-15 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y sus usos correspondientes
EP1725548B1 (en) 2004-03-12 2015-01-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20000027A2 (en) 2000-10-31
US6235899B1 (en) 2001-05-22
CZ200065A3 (cs) 2000-07-12
IL134031A (en) 2004-06-01
AR015924A1 (es) 2001-05-30
CA2296742A1 (fr) 1999-01-28
TR200000117T2 (tr) 2000-07-21
HUP0003857A2 (hu) 2001-04-28
AP2000001732A0 (en) 2000-03-31
EP0998470A1 (fr) 2000-05-10
EA200000127A1 (ru) 2000-08-28
ZA986203B (en) 1999-08-18
EA002883B1 (ru) 2002-10-31
JP4450987B2 (ja) 2010-04-14
CN1269795A (zh) 2000-10-11
IL134031A0 (en) 2001-04-30
SK302000A3 (en) 2000-11-07
KR100519691B1 (ko) 2005-10-13
ATE239713T1 (de) 2003-05-15
BG104073A (en) 2001-05-31
BG64050B1 (bg) 2003-11-28
NO324508B1 (no) 2007-11-05
ID23784A (id) 2000-05-11
NZ502338A (en) 2001-09-28
PT998470E (pt) 2003-09-30
HRP20000027B1 (en) 2006-07-31
FR2766188A1 (fr) 1999-01-22
KR20010021834A (ko) 2001-03-15
DE69814395T2 (de) 2003-12-11
NO20000182D0 (no) 2000-01-14
AP1071A (en) 2002-05-20
CZ295312B6 (cs) 2005-07-13
PL338035A1 (en) 2000-09-25
DE69814395D1 (de) 2003-06-12
YU1500A (sh) 2002-10-18
PL200820B1 (pl) 2009-02-27
DK0998470T3 (da) 2003-09-01
AU8633398A (en) 1999-02-10
EP0998470B1 (fr) 2003-05-07
NO20000182L (no) 2000-03-07
EE03873B1 (et) 2002-10-15
CN100363355C (zh) 2008-01-23
ES2197489T3 (es) 2004-01-01
HUP0003857A3 (en) 2002-08-28
CA2296742C (fr) 2009-12-08
WO1999003852A1 (fr) 1999-01-28
EE200000024A (et) 2000-10-16
UA66364C2 (uk) 2004-05-17
FR2766188B1 (fr) 2000-02-11
AU744272B2 (en) 2002-02-21
JP2001510191A (ja) 2001-07-31
HU230148B1 (hu) 2015-09-28
ME01708B (me) 2008-08-07
BR9810896A (pt) 2000-09-26
RS49832B (sr) 2008-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2003097632A1 (ja) プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法
US5952369A (en) Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process
SK284168B6 (sk) Alkoxyfuranónamínové deriváty, spôsob ich prípravy, ich použitie a medziprodukty na ich prípravu
GB1598667A (en) 1,3-dioxolane derivatives and their use in the preparation of 1-amino-3-aryloxy-2-propanols
FI81339C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande.
Pyne et al. Diastereoselective addition of α-hydroxyalkyl and α-alkoxyalkyl radicals to chiral 4-methyleneoxazolidin-5-ones
KR100709378B1 (ko) 벤조퓨란 유도체
EP0279937B1 (en) 2-aminoacetamide derivatives
US5922739A (en) 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
AU8749398A (en) Stereoisomeric indole compounds, process for the preparation of the same, and use thereof
EP2240442B1 (en) Preparation process useful in synthesis of atorvastatin
US6355804B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amide derivatives
KR100404965B1 (ko) 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법
PL182914B1 (pl) Sposób wytwarzania (-)-N-metylo-N-[4-(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)butylo]benzamidu
US4320056A (en) Certain thia-diazatricyclo[3,3,3,08,11 ]tridecanes, and their preparation
MXPA00000506A (en) Method for preparing alkyloxy furanone derivatives, compounds obtained by said method and use of said compounds
EP0279938A1 (en) 2-Aminoacetamide trifluoromethyl derivatives
US5550288A (en) Process for the preparation of α-aminoacylanilides
JPH07247275A (ja) オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩
FR2518087A2 (en) Aminoalkyl di:hydro-naphthalene, isoquinoline and benzoxazepine cpds. - useful as analgesics and antidepressants

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20180709