DE69814395T2 - Verfahren zur herstellung von alkoxyfuranon-amin-derivaten, durch dieses verfahren erhaltene verbindungen und verwendung dieser verbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von alkoxyfuranon-amin-derivaten, durch dieses verfahren erhaltene verbindungen und verwendung dieser verbindungen

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DE69814395T2
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Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Alkyloxyfuranon-Amin-Derivaten, die Verbindungen, die nach diesem Verfahren erhalten werden und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Synthese von Inhibitoren für das Umwandlungsenzym von 1-beta-Interleukin.
  • Die Patentanmeldungen WO 9535308, WO 9722619, WO 9722618, EP 519748, WO 9633209 beschreiben Inhibitor-Verbindungen für das Umwandlungsenzym von 1-beta-Interleukin.
  • Das Verfahren zur Herstellung bestimmter der in diesen angeführten Patentanmeldungen beschriebenen Verbindungen verwendet die folgenden Verbindungen der Formel (I):
  • in der R&sub1; eine Ethyl-Gruppe darstellt und R&sub2; eine -CH=CH&sub2;- Gruppe darstellt.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden ausgehend von geschützter Asparaginsäure hergestellt und benötigen vier Synthesestufen: 1) Acylierung, 2) Reduktion, 3) Oxidation, 4) Cyclisierung, (Chapman K. T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2 (6), 613-8 (1992)).
  • Dieses Verfahren weist bedeutende Nachteile auf, insbesondere wenn man chirale Verbindungen der Formel (I) erhalten möchte. Man muß ein teures chirales Ausgangsreagens verwenden: Asparaginsäure-β-tert-butylester; und darüber hinaus muß man zur Isolierung und/oder Reinigung der unterschiedlichen Diastereoisomeren chromatographische Verfahren anwenden.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, einen anderen Syntheseweg für Verbindungen der Formel (I) zu finden, der es vermeidet, von diesem Ausgangsprodukt auszugehen, und der keine Trennungen durch Chromatographie benötigt.
  • Die Anmelderin schlägt einen neuen Syntheseweg, ausgehend von Alkyloxyfuranon der Formel (II) in racemischer Form vor, wodurch neue Verbindungen der Formeln (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd), wie sie nachfolgend definiert werden, als Salz oder nicht in Salzform, zugänglich sind, die in der Folge gegebenenfalls geschützt werden, um insbesondere die Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.
  • Dieses Verfahren bietet den Vorteil, ausgehend von einer Verbindung der Formel (II), die leicht zugänglich ist und kostengünstig ist, in großem Maßstab durchgeführt werden zu können, wobei die Stufen der Trennung und/oder Reinigung durch Kristallisation und nicht durch Chromatographie durchgeführt werden. Jedes Diastereoisomer der Formel (III), (IV) oder (I) kann so isoliert werden.
  • Nach einem Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der folgenden Formeln (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd):
  • in denen R&sub1; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, sowie ihre Additionssalze mit Säuren Gegenstand der Erfindung.
  • Die Erfindung erstreckt sich natürlich auf die Salze der Verbindungen der Formeln (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd) wie z. B. die Salze, die mit Mineralsäuren oder organischen Säuren am Amin gebildet werden. Es kann sich um Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxalsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäure wie z. B. Methan- oder Ethansulfonsäure, Arylsulfonsäure, wie z. B. Benzol- oder Paratoluolsulfonsäure und Arylcarbonsäuren handeln.
  • Es kann sich auch um Chloressigsäure oder Trichloressigsäure handeln. Es handelt sich insbesondere um Salze, die mit Salzsäure gebildet werden.
  • Wenn R&sub1; ein Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, so ist diese insbesondere Methyl, Ethyl, Butyl oder Propyl und ganz besonders bevorzugt Ethyl.
  • Unter Phenylalkyl versteht man vorzugsweise die Benzyl- Gruppe.
  • Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verbindung der Formel (IVd), wie sie vorstehend definiert wurde, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Verbindung der Formel (IVd), in der R&sub1; eine Ethyl-Gruppe ist, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist andererseits ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd), wie sie oben beschrieben wurden, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine der folgenden Stufen umfaßt:
  • a) Umsetzung eines Arylamins der Formel R&sub3;R&sub4;CHNH&sub2;, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R&sub4; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, mit racemischem Alkyloxyfuranon der Formel (II):
  • in der R&sub1; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, und
  • Erhalt der Isomeren trans-(4R,5R)- und trans-(4S,5S)- Verbindungen der Formeln (IIIa) bzw. (11Ib):
  • die dann
  • - durch Kristallisation getrennt werden, indem gegebenenfalls eine oder mehrere Salzbildungsreaktion(en) durchgeführt wird (werden), oder
  • - wenn R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, durch Wirkung einer optisch aktiven Säure getrennt werden;
  • b) gegebenenfalls Epimerisierungsreaktion der Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb), die in ein Salz übergeführt ist oder nicht, in Gegenwart einer Säure, um die cis-(4R,5S)- oder (4S,5R)- der Isomeren der Formel (IIIc) oder (IIId), die gegebenenfalls in ein Salz übergeführt sind, zu erhalten;
  • c) Hydrogenolysereaktion
  • - entweder mit dem trans-(4R,5R)- oder trans-(4S,5S)- Isomeren der Formel (IIIa) oder (IIIb), das in ein Salz übergeführt ist oder nicht, um die Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb) in Form des trans-(4R,5R)- oder trans- (4S,55)-Isomeren, das gegebenenfalls in ein Salz übergeführt und/oder geschützt ist, zu erhalten;
  • - oder mit dem cis-(4R,5S)- oder cis-(4S,5R)-Isomeren der Formel (IIIc) oder (IIId), das in ein Salz übergeführt ist oder nicht, um die Verbindung der Formel (IVc) oder (IVd) in Form des cis-(4R,5S)- oder cis-(4S,5R)-Isomeren, das in ein Salz übergeführt ist und/oder geschützt ist, zu erhalten.
  • Die Reaktion zum Schützen der Amine der Formel (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd), die in ein Salz übergeführt sind oder nicht, erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung mit Chlorformiat der Formel C&sub1;-CO-O-CH&sub2;-R&sub2;, worin R&sub2; eine tert-Butyl-, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl-, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkinyl- oder Phenyl-Gruppe, die substituiert oder nicht-substituiert ist, darstellt, wobei die Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) jeweils in Form der trans-(4R,5R)-, trans-(4S,5S)- oder cis- (4R,5S)-, cis-(4S,5R)-Diastereomeren, die gegebenenfalls in Salze überführt sein können erhalten werden.
  • Die Umsetzung des Arylamins der Formel R&sub3;R&sub4;CHNH&sub2; mit racemischem Alkyloxyfuranon der Formel (II) erfolgt nach klassischen Verfahren wie z. B. der Michael-Reaktion, d. h. insbesondere in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur. Man kann auch mit Phenylethylamin R oder S oder in wäßrigem Isopropanol arbeiten.
  • Die Trennung der zwei trans-(4R,5R)- und trans-(4S,5S)- Isomere, d. h. der Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIb) durch Kristallisation erfolgt nach Verfahren, die dem Fachmann bezüglich der Trennung von Isomeren bekannt sind. Vorzugsweise erfolgt die Trennung durch Umsetzung mit Trichloressigsäure in einem Lösungsmittel wie tert-Butylmethylether oder wäßrigem Isopropanol. Das trans-(4R,5R)-Isomere (IIIa) wird in Form des Salzes der Trichloressigsäure kristallisiert, während das trans-(4S,5S)-Isomere (IIIb) in Form des Monochloressigsäuresalzes durch Behandlung der Mutterlaugen mit Monochloressigsäure gewonnen wird.
  • Wenn R&sub3; ein Wasserstoffatom ist (nicht-chirales Amin), erfolgt die Trennung (Entdopplung) durch ein chirales Mittel wie z. B. Weinsäure, Kampfersulfonsäure, Salicylsäure, Dibenzoylweinsäure, R&spplus;-2,4-Hydroxyphenoxypropionsäure.
  • Die Epimerisierungsreaktion mit einem der Isomeren (4R,5R) oder (4S,5S) der Formel (IIIa) oder (IIIb) erfolgt in Gegenwart einer Lewis-Säure wie z. B. Eisen(III)-chlorid, Titantetrachlorid, das gegebenenfalls mit Tetrahydrofuran einen Komplex bildet, Bortrichlorid, Bortrifluorid-etherat und Zinntetrachlorid, oder einer organischen Säure wie Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure oder para-Toluolsulfonsäure. Vorzugsweise wird Zinntetrachlorid in Gegenwart eines wenig polaren Lösungsmittels wie Dichlormethan oder Methansulfonsäure in einem Lösungsmittel wie Toluol verwendet.
  • Die Hydrogenolysereaktion der eis- oder trans-Diastereomeren der Formel (IIIa), (IIIb), (IIIc) oder (IIId) erfolgt nach klassischen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, z. B. durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohle in Tetrahydrofuran.
  • Die Acylierungsreaktion mit Chlorformiat erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Pyridin in einem wenig polaren Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan.
  • Die Bildung der Base, ausgehend vom entsprechenden Salz, d. h. die Rückführung zum freien Amin, sowie die Salzbildungsverfahren mit den Säuren, wie sie vorstehend definiert wurden, erfolgt nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Was die Verbindungen der Formel (III) betrifft, so handelt es sich, wenn R&sub3; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, vorzugsweise um Methyl oder Ethyl, und wenn R&sub4; eine Aryl-Gruppe ist, vorzugsweise um Phenyl oder Naphthyl.
  • Was die Verbindungen der Formel (I) angeht, so handelt es sich, wenn R&sub2; eine (C&sub2;&submin;&sub4;)-Alkenyl- oder (C&sub2;-C&sub4;)-Alkinyl- Gruppe ist, vorzugsweise um -CH=CH&sub2;, -C CH, -CH=CH&sub2;-CH&sub3;, -C C-CH&sub3;.
  • Die Reaktionen zum Schutz der Verbindungen der Formel (I) erfolgen vorzugsweise nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind; dazu wird insbesondere auf das Werk von Philip J. Kociensky Protecting Groups, Hrsg. Georg Thieme Verlag Stuttgart, New-York, 1984 verwiesen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es oben definiert wurde, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Trennung der Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIb) wie folgt erfolgt:
  • a) durch Umsetzung mit Trichloressigsäure unter Erhalt des Salzes, das der Formel (IIIa) oder (IIIb) entspricht,
  • b) dann Einwirkung von Monochloressigsäure auf die Mutterlauge, um das Salz zu erhalten, das dem anderen Diastereomeren der Formel (IIIa) oder (IIIb) entspricht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere ein Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IVd) oder (Id), wie sie vorstehend definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine der folgenden Stufen umfaßt:
  • a) Umsetzung des Phenylethylamins R mit der Verbindung der Formel (II) unter Erhalt der Verbindungen der folgenden Formeln (III'a) und (III'b):
  • b) Trennung der trans-Diastereoisomeren der Formeln (IIIa) und (III'b) unter Einwirkung von Trichloressigsäure, um das (4S,5S)-Stereoisomer (III'b) in Form des Salzes von Trichloressigsäure zu erhalten, danach Einwirkung von Monochloressigsäure, um das (4R,5R)-Stereoisomer.(III'a) in Form des Salzes mit Monochloressigsäure zu erhalten,
  • c) gegebenenfalls Rückumwandlung in das freie Amin durch Wirkung einer Base,
  • d) Epimerisierungsreaktion des (4S,5S)-Stereoisomeren der Formel (III'-b) in Gegenwart einer Säure, um ein cis-(4S,5R)- Stereoisomer der Formel (III'd) zu erhalten:
  • e) gegebenenfalls Kristallisation nach Salzbildung durch Wirkung von Monochloressigsäure oder Dichloressigsäure,
  • f) gegebenenfalls Rückumwandlung in das freie Amin durch Wirkung einer Base,
  • g) gegebenenfalls Umkristallisation nach Salzbildung, insbesondere in Form des Hydrochlorids,
  • h) Hydrogenolyse des cis-(4S,5R)-Stereoisomeren der Formel (III'd), um die Verbindung der Formel (IVd) in Form des cis- (4S,5R)-Diastereomeren zu erhalten,
  • i) gegebenenfalls Einwirkung von Allylchlorformiat auf die Verbindung der Formel (IVd), um die Verbindung der Formel (Id) in Form des cis-(4S,5R)-Diastereomeren, worin R&sub1; -CH=CH&sub2; darstellt, zu erhalten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere ein Herstellungsverfahren, wie es vorstehend beschrieben wurde, für die Verbindungen der Formel (IVd) oder (Id), wie sie vorher definiert wurden, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine der folgenden Stufen umfaßt:
  • a) Umsetzung des Phenylethylamin S mit der Verbindung der Formel (II) unter Erhalt der Verbindungen der folgenden Formeln (III"a) und (III"b):
  • b) Trennung der trans-Stereoisomeren (Entdopplung) der Formel (III"a) und (III"b) durch die Wirkung von Trichloressigsäure, um das (4R,5R)-Stereoisomer (III"a) in Form des Salzes von Trichloressigsäure zu erhalten, danach Einwirkung von Monochloressigsäure, um das (4S,5S)-Stereoisomere (III"b) in Form des Salzes von Monochloressigsäure zu erhalten,
  • c) gegebenenfalls Zurückführung zum freien Amin durch Einwirkung einer Base,
  • d) Epimerisierungsreaktion des (4S,5S)-Stereoisomeren der Formel (III"b) in Gegenwart einer Säure, um das cis-(4S,5R)- Stereoisomer der Formel (III"d) zu erhalten:
  • e) gegebenenfalls Kristallisation nach Salzbildung durch Einwirkung einer Säure wie Monochloressigsäure oder Dichloressigsäure,
  • f) gegebenenfalls Zurückführung zum freien Amin durch Wirkung einer Base,
  • g) gegebenenfalls Umkristallisation nach Salzbildung, insbesondere in Form des Hydrochlorids,
  • h) Hydrogenolyse des cis-(4S,5R)-Stereoisomeren der Formel (III"d), um die Verbindung der Formel (IVd) in Form des cis- (4S,5R)-Diastereomeren zu erhalten,
  • i) gegebenenfalls Einwirkung des Allylchloroformiats auf die Verbindung der Formel (IVd), um die Verbindung der Formel (Id) in Form des cis-(4S,5R)-Diastereomeren, zu erhalten.
  • Gegenstand der Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es vorstehend definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß die Addition des Amins an die Verbindung der Formel (II) in Dimethylformamid oder wäßrigem Isopropanol durchgeführt wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Epimerisierungsreaktion mit Zinntetrachlorid oder Methansulfonsäure durchgeführt wird.
  • Gegenstand der Erfindung ist insbesondere das Verfahren wie es vorstehend definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß R&sub1; eine Ethyl-Gruppe ist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere das Verfahren, wie es vorstehend definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung der trans-Stereoisomeren mit Trichloressigsäure (Stufe b) in wäßrigem Isopropanol durchgeführt wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere das Verfahren, das Phenylethylamin (R) verwendet, dadurch gekennzeichnet, daß die Epimerisierungsreaktion des (4S,5S)-Stereoisomeren der Formel (III"b), (Stufe d) in Gegenwart von Methansulfonsäure in Toluol durchgeführt wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere das Verfahren, das Phenylethylamin (R) verwendet, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation (Stufe e) durch Einwirkung von Dichloressigsäure in Toluol durchgeführt wird.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung: der Verbindungen der Formeln (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd), wie sie vorstehend definiert sind oder nach dem Verfahren, das vorstehend beschrieben wurde, erhalten werden,
  • oder der Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) aus dem Verfahren, wie es vorstehend beschrieben wurde, in Amidierungsreaktionen, ausgehend von einer Säure der Formel A-COOH unter Erhalt einer Verbindung der folgenden Formel (V):
  • worin A irgendeinen organischen Rest darstellt.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (IVb) oder (IVd), wie sie vorstehend definiert sind oder nach dem Verfahren, wie es vorstehend beschrieben ist, erhalten werden, oder der Verbindungen der Formel (Ib) oder (Id), erhalten nach dem Verfahren, wie es vorstehend definiert wurde, in der Synthese der Verbindungen der Formel (V), die Inhibitor-Aktivität für das Umwandlungsenzyl von Interleukin besitzen.
  • Diese Verbindungen der Formel (V) werden insbesondere in den Patentanmeldungen WO 9535308, WO 9722619, EP 0519748 und WO 9633209 beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Verwendung der Verbindung der Formel (IVd), worin R&sub1; = Ethyl, wie sie vorstehend beschrieben ist oder nach dem Verfahren, das vorstehend beschrieben wurde, erhalten wird, oder der Verbindung der Formel (Id), worin R&sub1; = Ethyl ist, erhalten nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (V), die Inhibitoraktivität für das Umwandlungsenzym von Interleukin hat.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere die Verwendung der Verbindung der Formel (IVd), worin R&sub1; = Ethyl ist, die vorstehend beschrieben wird oder nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurde, oder der Verbindung der Formel (Id), worin R&sub1; = Ethyl, erhalten nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, bei der Herstellung der Verbindung der Formel (V) mit der folgenden Struktur:
  • Diese Verbindung ist in der Patentanmeldung WO 9722619 (Pdt 412e) beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) sowie ihre Additionssalze mit Säuren, die oben beschrieben wurden, als neue Zwischenprodukte, mit Ausnahme der Verbindungen der Formeln (III"a) und (III"b), worin R&sub1; = Methyl.
  • Die Verbindungen der Formel (1I) sind bekannt oder ausgehend von Methoxyfuranon durch Umsetzung mit APTS (para-Toluolsulfonsäure) in Gegenwart von Wasser, dann durch Umsetzung mit einem Reagens der Formel (R&sub1;O)&sub3;CH in Gegenwart eines Säurekatalysators zugänglich.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.
    • BEISPIEL 1: (2R-cis)-(2-Ethoxy-tetrahydro-5-oxo-3-furanyl)-2- propenyl-carbamat Stufe 1: Michael-Addition 4(R*)-Dihydro-5-ethoxy-4[(1-phenylethyl)amino-2(3H)-furanon
  • Man gibt über 30 Minuten zwischen 23 und 25ºC unter inerter Atmosphäre 15 ml 98%iges R-(+)-Phenylethylamin zu 15 g racemischem Ethoxyfuranon in 75 ml Dimethylformamid, rührt die erhaltene Lösung 24 Stunden, gießt dann in ein Eis/Wasser-Gemisch. Man fügt Isopropylether hinzu, extrahiert, wäscht und trocknet und engt unter reduziertem Druck bis zum Erhalt von 27 g eines Öls ein, das dem erwarteten trans-Isomerengemisch 50/50 entspricht.
  • NMR (CDCl&sub3;; 250 MHz): 1,12; 1,22 (t), CH&sub2;CH&sub3;; 1,37 (dd), CH&sub3; (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 2,13 (dd, J = 3,5 und 17,5); 2,35 (dd, J = 3 und 17,5); CH&sub2; in 3 des Furanons; 2,70 (dd, J = 7,5 und 17,5); 2,80 (dd, J = 7 und 17,5); 3,26 (m); CH in 4 des Furanons; 3,30 bis 3,90 (m); CH&sub2;CH&sub3;; 3,82 (m); cm (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 5,00 (d, J = 1,5) und 5,32 (d, J = 1,5); CH in 5 des Furanons; 7,2 bis 7,4 (m); 5 aromatische H.
    • Stufe 2: Trennung der zwei trans-Diastereomeren A) Erhalt des trans-(4S,5S)-Diastereomeren 4(S)[4α(S*),5β]- Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino-2(3H)-furanon, Trichloracetat
  • In 20 min gießt man in eine Lösung von 10,6 g Trichloressigsäure (99,5%) in 50 ml Methyl-tert-butylether 27 g des Diastereomeren-Gemisches, das in der vorangehenden Stufe erhalten worden war, in 164 ml Methyl-tert-butylether. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei 20 bis 25ºC, dann 2 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt. Man erhält 12 g des (4S,5S)-Isomeren in Form des Salzes von Trichloressigsäure.
  • [αD] = 71º (c = 1% CH&sub3;OH).
  • NMR (CDCl&sub3;; 250 MHz): 1,15 (t); CH&sub2;CH&sub3;; 1,75 (d, J = 7); CH&sub3; (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 2,78 (dd, J = 8,5 und 18,5); 3,05 (dd, J = 4 und 18,5); CH&sub2; in 3 des Furanons; 3,43 (ddd, J = 2-4 und 8,5); CH in 4 des Furanons; 3,59 (dq, 1H); 3,79 (dq, 1H); CH&sub2;CH&sub3;;
  • 4,29 (q, J = 7); (-NH-CH (CH&sub3;) (Ph)); 5,77 (d, J = 1,5); CH in 5 des Furanons; 7,42 bis 7,57; 5H, aromatische; 9,80 (groß); H, beweglich.
    • B) Erhalt des trans-(4R,5R)-Diastereomeren 4(R)[4α(R*),5β]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon, Chloracetat
  • Die Mutterlaugen der vorangehenden Stufe werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung, dann mit Wasser gewaschen, danach einmal mit Isopropylether reextrahiert. Nach Trocknung engt man unter reduziertem Druck bis zum Erhalt von 15,45 g des erwarteten Produktes in Form von Öl ein. Man fügt 5 g Monochloressigsäure zu 15,45 g des Produktes in 130 ml Isopropanol und erwärmt auf 40ºC. Man beobachtet eine Auflösung; dann eine Kristallisation, danach rührt man eine Stunde bei Umgebungstemperatur, dann 2 Stunden bei 0 bis 5ºC. Man erhält 11,98 g des erwarteten (4R,5R)- Isomeren in Form des Salzes mit Monochloressigsäure.
    • Stufe 3: Erhalt der (4S,5S)-Verbindung, aus dem Salz freigesetzt 4(S)[4α(S*),5β]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon
  • Bei Umgebungstemperatur mischt man 11,8 g des in Stufe 2A erhaltenen Salzes und 120 ml Dichlormethan, dann setzt man 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung zu. Nach 10-minütigem Rühren extrahiert man, wäscht, trocknet und engt unter verringertem Druck ein, bis man 7,1 g des aus dem Salz freigesetzten Produktes erhält.
  • [αD] = +114º (c = 1% CH&sub3;OH).
    • Stufe 4: Epimerisierung: Erhalt des (4S,5R)-Diastereomeren 4(S)[4α(S*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon
  • Man gibt unter Inertatmosphäre im Verlauf von 1 Stunde bei 4 ± 1ºC 28,6 ml 1M Zinntetrachlorid in Dichlormethan zu 6,8 g der (4S,55)-Verbindung in freier Form, die in Stufe 3 erhalten wurde, in 135 ml Dichlormethan und rührt 40 Minuten bei dieser Temperatur. Dann fügt man 11 ml Essigsäure hinzu, rührt 30 Minuten bei 5ºC, gießt in ein Eis/Wasser-Gemisch, wäscht, fügt Cyclohexan hinzu, stellt durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf pH 7, 8 ein, extrahiert in Cyclohexan, trocknet und engt unter reduziertem Druck bis zum Erhalt von 4,39 g des erwarteten Produktes in Form eines Öls ein, welches einem cis/trans-Verhältnis 90/10 entspricht.
  • [αD] = -1% (c = 1% CH&sub3;OH)
  • NMR (CDCl&sub3;; 250 MHz): 1,23 (t); CH&sub2;CH&sub3;; 1,40 (d, J = 6,5); CH&sub3; (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 2,39 (dd, J = 11 und 17); 2,61 (dd, J = 8 und 17); CH&sub2; in 3 des Furanons; 3,32 (m); CH in 4 des Furanons; 3, 77 (m); CH (-NH-CH (CH&sub3;) (Ph)); 4, 96 (d, J = 5); CH in 5 des Furanons; 7,20 bis 7,40.(m); 4 aromatische H.
    • Stufe 5: Bildung des Salzes der Monochloressigsäure des cis-(4S,5R)-Diastereomer 4(5)[4α(S*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon, Chloracetat
  • Man gibt 1,82 g Monochloressigsäure (96%) in inerter Atmosphäre bei 20 bis 25ºC zu 5 g des in der vorangehenden Stufe erhaltenen cis-Diastereomeren in 50 ml tert-Butylmethylether. Man erhält eine Lösung, die schnell kristallisiert und man läßt 1 Stunde 30 Minuten bei +5ºC stehen. Man erhält 5,75 g des erwarteten Produktes.
  • Fp. = 106-108ºC.
  • [αD] = -11º5 (c = 1% CH&sub3;OH).
  • Stufe 6: Hydrogenolyse
    • a) Freisetzung aus dem Salz (Rückführung zum freien Amin) 4(S)[4α (S*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon
  • Bei 0 bis 5ºC mischt unter inerter Atmosphäre 5,55 g des in der vorangehenden Stufe erhaltenen Monochloracetatsalzes, 60 ml Dichlormethan und 55 ml Natriumbicarbonat, rührt 10 Minuten, wäscht, extrahiert, trocknet und engt unter reduziertem Druck bis zum Erhalt von 3,95 g des aus dem Salz freigesetzten Produktes in Form eines Öls.
    • Bildung des Hydrochlorids 4(S)[4α(S*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon, Hydrochlorid
  • Bei 0 bis 5ºC gibt man unter inerter Atmosphäre tropfenweise 6,6 ml 2 N Salzsäure in Isopropylether zu 3,36 g des vorstehend erhaltenen Produktes in 66 ml Isopropylether und hält eine Stunde bei dieser Temperatur. Man beobachtet die Kristallisation. Man erhält 3,77 g des erwarteten Hydrochlorids.
    • c) Hydrogenolyse (4(S)-cis)-4-Amino-5-ethoxy-dihydro-2(3H)-furanon, Hydrochlorid
  • Zu einer Suspension von 4 g des vorstehend erhaltenen Hydrochlorids in 60 ml Tetrahydrofuran gibt man 1,8 ml Wasser, um eine Lösung zu erhalten, dann fügt man 400 mg 10% Palladium auf Kohle hinzu. Man rührt unter einem Wasserstoffdruck von 1,5 bar 18 Stunden bei 27 bis 28ºC. Nach Filtration und Spülen mit dem Gemisch Tetrahydrofuran/Wasser verdampft man unter reduziertem Druck. Man erhält 2,54 g des erwarteten Produktes.
  • [αD] = -96º (c = 1% CH&sub3;OH).
  • 1,22 (t); CH&sub2;CH&sub3;; 2,58 (dd, J = 8 und 17,5); 2,70 (dd, J = 8 und 17,5); CH&sub2; in 3 des Furanons; 4,14 (dt, J = 5, 5 und 8); CH in 4 des Furanons; 3,61; 3,90 (m); CH&sub2;CH&sub3;; 5,71 (d, J = 5, 5); CH in 5 des Furanons; 8,69 (sl); 3H, beweglich.
    • Stufe 7: Bildung des Allylcarbamats (2R-cis)-(2-Ethoxy-tetrahydro-5-oxo-3-furanyl)-2-propenylcarbamat
  • Bei +5ºC rührt man ein Gemisch, bestehend aus 2,4 g des in der vorangehenden Stufe erhaltenen Produktes, 50 ml Dichlormethan und 1,55 ml Allylchlorformiat, eine Stunde bei dieser Temperatur, dann fügt man 0,56 ml Allylohlorformiat und 1 ml Pyridin hinzu. Man rührt 6 Stunden bei Umgebungstemperatur, gießt in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht, trocknet, dampft unter reduziertem Druck bis zum Erhalt von 2,66 g des Rohproduktes ein, das man in Isopropylether umkristallisiert. Man erhält 1,95 g des reinen erwarteten Produktes.
  • [αD] = 56º (c = 1% CH&sub2;Cl&sub2;)
  • 1,26 (t); CH&sub2;CH&sub3;; 2,47 (dd, J = 10 und 17,5); 2,84 (dd, J = 8,5 und 17,5); CH&sub2; in 3 des Furanons; 3,67 (dq) und 3,92 (dq); CH&sub2;CH&sub3;; 4,55 (m); CH in 4 des Furanons; 4,59 (dl); CH&sub2;-CH=CH&sub2;; 5,45 (d, J = 5, 5); CH in 5 des Furanons; 5,25 (dq) und 5,33 (dq); CH&sub2;-CH=CH&sub2;; 5,30 maskiert; N-H; 5,93 (m); CH&sub2;-CH=CH&sub2;.
    • BEISPIEL 2: (2R-cis)-(2-Ethoxy-tetrahydro-5-oxo-3-furanyl)-2- propenyl-carbamat Stufe 1: Michael-Addition
  • 4(S*)-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]-2(3H)-furanon Man fügt in 30 Minuten zwischen 23 und 25ºC unter inerter Atmosphäre 15 ml 98%iges S(-)-Phenylethylamin zu 15 g racemischen Ethoxyfuranon in 75 ml Dimethylformamid, rührt die erhaltene Lösung 24 Stunden, gießt dann in ein Eis/Wasser-Gemisch. Nach Extrakt mit Cyclohexan, Waschen und Trocknen engt man unter reduziertem Druck bis zum Erhalt von 26,6 g eines Öl ein, das dem erwarteten Gemisch der trans- Isomeren mit 45/55 entspricht.
  • NMR (CDCl&sub3;; 250 MHz): 1,12 (tip 1,22 (t); CH&sub2;CH&sub3;; 1,37 (dd); CH&sub3; (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 2,13 (dd, J = 3,5 und 17,5); 2,35 (dd, J = 3 und 127,5); CH&sub2; in 3 des Furanons; 2,70 (dd, J = 7,5 und 17,5); 2,80 (dd, J = 7 und 17,5); 3,26 (m) CH in 4 des Furanons; 3,30 bis 3,90 (m); CH&sub2;CH&sub3;; 3,82 (m); CH (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 5,00 (d, J = 1,5) und 5,32 (d, J = 1,5); CH in 5 des Furanons, 7,2 bis 7,4 (m); 5 aromatische H.
    • Stufe 2: Trennung der zwei trans-Diastereomeren a) Erhalt des trans-(4R,5R)-Diastereomeren 4(R)[4α(S*),5β]- Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]-2(3H)-furanon, Trichloracetat
  • Man fügt innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 10,24 g Trichloressigsäure (99,5%ig) in 50 ml tert-Butylether zu 26 g des Gemisches der vorherigen Stufe in 155 ml tert-Butylether. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei 20 bis 25ºC, dann 2 Stunden bei 5ºC gerührt. Man erhält 12,63 g des (4R,5R)- Isomeren in Form des Salzes der Trichloressigsäure.
  • [αD] = -72º5 (c = 1 % CH&sub2;OH).
  • NMR (CDCl³; 250 MHz): 1,15 (t); CH&sub2;CH&sub3;; 1,75 (d, J = 7); CH&sub3; (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 2,78 (dd, J = 8,5 und 18,5); 3,05 (dd, J = 4 und 18,5); CH&sub2; in 3 des Furanons; 3,43 (ddd, J = 2-4 und 8,5); CH in 4 des Furanons; 3,59 (dq, H1); 3,79 (dq, 1H); CH&sub2;CH&sub3;; 4,29 (q, J = 7); (-NH-CH (CH&sub3;) (Ph)); 5,77 (d, J = 1,5); CH in 5 des Furanons; 7,42 bis 7,57; 5 aromatische H; 9,80 (m, groß); bewegliches H.
    • b) Erhalt des trans-(4S,5S)-Diastereomeren 4(S)[4α(R*),5β]- Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino-2(3H)-furanon, Chloracetat
  • Die Mutterlaugen der vorhergehenden Stufe werden mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, dann erneut mit tert-Butylether extrahiert. Nach Trocknung dampft man unter reduziertem Druck unter Erhalt von 17,43 g des erwarteten Produktes in Form von Öl ein. Man fügt 130 ml Isopropanol, dann 5 g Monochloressigsäure zu und erwärmt auf 40ºC. Man beobachtet eine Auflösung, dann eine Kristallisation, dann rührt man eine Stunde bei Umgebungstemperatur und danach 2 Stunden bei 0 bis 5ºC. Man erhält 12,48 g des erwarteten (4S,5S)-Isomeren in Form des Salzes der Monochloressigsäure.
  • [αD] = +1º (c = 1% CH&sub3;OH).
  • NMR (CDCl&sub3;; 250 MHz): 1,12 (t, J = 7,5); CH&sub2;CH&sub3;; 1,26 (d, J = 6,5); CH&sub3; (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 2,18 (dd, J = 2,5 und 17,5); 2,66 (dd, J = 7,5 und 17,5); CH&sub2; in 3 des Furanons; 2,95 (ddd, J = 1-2,5 und 7,5); CH in 4 des Furanons; 3,66 (m); CH&sub2;CH&sub3;, 3,87 (q, J = 6,5); CH (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 5,42 (d, J = 1); CH in 5 des Furanons; 7,24 (m) 1H, 7,33 (m) 4H; aromatisches H; 4,26 (s); X-CH&sub2;.
    • Stufe 3: Erhalt der (4S,5S)-Verbindung, aus ihrer Salzform freigesetzt 4(S)[4α(R*),5β]-Dihydro-5-ethoxy-4- (1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon
  • Bei 0 bis 5ºC mischt man 12,35 g des in Stufe 2B erhaltenen Salzes und 130 ml Dichlormethan, dann fügt man 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung hinzu. Nach 10-minütigem Rühren extrahiert man, wäscht, trocknet und engt unter verringertem Druck bis zum Erhalt von 8,9 g des aus einem Salz freigesetzten Produktes ein.
  • [αD] = -6,6º (c = 1% CH&sub3;OH).
    • Stufe 4: Epimerisierung: Erhalt des (4S,5R)-Diastereomeren 4(S)[4α(R*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon
  • Man gibt unter inerter Atmosphäre im Verlauf von 45 Minuten bei 0 bis 5ºC 37 ml 1M Zinntetrachlorid in Dichlormethan zu 8,8 g der (4S,5S)-Verbindung, die aus ihrem Salz freigesetzt wurde und in Stufe 3 erhalten wurde, in 175 ml Dichlormethan und rührt eine Stunde bei dieser Temperatur. Dann versetzt man mit 14,1 ml Essigsäure, rührt 1 Stunde bei 0 bis 5ºC, gießt in ein Wasser/Eis-Gemisch, wäscht, fügt Cyclohexan hinzu, stellt den pH durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf 7 bis 8 ein, extrahiert in Cyclohexan, trocknet und engt unter reduziertem Druck bis zum Erhalt von 3,96 g des erwarteten Produktes in Form eines Öls ein; dieses entspricht einem cis/trans-Verhältnis von 90/10).
  • NMR (CDCl&sub3;; 250 MHz): 1,29 (t); CH&sub2;CH&sub3;; 1,35 (d); CH&sub3; (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 2,28 (dd, J = 11, 5 und 17); 2,43 (dd, J = 8 und 17); CH&sub2; in 3 des Furanons; 3,36 (ddd, J = 4, 5/8/11,5); CH in 4 des Furanons; 3,67 (dq; 3,92 (dp); CH&sub2;CH&sub3;; 3,81 (q); CH (-NH-CH(CH&sub3;)(Ph)); 5,79 (d, J = 4, 5); CH in 5 des Furanons; 7,20 bis 7,40 (m); 5 aromatische H.
    • Stufe 5: Bildung des Trichloracetatsalzes des cis- (4S,5R)-Diastereomeren 4(S)[4α(R*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- (3H)-furanon, Trichloracetat
  • Man gibt 2,34 g Trichloressigsäure (99%) unter inerter Atmosphäre bei 20 bis 25ºC zu 3,8 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen cis-Diastereomeren in 40 ml tert- Butylmethylether. Man läßt eine Stunde bei 0 bis 5ºC stehen und erhält 5,58 g des erwarteten Produktes.
  • [αD] = 49º (c = 0, 9% CH&sub3;OH).
    • Stufe 6: Hydrogenolyse a) Freisetzung aus dem Salz (Rückumwandlung in das freie Amin) 4(5)[4α(R*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon
  • Man mischt bei 0 bis 5ºC unter inerter Atmosphäre 5,41 g des in der vorherigen Stufe erhaltenen Trichloracetatsalzes, 50 ml Cyclohexan und 50 ml gesättigte Natriumbicarbonat- Lösung, rührt bis zum Auflösen, wäscht, extrahiert, trocknet und engt unter reduziertem Druck bis zum Erhalt von 3,18 g des aus dem Salz freigesetzten Produktes in Form eines Öls ein.
  • [αD] = -93º (c = 0,62% CH&sub3;OH).
  • Man reinigt dieses Produkt erneut, indem man 10 Minuten 2,85 g dieses Produktes mit 30 ml Cyclohexan und 2,8 g Siliciumdioxid mischt. Nach Behandlung erhält man 2,3 g farbloses Öl.
    • b) Bildung des Hydrochlorids 4(S)[4α(R*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino-2(3H)- furanon, Hydrochlorid
  • Man gibt tropfenweise bei 0 bis 5ºC 4 ml 2 N Salzsäure in Isopropylether zu 2 g des vorstehend erhaltenen Produktes in 40 ml Isopropylether und hält 15 Minuten bei dieser Temperatur. Man engt unter reduziertem Druck ein, bis man 2,29 g des erwarten Hydrochlorids erhält.
    • c) Hydrogenolyse (4(S)-cis)-4-Amino-5-ethoxy-dihydro-2(3H)-furanon, Hydrochlorid
  • Zu einer Suspension von 2,29 g des in der vorangegangenen Stufe erhaltenen Hydrochlorids in 40 ml Tetrahydrofuran gibt 1 ml Wasser, dann 300 mg 10% Palladium-auf-Kohle. Man rührt 5 Stunden unter 1,5 bar Wasserstoff. Nach Filtration und Spülen mit dem Gemisch Tetrahydrofuran/Wasser engt man unter reduziertem Druck bei 45ºC ein. Man erhält 1,40 g des erwarteten Produktes.
  • [αD] = -87,4 (c = 1% CH&sub3;OH)
  • 1,22 (t); CH&sub2;CH&sub3;; 2,58 (dd, J = 8 und 17,5); 2,70 (dd, J = 8 und 17,5); CH&sub2; in 3 des Furans; 4,14 (dt, J = 5, 5 und 8); CH in 4 des Furans; 3,61 bis 3,9 (m); CH&sub2;CH&sub3;; 5,71 (d, J = 5, 5); CH in 5 des Furans; 8,69 (sl); 3 bewegliche H.
    • Stufe 7: Bildung des Allylcarbamats (2R-cis)-(2-Ethoxy-tetrahydro-5-oxo-3-furanyl)-2-propenylcarbamat
  • bei +5ºC gibt man unter inerter Atmosphäre 1 ml Allylchlorformiat mit 99%, dann 2 ml Pyridin zu 1,3 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produktes in 50 ml Dichlormethan, rührt eine Stunde 40 Minuten bei dieser Temperatur und fügt dann 0,3 ml Allylchlorformiat und 0,6 ml Pyridin hinzu. Man rührt 16 Stunden bei Umgebungstemperatur, gieß in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht, trocknet engt unter reduziertem Druck bis zum Erhalt von 1,62 g des Rohproduktes ein; dieses kristallisiert man in Isopropylether um. Man erhält 1,34 g des erwarteten Produktes.
  • [αD] = -52,4º (c = 1% CH&sub2;Cl&sub2;).
  • 1,26 (t); CH&sub2;CH&sub3;; 2,47 (dd, J = 10 und 17,5); 2,84 (dd, J = 8,5 und 17,5); CH&sub2; in 3 des Furanons; 3,67 (dq) und 3,92 (dq);
  • CH&sub2;CH&sub3;; 4,55 (m) CH in 4 des Furanons; 4,59 (dl); CH&sub2;-CH=CH&sub2;; 5,45 (d, J = 5, 5); CH in 5 des Furanons; 5,25 (dq) und 5,33 (dq); CH&sub2;-CH=CH&sub2;; 5,30 maskiert; N-H; 5,93 (m); CH&sub2;-CH=CH&sub2;.
    • BEISPIEL 3: 4(S)[4α(S* ),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino-2(3H)-furanon, Dichloracetat Stufe 1: Michael-Addition 4(R*)-Dihydro-5-ethoxy-4[(1-phenylethyl)amino-2(3H)-furanon
  • Man fügt in 1 Stunde 30 Minuten unter Rühren und Stickstoffatmosphäre bei Aufrechterhalten der Temperatur bei 0 ± 2ºC 20 ml R(+)-1-Phenylethylamin (19,06 g) zu einer Lösung von 20 g racemischen Ethoxyfuranon in 156,8 ml Isopropanol und 3,2 ml Wasser und rührt 24 Stunden bei dieser Temperatur.
    • Stufe 2: Trennung der zwei trans-Diastereomeren: Erhalt des trans-(4S,5S)-Diastereomeren4(S)[4α(S*),5β]-Dihydro-5- ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]-2(3H)-furanon, Trichloracetat
  • Man gibt zu der vorstehend erhaltenen Lösung (das Produkt wird nicht isoliert) eine Lösung, die aus 25,55 g Trichloressigsäure in 39,2 ml Isopropanol und 0,8 ml entmineralisiertem Wasser besteht, läßt die Temperatur auf 20 bis 22ºC steigen und beobachtet die Kristallisation des Salzes nach Ende der Einführung. Diese Suspension wird 24 Stunden bei 20 ± 2ºC gehalten, dann wird das Produkt zentrifugiert und mit Isopropanol mit 2% Wasser gewaschen. Man erhält 18 g des erwarteten Produktes.
  • 1,15 (t); O-CH&sub2;-CH&sub3;; 1,75 (d, J = 7); Ph-CH(CH&sub3;)-N; 2,78 (dd, J = 8,5 und 18,5); CH&sub2; in 3; 3,05 (dd, J = 4 und 18,5); 3,43 (ddd, J = 2,4 und 8,5); H4; 3,59 (dq) 1H, 3,79 (dq) 1H;
  • O-CH&sub2;-CH&sub3;; 4,,29 (q, J = 7); Ph-CH(CH&sub3;)-N; 5,77 (d, J = 1,5); H5; 7,42 bis 7,57 (5H); aromatische H; 9,80 groß; bewegliches H.
    • Stufe 3: Epimerisierung: Erhalt des (4S,5R)-Diastereomeren 4(S)(S)[4α(S*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon
  • Man gibt unter Stickstoff unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 20 ± 2ºC 45 ml Methansulfonsäure in eine Suspension aus 50 g des (4S,55)-Trichloracetats, das in der vorherigen Stufe erhalten worden war, in 150 ml Toluol, hält 2 Stunden bei 20 ± 2ºC und gibt nach Senkung der Temperatur auf 0 + 5ºC 111 ml Triethylamin im Verlauf von 1 Stunde 30 Minuten zu. Nach einer Reihe von Waschgängen, Extraktion und Trocknung erhält man 400 ml einer Lösung, die ein Gemisch der cis/trans-Isomeren im Verhältnis 85/15 enthält.
  • Stufe 4: Bildung des Salzes des cis-(4S,5R)-Diastereomeren mit Dichloressigsäure
    • 4(S)[4α(S*),5α]-Dihydro-5-ethoxy-4-[(1-phenylethyl)amino]- 2(3H)-furanon, Dichloracetat
  • Man gibt 10 ml Dichloressigsäure zu 400 ml der vorstehend erhaltenen Lösung, konzentriert auf 6 Volumina, beobachtet die Kristallisation und hält für 2 Stunden bei Stickstoff und 20 ± 2ºC unter Rühren. Nach Waschen mit Toluol erhält man 32,8 g des erwarteten Produkts.
  • 1,21 (t); O-CH&sub2;-CH&sub3;; 1,72 (d, J = 6,5), Ph-CH(CH&sub3;)-N; 2,77 (dd, J = 8,5 und 17); CH&sub2; in 3; 2,97 (dd, J = 11 und 17); 3,76 (m); H&sub4;; 3,34 (dq), 3,66 (dq); O-CH&sub2;-CH&sub3;; 4,27 (q, J = 6,5); Ph-CH(CH&sub3;)-N; 4,88 (d, J = 5); H5; 5,95 (s); CHCl&sub2;; 7,42 (m, 3H, 7,51 (m) 2H; aromatische H; 9,79 (sl); 2 bewegliche H.

Claims (19)

1. Verbindungen der folgenden Formel (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd):
(Ivc) (IVd) in denen R&sub1; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist,
sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
2. Verbindungen der Formel (IVd) nach Anspruch 1 sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
3. Verbindungen der Formel (IVd) nach Anspruch 2, wobei R&sub1; eine Ethyl-Gruppe ist, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine der folgenden Stufen umfaßt:
a) Umsetzung eines Arylamins der Formel R&sub3;R&sub4;CHNH&sub2;, in der R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R&sub4; ein gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, mit racemischem Alkyloxyfuranon der Formel (II):
in der R&sub1; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen ist, und
Erhalt der isomeren trans-(4R,5R)- und trans-(4S,5S)- Verbindungen der Formel (IIIa) bzw. (IIIb):
die dann
- durch Kristallisation getrennt werden, indem gegebenenfalls eine oder mehrere Salzbildungsreaktion(en) durchgeführt wird (werden), oder
- wenn R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, durch Wirkung einer optisch aktiven Säure getrennt werden;
b) gegebenenfalls Epimerisierungsreaktion der Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb), die in ein Salz übergeführt ist oder nicht, in Gegenwart einer Säure, um die cis-(4R,55)- oder (4S,5R)-Isomeren der Formel (IIIc) oder (IIId), die gegebenenfalls in ein Salz übergeführt sind, zu erhalten;
c) Hydrogenolysereaktion
- entweder mit dem trans-(4R,5R)- oder trans-(4S,5S)- Isomeren der Formel (IIIa) oder (IIIb), das in ein Salz übergeführt ist oder nicht, um die Verbindung der Formel (IVa) oder (IVb) in Form des trans-(4R,5R)- oder trans- (45,55)-Isomeren, das gegebenenfalls in ein Salz übergeführt und/oder geschützt ist, zu erhalten;
- oder mit dem cis-(4R,5S)- oder cis-(4S,5R)-Isomeren der Formel (IIIc) oder (IIId), das in ein Salz übergeführt ist oder nicht, um die Verbindung der Formel (IVc) oder (IVd) in Form des cis-(4R,5S)- oder cis-(4S,5R)- Isomeren, das in ein Salz übergeführt ist und/oder geschützt ist, zu erhalten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zum Schützen der Amine der Formel (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd), die in ein Salz übergeführt sind oder nicht, durch Umsetzung mit Chlorformiat der Formel C&sub1;-CO-O-CH&sub2;-R&sub2; erfolgt, worin R&sub2; eine tert- Butyl-, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkenyl-, (C&sub2;-C&sub4;)-Alkinyl- oder Phenyl- Gruppe, die substituiert oder nicht-substituiert ist, darstellt, wobei die Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) jeweils in Form der trans-(4R,5R)-, trans-(4S,5S)- oder cis-(4R,5S)-, cis-(4S,5R)-Diastereoisomeren, die gegebenenfalls in Salze überführt sein können, erhalten werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung durch Kristallisation der Verbindungen der Formeln (IIIa) und (IIIb), wie sie in Anspruch 4 definiert sind, wie folgt durchgeführt wird:
a) durch Umsetzung mit Trichloressigsäure unter Erhalt des Salzes, das Formel (IIIa) oder (IIIb) entspricht,
b) dann Einwirkung von Monochloressigsäure auf die Mutterlauge, um das Salz zu erhalten, das dem anderen Diastereomeren der Formel (IIIa) oder (IIIb) entspricht.
7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IVd), wie sie in Anspruch 2 definiert sind, oder der Verbindungen der Formel (Id), wie sie in Anspruch 5 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens aine der folgenden Stufen umfaßt:
a) Umsetzung des Phenylethylamins R mit der Verbindung der Formel (II) unter Erhalt der Verbindungen der folgenden Formeln (III'a) und (III'b):
b) Trennung der trans-Stereoisomeren der Formeln (III'a) und (III'b) durch Einwirkung von Trichloressigsäure, um das (4S,5S)-Stereoisomer (III'b) in Form des Salzes von Trichloressic; säure zu erhalten, danach Einwirkung von Monochloressigsäure, um das (4R,5R)-Stereoisomer (IIa) in Form des Salzes mit Monochloressigsäure zu erhalten,
c) gegebenenfalls Rückumwandlung in das freie Amin durch Wirkung einer Base,
d) Epimerisierungsreaktion des (4S,5S)-Stereoisomeren der Formel (III'b) in Gegenwart einer Säure, um ein cis- (4S,5R)-Stereoisomer der Formel (III'd) zu erhalten:
e) Kristallisation nach Salzbildung durch Wirkung von Monochloressigsäure oder Dichloressigsäure,
f) gegebenenfalls Rückumwandlung in das freie Amin durch Wirkung einer Base,
g) gegebenenfalls Umkristallisation nach Salzbildung, insbesondere in Form des Hydrochlorids,
h) Hydrogenolyse des cis-(4S,5R)-Stereoisomeren der Formel (III'd), um die Verbindung der Formel (IVd) in Form des cis-(4S,5R)-Diastereomeren zu erhalten,
i) gegebenenfalls Einwirkung von Allylchlorformiat auf die Verbindung der Formel (IVd), um die Verbindung der Formel (Id) in Form des cis-(4S,5R)-Diastereomeren, worin R&sub2; -CH=CH&sub2; darstellt, zu erhalten.
8. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IVd), wie sie in Anspruch 2 definiert sind, oder der Verbindungen der Formel (Id), wie sie in Anspruch 5 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine der folgenden Stufen umfaßt:
a) Umsetzung des Phenylethylamin S mit der Verbindung der Formel (II) unter Erhalt der Verbindungen der Formeln (III"a) und (III"b):
b) Trennung dar trans-Stereoisomeren der Formeln (III"a) und (III"b) durch die Wirkung von Trichloressigsäure, um das (4R,5R)-Stereoisomer (III"a) in Form der Salzes von Trichloressigsäure zu erhalten, danach Einwirkung von Monochloressigsäure, um das (4S,5S)-Stereoisomere (III"b) in Form des Salzes von Monochloressigsäure zu erhalten,
c) gegebenenfalls Entsalzung durch Einwirkung einer Base,
d) Epimerisierungsreaktion des (4S,5S)-Stereoisomeren der Formel (III"b) in Gegenwart einer Säure, um das cis- (4S,5R)-Steraoisomer der Formel (III"d) zu erhalten:
e) gegebenenfalls Kristallisation nach Salzbildung durch Einwirkung einer Säure wie Monochloressigsäure oder Dichloressigsäure,
f) gegebenenfalls Zurückführung zum freien Amin durch Wirkung einer Base,
g) gegebenenfalls Umkristallisation nach Salzbildung, insbesondere in Form des Hydrochlorids,
h) Hydrogenolyse des cis-(4S,5R)-Stereoisomeren der Formel (III"c), um die Verbindung der Formel (IVd) in Form des cis-(4S,5R)-Diastereomereri zu erhalten,
i) gegebenenfalls Einwirkung des Allylchloroformiats auf die Verbindung der Formel (IVd), um die Verbindung der Formel (Id) in Form des cis-(4S,5R)-Diastereomeren, worin R&sub2; eine Gruppe -CH=CH&sub2; darstellt, zu erhalten.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Addition des Amins an die Verbindung der Formel (II), wie sie in Anspruch 4 definiert ist, in Dimethylformamid oder wäßrigem Isopropanol durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Epimerisierungsreaktion mit Zinntetrachlorid oder Methansulfonsäure durchgeführt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichneit, daß R&sub1; eine Ethyl-Gruppe ist.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Trennung der trans-Stereoisomeren mit Trichloressigsäure (Stufe b) in wäßrigem Isopropanol durchgeführt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Epimerisierungsreaktion des (4S,5S)-Stereoisomeren der Formel (III"b, Stufe d) in Gegenwart von Methansulfonsäure in Toluol durchgeführt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallisation (Stufe e) durch die Wirkung von Dichloressigsäure in Toluol erfolgt.
15. Verwendung
der Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (IVc) oder (IVd) nach Anspruch 1 oder erhalten aus dem Verfahren nach Anspruch 4,
oder der Verbindungen der Formel (Ia), (Ib), (Ic) oder (Id) aus dem Verfahren nach Anspruch 5 in Amidierungsreaktionen, ausgehend von einer Säure der Formel A-COOH unter Erhalt einer Verbindung der folgenden Formel (V):
worin A irgendeinen organischen Rest darstellt.
16. Verwendung nach Anspruch 15
der Verbindungen der Formel (IVb) oder (IVd) nach Anspruch 1 oder erhalten aus dem Verfahren nach Anspruch 4 oder
die Verbindungen der Formel (Ib) oder (Id), erhalten nach dem Verfahren nach Anspruch 5, in der Synthese der Verbindungen der Formel (V), die Inhibitor-Aktivität für das Umwandlungsenzym von Interleukin besitzen.
17. Verwendung nach Anspruch 15
der Verbindung der Formel (IVd), worin R&sub1; = Ethyl, nach Anspruch 3 oder erhalten nach dem Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, oder
der Verbindung der Formel (Id), worin R&sub1; = Ethyl, erhalten nach dem Verfahren gemäß Anspruch 5,
bei der Herstellung einer Verbindung der Formel (V), die Inhibitoraktivität für das Umwandlungsenzym von Interleukin hat.
18. Verwendung nach Anspruch 17 der Verbindungen der Formel (IVd) oder (Id) nach Anspruch 17 bei der Herstellung der Verbindung der Formel (V), die die folgende Struktur hat:
19. Verbindungen der Formel (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId) als neue Zwischenverbindungen sowie ihre Additionssalze mit Säuren, ausgenommen die Verbindungen der Formeln (III"a) und (III"b), wie sie in Anspruch 8 definiert sind, wobei R&sub1; = Methyl ist.
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