DE60019723T2 - Eine methode zur herstellung von verbindungen der formel 1 und derivaten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1. N(R4R5)C(R2R3)CO(OR1) (Formel 1) Tabelle der Abkürzungen
    Ac: Acetyl
    Alloc: Allyloxycarbonyl
    Bn: Benzyl
    BOC: tert-Butyloxycarbonyl
    CBZ: Benzyloxycarbonyl
    Et: Ethyl
    Fmoc: 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
    h: Stunde
    IR: Infrarot
    MS: Massenspektroskopie
    Me: Methyl
    ml: Milliliter
    NMR: kernmagnetische Resonanz
    OTBDMS: tert-Butyldimethylsilyl
    Ph: Phenyl
    RT: Raumtemperatur
    Su: Succinamid
    t-Bu: tert-Butyl
  • Hintergrund der Erfindung
  • Wie in der Literatur angegeben, sind eine Zahl von Wegen zur Synthese von α-Aminosäuren bekannt. Der bekannteste Weg ist der Weg der Strecker-Synthese (siehe Introduction to Organic Chemistry, Streitwieser and Heathcock, Macmillan Publishing Co., Inc. New York, 1981). Bei diesem Verfahren wird ein geeigneter Aldehyd mit Ammoniak und HCN behandelt, wobei ein α-Aminonitril gebildet wird, das anschließend einer Hydrolysereaktion unterzogen wird, wobei die entsprechende α-Aminosäure erhalten wird.
  • Es wurde auch gezeigt (siehe I. Ugi, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1982, Band 21, Seite 810 – 819 und I. Ugi, et al., J. Prokt. Chem., 1997, Band 339, Seite 499), dass die Umsetzung eines Isocyanids (X1NC) mit einer Carbonsäure (X2COOH), einem Aldehyd (X3CHO) und einem Amin (X4NH2) unter den geeigneten Bedingungen das entsprechende Dipeptid (N-Alkyl-N-acyl-α-aminoamid wie folgt lieferte: X1-NC + X2-COOH + X3-CHO + X4NH2 → X2-CO-NX4-CHX3-CO-NX1H N-Alkyl-N-acyl-α-aminoamid (d. h. ein Dipeptid)
  • Bei einem Versuch, die Dipeptide in ihre entsprechenden α-Aminosäuren umzuwandeln, verwendete Ugi chirales Ferrocenylamin in der oben genannten Reaktion. Die erwünschten Aminosäuren wurden mit geringer bis mäßiger Diastereoselektivität erhalten. (siehe Ugi I. et al., Tetrahedron Lett., 1986, Band 42, Seite 5931 – 5940).
  • Ferner wurde die Verwendung eines umwandelbaren Isocyanids bei der Ugi-Reaktion, das heißt von Cyclohexenisocyanid, und anschließenden Hydrolyse unter Bildung der entsprechenden Peptidcarbonsäure, wie im folgenden dargestellt, gezeigt (siehe R. W. Armstrong et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, Band 118, Seite 2574):
    Figure 00030001
    N-Alkyl-N-acyl-α-aminosäure (d. h. eine Peptidcarbonsäure)
  • Zusätzlich wurde die Verwendung von Phenylisocyanid und Pyridylisocyanid bei der Umwandlung von durch Ugi hergestellten Dipeptiden in Pyrrolderivate dargestellt (siehe Mjalli et al., Tet. Lett., 1996, Band 37, Seite 2943 – 2946).
  • Überdies wandelte die Verwendung von Zuckerderivaten (geschütztes Galctososylamin und Arabinopyranosylamin) als chiralen Aminen mit tert-Butylisocyanid die durch Ugi hergestellten Dipeptide in die entsprechenden Zuckerdipeptide um, die dann in vier chemischen Stufen:
    • (1) HCl, MeOH, 0 °C, bis Raumtemperatur, 4 Stunden;
    • (2) H2O, 12 Stunden, Raumtemperatur;
    • (3) 6N HCl, 80 °C, 24 Stunden; und
    • (4) Amberlite, IR 200
    unter Verwendung von sehr scharfen Bedingungen in die entsprechenden α-Aminosäuren, die unten dargestellt sind, umgewandelt wurden: X2-CO-N(Zucker)-CHX3-CO-NH-C(CH3)3 → NH3Cl-CHX3-COOH wobei ein Aldehyd, X3CHO, wobei X3 = Ph, t-Bu, (CH2)3COOH, Bn oder para-Cl-Ph, verwendet wurde (siehe H. Kunz et al., Tet. Lett., 1988, Band 29, Seite 5487 und H. Kunz et al., Tet. Lett., 1989, Band 30, Seite 4109–4110).
  • Es wurde auch beschrieben, dass dieses Zuckeramin unter Verwendung verschiedener Isocyanide hergestellt und dann in drei chemischen Stufen:
    • (1) HCl, MeOH, 0 °C bis Raumtemperatur, 4 Stunden;
    • (2) H2O, 12 Stunden, Raumtemperatur; und
    • (3) 2N HCl, 60 °C, 24 Stunden
    wie unten dargestellt, umgewandelt wird,
    Figure 00040001
    wobei ein Aldehyd, X3CHO, wobei X3 = Ph, t-Bu, (CH2)4COOH, Bn oder H2CF=CH, verwendet wurde (siehe R. J. Linderman, J. Am. Chem. Soc., 1999, Band 64, Seite 336 – 337).
  • Es wurde auch berichtet (siehe Ugi et al.; Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, Band 35, Seite 173), das die Umsetzung von ungeschützten α-Aminosäuren (das heißt Valin, Phenylalanin und Prolin) mit einer Serie von Isocyaniden und Aldehyden in MeOH die entsprechenden drei Aminopeptide in hervorragender Ausbeute und guter Diastereoselektivität bereitstellten, wie unten dargestellt ist: X4-NC + NH2-CXH-COOH + X3-CHO → X4-NH-CO-CHX3-NH-CHX-COOMe N-Alkyl-N-acyl-α-aminoamid
  • Insbesondere wurde die Synthese der folgenden drei Verbindungen durch dieses Verfahren berichtet:
    Figure 00050001
  • Zusammenfassung und Aufgaben der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel 1 bereit. N(R4R5)C(R2R3)CO(OR1) Formel 1 worin R1
    (a) H,
    (b) mono-, di- und trisubstituiertes Aryl und
    (c) C1-10-Alkyl, substituiertes C1-10-Alkyl, substituiertes C1-10-Alkyl-aryl, substituiertes C1-10-Alkenyl und substituiertes C1-10-Alkenyl-aryl bedeutet,
    worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und aus
    (a) H, wobei mindestens ein Rest von R2 und R3 nicht H ist,
    (b) C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl-aryl, substituiertem C1-10-Alkenyl und substituiertem C1-10-Alkenyl-aryl ausgewählt sind,
    oder R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem mit 3 bis 8 Gliedern bilden können, das aus
    (a) mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, wie in Verbindungen der Formeln 1b und 1c angegeben,
    Figure 00060001
    (b) mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertem Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, wie in Verbindungen der Formel 1d angegeben,
    Figure 00060002
    Formel 1d (c) mono-, di-, tri- oder tetrasubstituierten heterocyclischen Verbindungen der Formeln 1e und 1f, worin A O, S, SO, SO2, NH, SO2NHR8, NCOCHR8, NCOOR8 oder NR8 ist,
    Figure 00060003
    ausgewählt ist;
    und wobei R6, R7, R8, R9 und R10 der Formeln 1a – 1f gleich oder verschieden sind und aus
    (d) H,
    (e) mono-, di- und trisubstituiertem Aryl und
    (f) substituiertem C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl-aryl, substituiertem C1-10-Alkenyl und substituiertem C1-10-Alkenylaryl ausgewählt sind,
    wobei die Substituenten von (e) und (f) aus:
    H, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Amino, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkyloxy-aryl, C1-10-Aminoalkyl, C1-10-Alkylamino, C1-10-Aminoalkyl-aryl, C1-10-Alkylaminocarbonyl, C1-10-Alkylaminocarbonylalkyl-aryl, C1-10-Thioalkyl, C1-10-Thioalkyl-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid, C1-10-Alkylsulfon, C1-10-Alkylsulfonamid, C1-10-Alkylsulfonamid-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid-aryl, C1-10-Alkylsulfon-aryl, C1-10-Alkyl, Aminocarbonylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylaminocarbonylamino-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Carboxyalkyl, C1-10-Carboxyalkyl-aryl, C1-10-Carbonylalkyl, C1-10-Carbonylalkyl-aryl, C1-10-Alkylcarbonylamino-alkyl, C1-10-Alkylcarbonylamino-alkyl-aryl, Guanidino, C1-10-Alkyl-COOH, C1-10-Alkyl-CONH2, C1-10-Alkenyl-COOH und C1-10-Alkenyl-CONH2 ausgewählt sind,
    und wobei die Arylgruppen von (e) und (f) aus:
    Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thiophenyl, Indolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl und Benzoxazolyl ausgewählt sind;
    worin die Substituenten von R1, R2 und R3 aus:
    H, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Amino, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkyloxy-aryl, C1-10-Aminoalkyl, C1-10-Alkylamino, C1-10-Aminoalkyl-aryl, C1-10-Aminocarbonyl, C1-10-Aminocarbonylalkyl-aryl, C1-10-Thioalkyl, C1-10-Thioalkyl-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid, C1-10-Alkylsulfon, C1-10-Alkylsulfonamid, C1-10-Alkylsulfonamid-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid-aryl, C1-10-Alkylsulfon-aryl, C1-10-Alkyl, Aminocarbonylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylaminocarbonylamino-C1-10-alkyl-aryl,C1-10 Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Carboxyalkyl, C1-10- Carboxyalkyl-aryl, C1-10-Carbonylalkyl, C1-10-Carbonylalkyl-aryl, C1-10-Alkyloxycarbonylamino-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonylaminoalkyl-aryl, Guanidino, C1-10-Alkyl-COOH, C1-10-Alkyl-CONH2, C1-10-Alkenyl-COOH und C1-10-Alkenyl-CONH2 ausgewählt sind, und
    worin die Arylgruppe von R1, R2 und R3 aus:
    Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thiophenyl, Indolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl und Benzoxazolyl ausgewählt ist; und worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und aus
    (d) H und
    (e) einer Aminschutzgruppe ausgewählt sind;
    wobei das Verfahren
    (i) die Umsetzung einer Aminosäure der Formel NH2-CHR-COOH oder eines Salzes derselben, worin R ein mono-, di-, tri-, tetra- oder pentasubstituiertes Aryl ist, wobei die Arylgruppe aus der aus Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl und 1-Naphthyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und die Substituenten aus der aus H, Cyano, Amino, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkyloxyaryl, C1-10-Aminoalkyl, C1-10-Alkylamino und C1-10-Aminoalkyl-aryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, eines Isocyanids, das aus Cyclohexenyl-, tert-Butyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und 2-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)phenylisocyaniden ausgewählt ist, und einer Verbindung der Formel R3-CO-R2 in einem Alkohol oder einem einen Alkohol enthaltenden Lösemittel, wobei der Alkohol die Formel R1-OH besitzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel 2
    Figure 00080001
    Formel 2 und
    (ii) das Unterwerfen der Verbindung der Formel 2 unter Bedingungen einer katalytischen Hydrierung und unter Amidspaltungsbedingungen unter Bildung der Verbindung der Formel 1 umfasst, und vorzugsweise auf die Stufe (ii) (Amidspaltung) eine Aminschutzreaktion folgt, um mindestens eine Aminschutzgruppe an dem N der Formel 1 zu platzieren.
  • Einige Aufgaben der Erfindung wurden oben angegeben, andere Aufgaben werden während des Fortschreitens der Beschreibung, wenn sie in Zusammenhang mit den Laborbeispielen, die unten am besten beschrieben sind, gesehen wird, offensichtlich.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung umfasst die Herstellung von monosubstituierten und disubstituierten α-Aminosäuren und deren Derivaten, die in der Formel 1 unten dargestellt sind: N(R4R5)C(R2R3)CO(OR1) Formel 1 wobei die α-Aminosäuren und deren Derivate mit einem Substituenten, wie ohne hierauf beschränkt zu sein, tert-Butyloxycarbonyl (BOC), 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), Allyloxycarbonyl (Alloc), Butyloxycarbonyl (CBZ) und Salze derselben, wie in der Formel 1 durch R4 und R5 dargestellt, N-geschützt werden können. Die α-Position ist mit einem oder zwei Substituenten, wie in Formel 1 durch R2 und R3 dargestellt, substituiert. Die Natur der Ausgangscarbonyl-(Aldehyd oder Keton der Formel R3-CO-R2)verbindungen, die ausgewählt wurden, bestimmt die Natur der gewünschten (Mono-, Di-, cyclischen und acyclischen) Substituenten, R2 und R3 der α-Aminosäure. Die Säurefunktionalität, die durch R1 in Formel 1 dargestellt ist, kann H sein oder eine geeignete funktionelle Gruppe sein, um Derivate wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ester, Amide und Salze bereitzustellen, wie durch R1 in Formel 1 dargestellt ist.
  • Das Verfahren gemäß der Erfindung ist technisch einfach und wirtschaftlich attraktiv. Mit dem Verfahren gemäß der Erfindung werden hohe Ausbeuten mit einer minimalen Zahl chemischer Stufen erhalten. Zudem stellt das Verfahren gemäß der Erfindung nicht nur einen großen Bereich an zur Zeit erhältlichen Aminosäuren und Derivaten bereit, sondern es stellt auch neue Aminosäuren und Derivate bereit.
  • Eine Aminosäure der Formel NH2-CHR-COOH wird in einer Reaktion mit einer Carbonylverbindung (ein Keton oder ein Aldehyd der Formel R3-CO-R2) und einem Isocyanid, das wie im Vorhergehenden definiert ist, verwendet, unter Bereitstellung von Verbindungen, die in der Formel 2 unten angegeben sind: N(HR4)C(O)C(R2R3)N(H)C(HR)C(O)(OR1) Formel 2 die (durch Spaltung/Hydrolyse und Aminschutz) in die Verbindungen der Formel 1 umgewandelt werden können. Sowohl der Isocyanidteil, der durch R4-NH in Formel 2 dargestellt wird und der Aminosäureteil, der durch NHC(HR)COOR1 in Formel 2 dargestellt wird, werden stufenweise in beliebiger Reihenfolge oder gleichzeitig unter milden Bedingungen (wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, eine starke Säure, katalytische Hydrierung, Elektronentransferreaktionen, basische Bedingungen oder nukleophile Addition) umgewandelt, wobei die entsprechenden α-Aminosäuren und deren Derivate, die in Formel 1 dargestellt sind, erhalten werden.
  • Überdies kann neben Racematen die Synthese einer enantiomerenreinen Verbindung aus der Aminosäure, die chemisch ein chiraler Induktor ist, erhalten werden, wobei eine Vielzahl einzelner Isomere einer Verbindung der Formel 2 bereitge stellt werden kann. Das Hauptisomer kann unter Verwendung von Standardchromatographietechniken oder Kristallisation vor der Spaltung/Hydrolyse beider Reste (des Isocyanid und der Aminosäure) dann unter Bereitstellung einer enantiomerenreinen Verbindung der Formel 2 abgetrennt werden. Nach Spaltung der Isocyanid- und Aminosäureteile wird eine enantiomerenreine Verbindung der Formel 1 erhalten. Alternativ kann die Aminosäure zwei Diastereomere verschiedener oder ähnlicher Anteile einer Verbindung der Formel 2 erzeugen. Die Diastereomere können dann unter Verwendung von Standardchromatographieverfahren oder Kristallisation vor der Hydrolyse beider Reste (der Isocyanid- und Aminosäureeinheiten) getrennt werden, wobei eine enantiomerenreine Verbindung der Formel 2 erhalten wird. Die enantiomerenreine Verbindung der Formel 2 kann dann getrennt nach der Entfernung beider Reste (des Isocyanids und der Aminosäure) in eine optische reine Verbindung der Formel 1 umgewandelt werden.
  • Insbesondere stellt das Verfahren der Synthese der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit,
    Figure 00110001
    Formel 1 worin R1
    (a) H,
    (b) mono-, di- und trisubstituiertes Aryl und
    (c) C1-10-Alkyl, substituiertes C1-10-Alkyl, substituiertes C1-10-Alkyl-aryl, substituiertes C1-10-Alkenyl und substituiertes C1-10-Alkenyl-aryl bedeutet,
    worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und aus
    (a) H, wobei mindestens ein Rest von R2 und R3 nicht H ist,
    (b) C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl-aryl, substituiertem C1-10-Alkenyl und substituiertem C1-10-Alkenyl-aryl ausgewählt sind,
    oder R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem mit 3 bis 8 Gliedern bilden können, das aus
    (a) mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, wie in Verbindungen der Formeln 1b und 1c angegeben,
    Figure 00120001
    (b) mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertem Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, wie in Verbindungen der Formel 1d angegeben,
    Figure 00120002
    Formel 1d (c) mono-, di-, tri- oder tetrasubstituierten heterocyclischen Verbindungen der Formeln 1e und 1f, worin A O, S, SO, SO2, NH, SO2NHR8, NCOCHR8, NCOOR8 oder NR8 ist,
    Figure 00130001
    ausgewählt ist;
    und wobei R6, R7, R8, R9 und R10 der Formeln 1a – 1f gleich oder verschieden sind und aus
    (d) H,
    (e) mono-, di- und trisubstituiertem Aryl und
    (f) substituiertem C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl-aryl, substituiertem C1-10-Alkenyl und substituiertem C1-10-Alkenyl-aryl ausgewählt sind,
    wobei die Substituenten von (e) und (f) aus:
    H, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Amino, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkyloxy-aryl, C1-10-Aminoalkyl, C1-10-Alkylamino, C1-10-Aminoalkyl-aryl, C1-10-Alkylaminocarbonyl, C1-10-Alkylaminocarbonylalkyl-aryl, C1-10-Thioalkyl, C1-10-Thioalkyl-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid, C1-10-Alkylsulfon, C1-10-Alkylsulfonamid, C1-10-Alkylsulfonamid-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid-aryl, C1-10-Alkylsulfon-aryl, C1-10-Alkyl, Aminocarbonylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylaminocarbonylamino-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Carboxyalkyl, C1-10-Carboxyalkyl-aryl, C1-10-Carbonylalkyl, C1-10-Carbonylalkyl-aryl, C1-10-Alkylcarbonylamino-alkyl, C1-10-Alkylcarbonylamino-alkyl-aryl, Guanidino, C1-10-Alkyl-COOH, C1-10-Alkyl-CONH2, C1-10-Alkenyl-COOH und C1-10-Alkenyl-CONH2 ausgewählt sind,
    und wobei die Arylgruppen von (e) und (f) aus:
    Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thiophenyl, Indolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Ben zofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl und Benzoxazolyl ausgewählt sind;
    worin die Substituenten von R1, R2 und R3 aus:
    H, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Amino, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkyloxy-aryl, C1-10-Aminoalkyl, C1-10-Alkylamino, C1-10-Aminoalkyl-aryl, C1-10-Aminocarbonyl, C1-10-Aminocarbonylalkyl-aryl, C1-10-Thioalkyl, C1-10-Thioalkyl-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid, C1-10-Alkylsulfon, C1-10-Alkylsulfonamid, C1-10-Alkylsulfonamid-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid-aryl, C1-10-Alkylsulfon-aryl, C1-10-Alkyl, Aminocarbonylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylaminocarbonylamino-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Carboxyalkyl, C1-10-Carboxyalkyl-aryl, C1-10-Carbonylalkyl, C1-10-Carbonylalkyl-aryl, C1-10-Alkyloxycarbonylamino-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonylamino-alkyl-aryl, Guanidino, C1-10-Alkyl-COOH, C1-10-Alkyl-CONH2, C1-10-Alkenyl-COOH und C1-10-Alkenyl-CONH2 ausgewählt sind, und
    worin die Arylgruppe von R1, R2 und R3 aus:
    Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thiophenyl, Indolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl und Benzoxazolyl ausgewählt ist; und
    worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und aus gewählt sind aus:
    H und einer Aminschutzgruppe, wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, Phenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl, tert-Butyl, Fmoc, BOC, Alloc, CBZ.
  • Optional sind R2 und R3 in Formel 1 unter Bildung von cyclischen Verbindungen mit einer Ringgröße von 3 – 8 verbunden, die ausgewählt sind aus:
    (a) substituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, wie in den Verbindungen der Formeln 1b und 1c dargestellt
    Figure 00150001
    (b) substituiertem Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, wie in Verbindungen der Formel 1d
    Figure 00150002
    Formel 1d; (c) substituierten heterocyclischen Verbindungen, wobei A O, S, SO, SO2, NH, SO2NHR8, NCONHR8, NCOOR8 oder NR8 in die Ringsysteme insertiert bedeutet, wie in Verbindungen von Formeln 1e und 1f,
    Figure 00150003
    wobei die Substituenten R4 und R5 in den Formeln 1a – 1f wie oben definiert sind
    und wobei die Substituenten (R6, R7, R8, R9 und R10) in den Formeln 1a – 1f gleich oder verschieden sind und aus
    (d) H,
    (e) mono-, di- und trisubstituiertem Aryl und
    (f) substituiertem C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl-aryl, substituiertem C1-10-Alkenyl und substituiertem C1-10-Alkenyl-aryl ausgewählt sind,
    wobei die Substituenten von (e) und (f) aus:
    H, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Amino, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkyloxy-aryl, C1-10-Aminoalkyl, C1-10-Alkylamino, C1-10-Aminoalkyl-aryl, C1-10-Alkylaminocarbonyl, C1-10-Alkylaminocarbonylalkyl-aryl, C1-10-Thioalkyl, C1-10-Thioalkyl-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid, C1-10-Alkylsulfon, C1-10-Alkylsulfonamid, C1-10-Alkylsulfonamid-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid-aryl, C1-10-Alkylsulfon-aryl, C1-10-Alkyl, Aminocarbonylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylaminocarbonylamino-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Carboxyalkyl, C1-10-Carboxyalkyl-aryl, C1-10-Carbonylalkyl, C1-10-Carbonylalkyl-aryl, C1-10-Alkylcarbonylamino-alkyl, C1-10-Alkylcarbonylamino-alkyl-aryl, Guanidino, C1-10-Alkyl-COOH, C1-10-Alkyl-CONH2, C1-10-Alkenyl-COOH und C1-10-Alkenyl-CONH2 ausgewählt sind,
    und wobei die Arylgruppe von (e) und (f) aus:
    Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thiophenyl, Indolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl und Benzoxazolyl ausgewählt ist;
  • Die Erfindung betrifft eine Synthese, wobei ein Isocyanid, wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, Cyclohexenyl, tert-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, gemeinsam mit einer geeigneten Aminosäure in der Dreikomponentenkondensationsreaktion verwendet wird, wobei (nach Spaltung/Hydrolyse von sowohl der Amin- als auch Isocyanideinheiten) die entsprechenden α- Aminosäuren und deren Derivate, wie in Formel 1 dargestellt, bereitgestellt werden.
  • Verbindungen der Formel 1 werden gemäß dem folgenden Reaktionsmechanismus synthetisisert:
  • Figure 00170001
  • * Es ist anzumerken, dass bei dem Fortfahren von Formel 2 zu Formel 1 1) vor 2) durchgeführt werden kann, 2) vor 1) durchgeführt werden kann, oder 1) und 2) gleichzeitig durchgeführt werden können.
  • Die Umsetzung eines geeigneten Aldehyds oder Ketons (wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, Phenylacetaldehyd oder Cyclohexanon) mit einer Aminosäure oder einem Salz derselben (wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, Phenylglycin, das heißt, R ist Phenyl) und einem geeigneten Isocyanid (R4 ist beispielsweise Phenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexyl- oder tert-Butyl-) unter Verwendung eines geeigneten Lösemittels und geeigneter Reaktionsbedingungen (wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, R1OH gleich Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei etwa –80 °C bis 220 °C) ergab die Verbindungen der Formel 2. Dann ergaben nach der Spaltung von sowohl dem Aminosäure- als auch dem Amidteil, die Verbindungen der Formel 2 die entsprechenden α-Aminosäuren und deren Derivate der Formel 1.
  • Die gewünschte α-Aminosäure der Formel 2 besitzt eine entfernbare Aminosäure und ist aus Verbindungen, worin R mono-, di-, tri-, tetra- oder penta-substituiertes Aryl ist, wobei das Aryl aus: Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl und 1-Naphthyl ausgewählt ist und die Substituenten aus: H, Cyano, Amino, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkyloxy, C1-C10-Alkyloxy-aryl, C1-C10-Aminoalkyl, C1-C10-Alkylamino, C1-C10-Aminoalkylaryl ausgewählt sind, ausgewählt.
  • Wie unten in den Laborbeispielen angegeben, wurden Verbindungen der Formel 2 unter Verwendung von Standardtrennverfahren, wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, Trennung durch Chromatographie und Kristallisation, getrennt, um enantiomerenreine Verbindungen der Formel 2 zu erhalten. Dann wurden die enantiomerenreinen Verbindungen der Formel 2 Amidspaltungsbedingungen, wie ohne hierauf beschränkt zu sein, sauren Reaktionsbedingungen, wie HCl/MeOH oder wässrige HCl, wobei die entsprechende Säure erhalten wurde, gefolgt von Benzylamin- oder Derivatspaltungsbedingungen, wie, ohne hierauf beschränkt zu sein, eine katalytische Hydrierungsreaktion, wie ohne hierauf beschränkt zu sein, H2 mit Pd(OH)2 auf Kohle, wobei das entsprechende Amin erhalten wurde, gefolgt von einer sauren Hydrolyse, wie HCl/Methanol oder wässrige HCl, unterworfen, wobei die entsprechenden enantiomerenreinen Aminosäuren der Formel 1 erhalten wurden.
  • Verbindungen wurden gemäß den folgenden Laborbeispielen synthetisiert.
  • Laborbeispiele
  • Beispiel 1 (Herstellung der Zwischenverbindung der Formel 2)
  • Einige Verbindungen der Formel 2, worin R1 Me war, wurden gemäß Schema 1 wie folgt synthetisiert:
  • Figure 00190001
    Schema 1
  • Allgemeines Verfahren
  • Zu einem gekühlten Gemisch einer Aminosäure (1 mmol) in Methanol (8 ml) bei –78 °C wurden ein Aldehyd oder ein Keton (1 mmol in 1 ml MeOH) und ein Isocyanid (1 mmol in 1 ml MeOH) gegeben. Das jeweilige entstandene Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur oder Refluxtemperatur aufwärmen gelassen und zwischen und 3 und 48 Stunden gerührt. Das jeweilige rohe Reaktionsgemisch wurde eingeengt und in 10 ml Et2O gelöst. Nach Filtration (zur Entfernung der verbleibenden Aminosäure) wurde das jeweilige Filtrat eingeengt und durch Säulenchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei die folgenden Verbindungen der Formel 2 erhalten wurden:
    Figure 00190002
    84 % Ausbeute (bei 92 % Umwandlung), Verhältnis 3:2. MS (ESP+) m/z 471, 20, (MH+) 493, 16 (M+Na).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, Hauptdiastereoisomer); δ 7,77 (dd, 1H), 7,45–7,10 (m, 8H), 4,84 (d, 1H, 13,3 Hz), 4,72 (d, 1H, 13, 3 Hz), 4,47 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,95 (t, 1H, 6, 4 Hz), 1,73 (dq, 2H), 0,95 (t, 3H, 7,4 Hz), 0,88 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, Nebendiastereoisomer); δ 7,77 (dd, 1H), 7,45–7,10 (m, 8H), 4,60 (d, 1H, 13,3 Hz), 4,52 (d, 1H, 13,3 Hz), 4,41 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,16 (t, 1H, 6,4 Hz), 1,83 (dg, 2H), 1,05 (t, 3H, 7,4 Hz), 0,81 (s, 9H), –0,02 (s, 3H), –0,07 (s, 3H).
    Figure 00200001
    70 % Ausbeute, Verhältnis 2:1, MS (ESP+) m/z 525,37 (MH+).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, Hauptdiastereoisomer): δ 7,75 (dd, 1H), 7,42–7,10 (m, 8H), 4,85 (d, 1H, 13 Hz), 4,72 (d, 1H, 13 Hz), 4,40 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,79 (d, 1H, 5,9 Hz), 1,9-1,5 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, Nebendiastereoisomer): δ 7,77 (dd, 1H), 7,45–7,10 (m, 8H), 4,56 (d, 1H, 13 Hz), 4,50 (d, 1H, 13 Hz), 4,36 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,03 (d, 1H, 5,9 Hz), 1,9-1,5 (m, 11H), 1,05 (t, 3H), 0,82 (s, 9H), –0,02 (s, 3H), –0,06 (s, 3H).
    Figure 00200002
    75 % Ausbeute (bei 93 % Umwandlung), MS (ESP+) m/z 511,71 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,66 (dd, 1H, 8,6–1,3 Hz), 7,39 (dd, 2H, 7,7–2 Hz), 7,31–7,17 (m, 5H), 7,06 (dt, 1H, 7,7–1,3 Hz), 4,49 (d, 1H, 13 Hz), 4,40 (s, 1H), 4,28 (d, 1H, 13 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,1–1,3 (m, 10H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
    Figure 00210001
    88 % Ausbeute, MS (ESP+) m/z 569,71, (MH+) 591,21 (M+Na).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,67 (dd, 1H, 8,8–1,5 Hz), 7,40 (dd, 2H, 7,8–1,8 Hz), 7,32–7,20 (m, 5H), 7,08 (dt, 1H, 7,6-1,3 Hz), 4,53 (d, 1H, 13,5 Hz), 4,38 (s, 1H), 4,36 (d, 1H, 13, 5 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,90–1,48 (m, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
    Figure 00210002
    71 % Ausbeute (bei 69 % Umwandlung), MS (ESP+) m/z 513,68 (MH+)
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,67 (dd, 1H, 8,5–1,5 Hz), 7,41 (dd, 2H, 7,9–1,9Hz), 7,33–7,21 (m, 5H), 7,10 (dt, 1H, 7,6-1,4 Hz), 4,54 (d, 1H, 13,2 Hz), 4,43 (s, 1H), 4,37 (d, 1H, 13,2 Hz), 3,9–3,55 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 2,25–1,65 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
    Figure 00210003
    99 % Ausbeute (bei 53 % Umwandlung), MS (ESP+) m/z 529,43 (MH+), 551,17 (M+Na), 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,67 (dd, 1H, 8,8–1,6 Hz), 7,41 (dd, 2H, 7,7–1,9 Hz), 7,33–7,20 (m, 5H), 7,09 (dt, 1H, 7,6–1,4 Hz), 4,53 (d, 1H, 13,4 Hz), 4,41 (s, 1H), 4,36 (d, 1H, 13,4 Hz), 3,60 (s, 3H), 3–2,8 (m, 2H), 2,78–2,55 (m, 2H), 2,5–2,15 (m, 2H), 2,05–1,8 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
    Figure 00220001
    75 % Ausbeute, Verhältnis 2:1, 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Hauptdiastereoisomer): δ 8,21 (d, 1H), 7,36–7,03 (m, 13H), 6,88 (dd, 1H), 4,77 (d, 1H, 12,9 Hz), 4,60 (d, 1H, 12,9 Hz), 4,35 (br d, 1H, 9Hz), 3,61 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1 H), 2,64 (br d, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), –0,02 (s, 3H), MS (ESP+) m/z 533,69 (MH+), 555,21 (M+Na).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, Nebendiastereoisomer): δ 8,15 (d, 1H), 7,37–7,11 (m, 12H), 7,11 (dd, 1H), 7,03 (td, 1H), 4,42 (d, 1H, 13,7 Hz), 4,33 (d, 1H, 13,7 Hz), 4,30 (br, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H), 3,28 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,66 (br, 1H), 0,80 (s, 9H), –0,06 (s, 3H), –0,12 (s, 3H), MS (ESP+) m/z 533,70 (MH+), 555,18 (M+Na).
    Figure 00220002
    88 % Ausbeute (bei 85 % Umwandlung), MS (ESP+) m/z 547,70 (MH+), 569,22 (M+Na),
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Diastereoisomerengemisch 2:2:1): δ 7,98, 7,83 und 7,76 (d, 1H), 7,61, 7,50 und 7,42 (d, 1H), 7,35–6,88 (m, 12H), 4,76 und 4,64 (d, 2H), 4,44 (d, 1H), 4,31, 4,26 und 4,14 (s, 1H), 3,59 und 3,56 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 1,45 und 1,38 (d, 3H), 0,92, 0,89 und 0,85 (s, 9H), 0,11, 0,10 und 0,01 (s, 3H), 0,05, 0,03 und –0,02 (s, 3H).
    Figure 00230001
    Quantitative Ausbeute, Verhältnis 7:3, MS (ESP+) m/z 369,24 (MH+), 391,21 (M+Na),
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Hauptdiastereoisomer): δ 7,36–7,13 (m, 8H), 6,87 (d, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H, 9 9–4,2 Hz), 3,18 (dd, 1H, 13,6–4,2 Hz), 2,80 (dd, 1H, 13,6–9,9 Hz), 1,19 (s, 9H).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, Nebendiastereoisomer): δ 7,36–7,13 (m, 8H), 7,08 (d, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H, 13,6–4,2 Hz), 2,97 (dd, 1H, 9,9–4,2 Hz), 2,63 (dd, 1H, 13,6–9,9 Hz), 1,36 (s, 9H).
    Figure 00230002
    79 % Ausbeute, Verhältnis 2:1, MS (ESP+) m/z 361,65 (MH+), 383,14 (M+Na).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, Hauptdiastereoisomer): δ 7,74 (d, 2H), 7,42–7,10 (m, 7H), 4,85 (d, 1H, 13Hz), 4,72 (d, 1H, 13Hz), 4,40 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,79 (d, 1H, 5,9 Hz), 1,72 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,09 (s, 3H), 0,03 (s, 3H).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, Nebendiastereoisomer): δ 7,76 (d, 2H), 7,42–7,10 (m, 7H), 4,56 (d, 1H, 13Hz), 4,50 (d, 1H, 13Hz), 4,36 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,03 (d, 1H, 5,9Hz), 1,72 (m, 11H), 0,82 (s, 9H), –0,02 (s, 3H), –0,06 (s, 3H).
    Figure 00240001
    77 % Ausbeute (bei 40 % Umwandlung), 1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7,42–7,27 (m, 5H), 4,22 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (br s, 1 H), 2,33 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,90–1,20 (m, 8H), 1,02 (s, 9H), MS (ESP+) m/z 347,64 (MH+), 369,17 (M+Na).
    Figure 00240002
    81 % Ausbeute (bei 64 % Umwandlung).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) : δ 7,40–7,26 (m, 5H), 6,60 (br s, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 2,50 (t, 2H, 6,9 Hz), 2,00 (t, 2H, 6,9 Hz), 1,62 (m, 4H), 1,06 (s, 9H), MS (ESP+) m/z 405, 68.
    Figure 00240003
    77 % Ausbeute (bei 50% Umwandlung).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,42–7,35 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,30 (ddd, 1H), 1,98 (ddd, 1H), 1,57–1,42 (2H), 1,07 (s, 9H), MS (ESP+) m/z 349,19 (MH+), 371,17 (M+Na).
    Figure 00240004
    Quantitative Ausbeute (bei 40 % Umwandlung).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz ) δ 7,4–7,27 (m, 5H), 6,54 (br s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), MS (ESP+) m/z 365,17 (MH+), 387,17 (M+Na).
    Figure 00250001
    58 % Ausbeute, MS (ESP+) m/z 368,24 (MH+).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,42–7,25 (m, 5H), 6,62 (s, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,04 (dt, 1H), 2,93–2,70 (m, 5H), 2,20 (ddd, 1H), 1,90 (ddd, 1H), 1,10 (s, 9H),
    Figure 00250002
    88 % Ausbeute, Verhältnis 2:1, MS (ESP+) m/z 321, 26 (MH+), 343,22 (M+Na).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Hauptdiastereoisomer): δ 7,40–7,27 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,85 (d, 1H, 4,5 Hz), 2,12 (m, 1H), 1,21 (s, 9H), 1,04 (d, 3H, 6,9 Hz), 0,93 (d, 3H, 6,9Hz).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Nebendiastereoisomer): δ 7,40–7,27 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,57 (d, 1H, 4,5 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 0,85 (d, 3H, 6,9 Hz), 0,83 (d, 3H, 6,9 Hz).
    Figure 00250003
    61 % Ausbeute, Verhältnis 4:3, MS (ESP+) m/z 356,21 (MH+), 378,17 (M+Na).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Hauptdiastereoisomer): δ 8,55 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,38–7,25 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,21 (s, 9H).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Nebendiastereoisomer): δ 8,50 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38–7,25 (m, 5H), 7,16 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,32 s 9H).
    Figure 00260001
    48 % Ausbeute, Verhältnis 3:2, MS (ESP+) m/z 356,67 (MH+), 378,19 (M+Na).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Hauptdiastereoisomer): δ 8,47 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 7,68 (dt, 1H), 7,58 (dt, 1H), 7,39-7,21 (m, 5H), 6,99 (br s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Nebendiastereoisomer): δ 8,60 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 7,49 (dt, 1H), 7,47 (dt, 1H), 7,39-7,21 (m, 5H), 7,01 (br s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,27 (s, 9H).
    Figure 00260002
    50 % Ausbeute, Verhältnis 1:1, MS (ESP+) m/z 356,24 (MH+), 378 (M+Na).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Diastereoisomerengemisch): δ 8,59 und 8,53 (d, 1H, 6,1 Hz), 7,39–7,25 (m, 5H), 7,18 und 7,14 (d, 2H), 6,94 und 6,84 (br s, 1H), 4,31 und 4,27 (s, 1 H), 4,04 und 3,97 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,34 und 1,25 (s, 9H).
    Figure 00270001
    40 % Ausbeute, Verhältnis 1:1, M5 (ESP+) m/z 351,13 (MH+), 373,12 (M+Na).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,43–7,23 (m, 5H), 4,23 und 4,20 (s, 1H), 3,67 und 3,66 (s, 3H), 3,21 (s, 2H), 3,03 (t, 2H, 7,2 Hz), 2,59 (t, 2H, 7,2Hz), 1,13 und 1,02 (s, 9H).
    Figure 00270002
    Quantitative Ausbeute, Verhältnis 1:1.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7,42–7,08 (m, 8H), 6,89 (d, 2H), 4,20 (s, 1H), 3,67 und 3,60 (s, 3H), 3,40 und 3,12 (dd, 1H, 8,2–4,5 Hz), 3,26 und 3,20 (dd, 1H, 13,8–4,5), 2,89 und 2,68 (dd, 1H, 13,8–8,2 Hz), 1,99–0,85 (m, 10H).
    Figure 00270003
    Quantitative Ausbeute, Verhältnis 2:1, MS (ESP+) m/z 393,19 (MH+), 415,17 (M+Na).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Hauptdiastereoisomer): δ 8,00 (s, 1H), 7,39–7,36 (m, 10H), 6,07 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H, 8,6–4,0 Hz), 3,25 (dd, 1H, 13,7-4,0 Hz), 2,82 (dd, 1H, 13,7–8,6 Hz), 2,08 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (m, 4H).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, Nebendiastereoisomer): δ 8,35 (s, 1H), 7,27–7,03 (m, 8H), 6,78 (d, 2H), 6,22 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,20 (dd, 1H, 13,8–4,0 Hz), 3,08 (dd, 1H, 9,9–4,0 Hz), 2,61 (dd, 1H, 13,8–9,9 Hz), 2,15 (m, 3H), 1,78–1,56 (m, 5H).
    Figure 00280001
    86 % Ausbeute, MS (ESP+) m/z 438,65 (MH+).
    Figure 00280002
    MS (ESP+) m/z 438,33.
    Figure 00280003
    NMR, MS, IR und Ausbeute nicht bestimmt.
    Figure 00290001
    MS (ESP+) m/z 424,25 (MH+).
  • Beispiel II (Herstellung der Zwischenverbindung der Formel 3 und Umwandlung derselben in die gewünschte Verbindung der Formel 1)
  • Die jeweiligen Verbindungen der Formel 3 wurden gemäß dem Schema 2 wie folgt erhalten:
    Figure 00290002
    Schema 2
  • Allgemeines Verfahren
  • Einige der Verbindungen der Formel 2 (wie in dem obigen Beispiel 1 hergestellt) wurden jeweils in MeH (10 ml/mmol) gelöst und Pd(OH)2 (0,2 bis 0,8 äq.) wurden zugegeben. Das jeweilige Gemisch wurde entgast und H2-Gas wurde zugegeben.
  • Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Dann wurde jedes Gemisch unter einer H2-Atmosphäre bis die Reaktion beendet war gerührt.
  • Das jeweilige rohe Konzentratgemisch wurde über CeliteTM filtriert und mit MeOH (10 ml/mmol) gewaschen. Das jeweilige Filtrat wurde eingeengt, was zu einem rohen Produkt führte.
  • Das jeweilige rohe Konzentrat wurde in Et2O gelöst und mit 2N HCl (10 ml/mmol) zweimal gewaschen. Die kombinierten wässrigen Schichten wurden auf einen pH-Wert von ~8 durch Zugabe von festem K2CO3 basisch gemacht und dann mit Et2O (10 ml/mmol) zweimal extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt und führten zu den folgenden erwünschten Produkten der Formel 3:
    Figure 00300001
    73 % Ausbeute, MS (ESP+) m/z 231,17 (M+Na).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,74 (d, 1H, 8,4 Hz), 7,38 (d, 1H, 8,4 Hz), 7,30 (td, 1H, 7,6–1,7 Hz), 7,17 (td, 1H, 7,6–1,7Hz), 4,64 (s, 2H), 3,44 (dd, 1H, 6–6,6Hz), 1,86 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,05 (t, 3H).
    Figure 00300002
    57 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,67 (dd, 1H), 7,34–7,22 (m, 7H), 7,13 (td, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,72 (dd, 1H, 7,6–6,1 Hz), 3,11 (dd, 1H, 13,4–6,1 Hz), 2,94 (dd, 1H, 13,4–7,6Hz), MS (ESP+): m/z 271,04 (MH+), 293,04 (M+Na).
    Figure 00310001
    72 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,73 (d, 1H), 7,35–7,23 (m, 7H), 7,13 (td, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,81 (dd, IH, 7,2–6,4Hz), 3,14 (dd, 1H, 13,3–6,4 Hz), 3,00 (dd, 1H, 13,3–7,2 Hz), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), MS (ESP+): m/z 385,29 (MH+), 407,30 (M+Na).
    Figure 00310002

    NMR, MS, IR und Ausbeute nicht bestimmt.
    Figure 00310003

    NMR, MS, IR and Ausbeute nicht bestimmt.
    Figure 00310004
    95 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,68 (dd, 1H, 8,1–0,9 Hz), 7,20 (d, 1H, 8,1), 7,16 (t, 1H, 8,1), 7,05 (dt, 1H, 8,1–0,9 Hz), 2,26 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,75–1,50 (m, 8H), MS (ESP+): m/z 233,10 (MH+).
    Figure 00320001
    58 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,57 (d, 1H), 7,35–7,25 (m, 2H), 7,06 (td, 1H), 4,61 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,62 (m, 2H). MS (ESP+): m/z 291,07 (MH+).
    Figure 00320002
    35 % Ausbeute.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, racemisch) : δ 7,34–7,19 (m, 5H), 3,74 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H, 9,2–4,1 Hz), 3,23 (dd, 1H, 13,9-4,1 Hz), 2,90 (dd, 1H, 13,9–9,2 Hz), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,6–1,07 (m, 6H).
    Figure 00320003
    77 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, racemisch): δ 7,30–7,13 (m, 5H), 3,43 (m, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,21 (s, 9H).
    Figure 00330001
    71 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 1,85 (m, 2H), 1,68–1,44 (m, 8H), 1,30 (s, 9H), MS (ESP+): m/z 199,22 (MH+), 221,21 (M+Na).
    Figure 00330002
    88 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 3,81–3,65 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,32 (m, 2H), MS (ESP+): m/z 201,22 (MH+), 233,19 (M+Na).
    Figure 00330003
    39 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 3,91 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,28 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), MS (ESP+): m/z 257,15 (MH+).
    Figure 00330004
    NMR, MS, IR and Ausbeute nicht bestimmt.
    Figure 00340001
    Quantitative Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 2,90–2,70 (m, 4H), 2,06 (ddd, 1H), 1,86 (ddd, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,14 (s, 9H), MS (ESP+) m/z 200,06 (MH+).
    Figure 00340002
    NMR, MS, IR und Ausbeute nicht bestimmt.
    Figure 00340003
    NMR, MS, IR and Ausbeute nicht bestimmt.
    Figure 00340004
    NMR, MS, IR und Ausbeute nicht bestimmt.
  • Dann wurden die jeweiligen Verbindungen der Formel 1 gemäß Schema 3 wie folgt erhalten:
  • Figure 00340005
    Schema 3
  • Allgemeines Verfahren
  • Zu der jeweiligen Verbindung der Formel 3 wurde 6N HCl (10 ml/mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Refluxtemperatur 24 Stunden gerührt. Als Nächstes wurde das jeweilige Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ether (10 ml/mmol) zweimal extrahiert. Es wurde dann jeweils die wässrige Schicht eingeengt, wobei die folgenden erwünschten α-Aminosäureverbindungen der Formel 1 in Form des Hydrochloridsalzes erhalten wurden:
    Figure 00350001
    Quantitative Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, HCl-Salz): δ 2,11 (m, 2H), 1,84–1,46 (m, 8H), MS (ESP+); m/z 144,19 (MH+),
    Figure 00350002
    Quantitative Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, HCl-Salz): δ 3,85 (m, 4H), 2,21 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), MS (ESP+) m/z 146,02 (MH+).
    Figure 00350003
    NMR, MS, IR und Ausbeute nicht bestimmt.
    Figure 00360001
    Quantitative Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, HCl-Salz): δ 3,93 (t, 1H, 6 Hz), 1,96 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, 7,7 Hz), MS (ESP+) m/z 104,22 (MH+).
    Figure 00360002
    Quantitative Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, racemisches HCl-Salz): δ 7,41–7,25 (m, 5H), 4,25 (dd, 1H, 7,6–5 Hz), 3,31 (dd, 1H, 14,6–5 Hz), 3,14 (dd, 1H, 14,6–7,6 Hz).
    Figure 00360003
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, HCl-Salz): δ 7,45–7,29 (m, 5H), 4,24 (dd, 1H, 7,5–5,4 Hz), 3,31 (dd, 1H, 4,2–5,4 Hz), 3,16 (dd, 1H, 14,2–7,5 Hz), MS (ESP+): m/z 165,97 (MH+), αD = +12 (c = 0,2, H2O).
    Figure 00360004
    87 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, HCl-Salz): δ 7,40–7,26 (m, 5H), 4,26 (dd, 1H, 7,8–5,3 Hz), 3,31 (dd, 1H, 14,6–5,3), 3,14 (dd, 1H, 14,6–7,8 Hz), MS (ESP+) 166,00 (MH+).
    Figure 00370001
    60 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, HCl-Salz): δ 2,36–2,12 (m, 3H), 2,02-1,69 (m, 5H), MS (ESP+) m/z 155,05 (M–2).
    Figure 00370002
    Quantitative Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz, HCl-Salz): δ 3,6–2,96 (m, 4H), 2,67-1,88 (m, 4H).
    Figure 00370003
    NMR, MS, IR und Ausbeute nicht bestimmt.
    Figure 00370004
    NMR, MS, IR und Ausbeute nicht bestimmt.
    Figure 00370005
    NMR, MS, IR und Ausbeute nicht bestimmt.
  • Beispiel III (Herstellung von N-geschützter Verbindung der Formel 1)
  • N-Schutz mit Fmoc.
  • Die jeweiligen N-geschützten-Verbindungen der Formel 1 wurden wie folgt gemäß Schema 4 erhalten.
  • Figure 00380001
    Schema 4
  • Allgemeines Verfahren
  • Einige der Aminosäureverbindungen (HCl-Salz) der Formel 1 (wie im obigen Beispiel II hergestellt) wurden jeweils in einer Lösung von NaHCO3 (10 ml/mmol) gelöst und eine Lösung aus FmocOSu in Dioxan (10 ml/mmol) wurde jeweils zugegeben. Jedes Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt und dann mit H2O und AcOEt (10 ml/mmol) verdünnt.
  • Nach der Extraktion wurde die wässrige Schicht jeweils mit AcOEt (10 ml/mmol, zweimal) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O (10 ml/mmol) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer 2N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von ~2 angesäuert und mit AcOEt (10 ml/mmol, zweimal) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, was zu den folgenden gewünschten Produkten der N-geschützten Formel 1 führte:
    Figure 00390001
    61 % Ausbeute.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, racemisch): δ 7,76 (d, 2H, 7,8 Hz), 7,55 (d, 2H, 7,8 Hz), 7,40 (t, 2H, 7,8 Hz), 7,30 (dt, 2H, 7,8–1,4 Hz), 7,27–7,15 (m, 5H), 5,40 (br d, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,19 (t, 1H), 1,87 (m, 1H).
    Figure 00390002
    25 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,78 (d, 2H), 7,4 Hz), 7,68 (d, 2H, 7,4 Hz), 7,38 (dt, 2H, 7,4–1,4 Hz), 7,30 (dt, 2H, 7,4-1,4 Hz), 4,31 (d, 2H, 6,8 Hz), 4,21 (t, 1H, 6,8 Hz), 2,06 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,58 (m, 4H). MS (ESP+) m/z 366,14 (MH+).
    Figure 00390003
    97 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,78 (d, 2H, 7,4 Hz), 7,67 (d, 2H, 7,4 Hz), 7,37 (dt, 2H, 7,4–1,3 Hz), 7,29 (dt, 2H, 7,4-1,3 Hz), 4,36 (br d, 2H, 6,2 Hz), 4,20 (t, 1H , 6,2 Hz), 3,74 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,95 (m, 2H). MS (ESP+) m/z 368,10 (MH+).
    Figure 00400001
    65 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,78 (d, 2H, 7,2 Hz), 7,66 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,29 (dt, 2H, 7,2–1,3 Hz), 4,34 (m, 2H), 4,22 (t, H, 7 Hz), 4,06 (dd, 1H, 5,6–9,6 Hz), 1,87 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 0,97 (t, 3H, 7,1 Hz), αD = +18 (c = 0,16, DMF), MS (ESP+) m/z 326, 14 (MH+), 348,08 (M+Na).
    Figure 00400002
    44 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,77 (d, 2H, 7,8 Hz), 7,58 (d, 2H, 7,8 Hz), 7,38 (t, 2H, 7,8 Hz), 7,31–7,14 (m, 6H), 4,41 (dd, 1H, 9,2–4,8 Hz), 4,34–4,10 (m, 3H), 3,20 (dd, 1H, 14–4,8 Hz), 2,93 (dd, 1H, 14–9,2Hz), MS (ESP+) m/z 388,12 (MH+), 410,15 (M+Na).
    Figure 00400003
    MS (ESP+) m/z 379,21.
  • N-Schutz mit BOC
  • Die jeweiligen N-geschützten Verbindungen der Formel 1 wurden gemäß Schema 5 wie folgt erhalten:
  • Figure 00410001
    Schema 5
  • Allgemeines Verfahren
  • Einige der Aminosäureverbindungen (HCl-Salz) der Formel 1 (wie in dem obigen Beispiel II hergestellt) wurden jeweils in einer Lösung von NaHCO3 (10 ml/mmol) gelöst und eine Lösung aus BOC2O in Dioxan (10 ml/mmol) wurde jeweils zugegeben. Jedes Gemisch wurde 0,5 Stunden gerührt und dann mit H2O und AcOEt (10 ml/mmol) verdünnt.
  • Nach der Extraktion wurde die wässrige Schicht jeweils mit AcOEt (10 ml/mmol, zweimal) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit H2O (10 ml/mmol) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer 2N HCl-Lösung auf einen pH-Wert von ~2 bis 4 angesäuert und mit AcOEt (10 ml/mmol, zweimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, was zu den folgenden gewünschten Produkten der N-geschützten Formel 1 führte:
    Figure 00410002
    54 % Ausbeute.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz, racemisch): δ 7,33–7,14 (m, 5H), 5,40 (br s, 1H), 5,10 (br s, 1H), 4,20 (dd, 1H, 8,6–5,8Hz), 3,66 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H, 13,2–5,8 Hz), 2,95 (dd, 1H, 13,2–8,6 Hz), 1,85–0,78 (m, 10H), 1,41 (s, 9H).
    Figure 00420001
    15 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 1,96 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,64-1,48 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), MS (ESP+) m/z 266,11 (M+Na).
    Figure 00420002
    46 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 3,76 (dt, 2H, 11,9–4,0 Hz), 3,65 (td, 2H, 11,9–4,0 Hz), 2,07 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), MS (ESP+) m/z 268,07 (M+Na).
    Figure 00420003
    95 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 3,89 (dd, 1H, 8,2–4,8 Hz), 1,81 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, 7,4 Hz), αD = +13 (c = 0,15, Ethanol). MS (ESP+) m/z 226,02 (M+Na).
    Figure 00420004
    92 % Ausbeute.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7,30–7,14 (m, 5H), 4,33 (dd, 1H, 9,1–5,1 Hz), 3,14 (dd, 1H, 13,3–5,1 Hz), 2,89 (dd, 1H, 13,3-9,1 Hz), 1,36 (s, 9H), αD = –10 (c = 0,2, Ethanol), MS (ESP+) m/z 288,11 (M+Na).
    Figure 00430001
    32 % Ausbeute.
    1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7,12–7,04 (m, 5H), 4,06 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), MS (ESP+) m/z 258,05 (M+Na).
    Figure 00430002
    MS (ESP) m/z 258,05 (M+Na).

Claims (5)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 00440001
    Formel 1 worin R1 (a) H, (b) mono-, di- und trisubstituiertes Aryl und (c) C1-10-Alkyl, substituiertes C1-10-Alkyl, substituiertes C1-10-Alkyl-aryl, substituiertes C1-10-Alkenyl und substituiertes C1-10-Alkenyl-aryl bedeutet, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind und aus (a) H, wobei mindestens ein Rest von R2 und R3 nicht H ist, (b) C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl-aryl, substituiertem C1-10-Alkenyl und substituiertem C1-10-Alkenyl-aryl ausgewählt sind, oder R2 und R3 zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem mit 3 bis 8 Gliedern bilden können, das aus (a) mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl, wie in Verbindungen der Formeln 1b und 1c angegeben,
    Figure 00450001
    (b) mono-, di-, tri- oder tetrasubstituiertem Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl, wie in Verbindungen der Formel 1d angegeben,
    Figure 00450002
    Formel 1d (c) mono-, di-, tri- oder tetrasubstituierten heterocyclischen Verbindungen der Formeln 1e und 1f, worin A O, S, SO, SO2, NH, SO2NHR8, NCOCHR8, NCOOR8 oder NR8 ist,
    Figure 00450003
    ausgewählt ist; und wobei R6, R7, R8, R9 und R10 der Formeln 1a – 1f gleich oder verschieden sind und aus (d) H, (e) mono-, di- und trisubstituiertem Aryl und (f) substituiertem C1-10-Alkyl, substituiertem C1-10-Alkyl-aryl, substituiertem C1-10-Alkenyl und substituiertem C1-10-Alkenyl-aryl ausgewählt sind, wobei die Substituenten von (e) und (f) aus: H, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Amino, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkyloxy-aryl, C1-10-Aminoalkyl, C1-10-Alkylamino, C1-10-Aminoalkyl-aryl, C1-10-Alkylaminocarbonyl, C1-10-Alkylaminocarbonylalkyl-aryl, C1-10-Thioalkyl, C1-10-Thioalkyl-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid, C1-10-Alkylsulfon, C1-10-Alkylsulfonamid, C1-10-Alkylsulfonamid-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid-aryl, C1-10-Alkylsulfon-aryl, C1-10-Alkyl, Aminocarbonylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylaminocarbonylamino-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Carboxyalkyl, C1-10-Carboxyalkyl-aryl, C1-10-Carbonylalkyl, C1-10-Carbonylalkyl-aryl, C1-10-Alkylcarbonylamino-alkyl, C1-10-Alkylcarbonylamino-alkyl-aryl, Guanidino, C1-10-Alkyl-COOH, C1-10-Alkyl-CONH2, C1-10-Alkenyl-COOH und C1-10-Alkenyl-CONH2 ausgewählt sind, und wobei die Arylgruppen von (e) und (f) aus: Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thiophenyl, Indolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl und Benzoxazolyl ausgewählt sind; worin die Substituenten von R1, R2 und R3 aus: H, Chlor, Fluor, Brom, Iod, Nitro, Cyano, Amino, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkyloxy-aryl, C1-10-Aminoalkyl, C1-10-Alkylamino, C1-10-Aminoalkyl-aryl, C1-10-Aminocarbonyl, C1-10-Aminocarbonylalkyl-aryl, C1-10-Thioalkyl, C1-10-Thioalkyl-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid, C1-10-Alkylsulfon, C1-10- Alkylsulfonamid, C1-10-Alkylsulfonamid-aryl, C1-10-Alkylsulfoxid-aryl, C1-10-Alkylsulfon-aryl, C1-10-Alkyl, Aminocarbonylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylaminocarbonylamino-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonyl-C1-10-alkyl-aryl, C1-10-Carboxyalkyl, C1-10-Carboxyalkyl-aryl, C1-10-Carbonylalkyl, C1-10-Carbonylalkyl-aryl, C1-10-Alkyloxycarbonylamino-alkyl, C1-10-Alkyloxycarbonylamino-alkyl-aryl, Guanidino, C1-10-Alkyl-COOH, C1-10-Alkyl-CONH2, C1-10-Alkenyl-COOH und C1-10-Alkenyl-CONH2 ausgewählt sind, und worin die Arylgruppe von R1, R2 und R3 aus: Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl, 1-Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thiophenyl, Indolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl und Benzoxazolyl ausgewählt ist; und worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und aus (a) H und (b) einer Aminschutzgruppe ausgewählt sind; wobei das Verfahren (i) die Umsetzung einer Aminosäure der Formel NH2-CHR-COOH oder eines Salzes derselben, worin R ein mono-, di-, tri-, tetra- oder pentasubstituiertes Aryl ist, wobei die Arylgruppe aus der aus Phenyl, Biphenyl, 2-Naphthyl und 1-Naphthyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist und die Substituenten aus der aus H, Cyano, Amino, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyloxy, C1-10-Alkyloxyaryl, C1-10-Aminoalkyl, C1-10-Alkylamino und C1-10-Aminoalkyl-aryl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, eines Isocyanids, das aus Cyclohexenyl-, tert-Butyl-, Cyclohexyl-, Phenyl- und 2-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)phenylisocyaniden ausgewählt ist, und einer Verbindung der Formel R3-CO-R2 in einem Alkohol oder einem einen Alkohol enthaltenden Lösemittel, wobei der Alkohol die Formel R1-OH besitzt, unter Bildung einer Verbindung der Formel 2
    Figure 00480001
    Formel 2 und (ii) das Unterwerfen der Verbindung der Formel 2 unter Bedingungen einer katalytischen Hydrierung und unter Amidspaltungsbedingungen unter Bildung der Verbindung der Formel 1 umfasst.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Aminschutzgruppe von R4 oder R5 aus Phenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl, tert-Butyl, 9-Fluorenylmethylcarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl ausgewählt ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Aminosäure Phenylglycin ist, der Alkohol Methanol, Ethanol oder Isopropanol ist und die Bedingungen einer katalytischen Hydrierung Pd(OH)2 als Katalysator verwenden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, das ferner die Stufe des Anheftens von mindestens einer Aminschutzgruppe an dem Amin der Formel 1 umfasst.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Formel 1 eine Verbindung umfasst, die aus der Gruppe von
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
    ausgewählt ist.
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