DE69631169T2 - Herstellung von (s)-decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid - Google Patents

Herstellung von (s)-decahydroisochinolin-3-carbonsäure-t-butylamid Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von (S)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid ("tic-c"), und (S)-Decahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert.-butylamid ("tic-d"), die Schlüsselzwischenprodukte in der Synthese bekannter Verbindungen mit pharmazeutischer Aktivität sind (Tic-d wird ebenfalls im Stand der Technik als (S)-Decahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert.-butylamid) bezeichnet.
  • Martin et al., U.S. Patent 5,196,438 beschreiben bestimmte Aminosäurederivate, die Proteasen viralen Ursprungs inhibieren und die bei der Behandlung von Virusinfektionen, die durch HIV und anderen Retroviren verursacht werden, verwendet werden können. Die von Martin et al. beschriebenen Verbindungen haben die Strukturformel:
    Figure 00010001
    Martin et al. haben gezeigt, dass diese Verbindungen eine in vitro Antivirusaktivität aufweisen.
  • Die Synthese von Martin et al. der obigen Aminosäurederivate umfasst eine Stufe, worin eine Verbindung mit der Formel
    Figure 00020001
    worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet und X Chlorid oder Bromid darstellt, mit tic-d umgesetzt wird:
  • Figure 00020002
  • Ein Verfahren zur Synthese von tic-d aus Phenethylaminderivaten ist in der EPO Anmeldung 0 533 000 A1 (Gokhale et al., veröffentlicht am 24 März 1993) beschrieben. Die Phenethylaminderivate, die in der Gokhale et al Synthese verwendet werden, können hergestellt werden, indem N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalamin mit N-Ethylmorpholin und Isobutylchlorformat umgesetzt wird. Das erhaltene Phenethylenderivat hat die allgemeine Formel:
    Figure 00020003
    worin Z Benzyloxycarbonyl bedeutet und R'' ein niedrigmolekulares Alkylamino sein kann. Wenn das vorgenannte Phenethylaminderivat mit Formaldehyd oder Dimethoxymethan in Gegenwart von Schwefelsäure in Essigsäure umgesetzt wird, bildet sich ein 1 Isochinolinverbindung:
    Figure 00030001
    Gokhale et al. zeigen, dass diese Verbindung zu einem 1,2,3,4-Tetrahydro-2-isoquinolinderivat mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00030002
    umgewandelt werden kann, worin R ein tert.-Butylamino ist. Wenn R so definiert ist, wird die Verbindung systematisch (S)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydrofuran-3-isochinolincarboxamid ("tic-c") genannt. Gokhale et al stellen fest, dass das tic-c wiederum zu tic-d hydriert werden kann, was bei der Herstellung von Proteaseinhibitoren verwendet werden kann. Eine Synthese für das Hydrochloridsalz von tic-c wird in E. C. Weir et al., "Tricylic Hydantoins and Thiohydantoins of Phenylalanine," CH. Chron., Bd. 18, No. 1, S. 1–17 (März, 1989) berichtet. Die Verbindung wurde gebildet, indem tert.- Butylamin mit einem tricyclischen N-Carboxyanhydrid umgesetzt wird:
  • Figure 00040001
  • Die von Weir et al. beschriebene Reaktion verlief in einem Chloroformlösungsmittel; die Ausbeute von tic-c wurde mit 57 angegeben (id., Tabelle IV).
  • Die Nachteile der obigen Verfahren sind die folgenden: 1) die Prozedur erfordert ein chloriertes Lösungsmittel; 2) die Ausbeute an gewünschtem tic-c-Produkt ist nicht gut; 3) das Verfahren verwendet PCl5; und 4) die Umwandlung von tic-a in tic-c erfordert drei Stufen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt Verfahren zur Herstellung von (S)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydrofuran-3-isochinolincarboxamid ("tic-c") und für die Umwandlung dieser Verbindung in (S)-Decahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert.-butylamid ("tic-d"), ein Zwischenprodukt, das in der Synthese von Verbindungen mit pharmazeutischer Aktivität verwendet wird. Das Verfahren verwendet nicht chlorierte Lösungsmittel und isoliert kein feuchtigkeitsempfindliches Zwischenprodukt, das N-Carboxyanhydrid von (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin.
  • Die Synthese kann wie folgt aufgeschrieben werden:
  • Figure 00050001
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das tic-a zunächst mit Phosgen umgesetzt, um das tic-a-N-Carboxyanhydrid (NCR) herzustellen. Dieses Zwischenprodukt wird nicht isoliert, es wird allerdings in situ mit tert.-Butylamin umgesetzt, um das tic-c zu bilden. Das tic-c kann aus dem Reaktionsgemisch in wässrige Säure extrahiert werden, um es von verschiedenen Verunreinigungen abzutrennen, und das erhaltene Säuresalz wird mit einer Base in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (Heptan ist bevorzugt) neutralisiert. In einem bevorzugten Verfahren wird der organische Extrakt einer Hydrierung unter Verwendung eines Rhodium-Träger-Katalysators unterworfen, um das tic-c in das tic-d umzuwandeln. Nach der Katalysatorentfernung durch Filtration wird das tic-d durch Einengen, Kristallisation, Filtration und Trocknen isoliert. Die Ausbeuten für die Phosgenierung betragen 75–80%; für die Hydrierung und Isolation 60–70% und insgesamt 45–56% für die zwei Stufen. Ein signifikanter Vorteil der obigen Prozedur besteht darin, dass keine Notwendigkeit besteht, das tic-a-NCA-Zwischenprodukt zu isolieren.
  • Die bevorzugte Ausgangsverbindung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist ein Isochinolinderivat, (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure ("L-tic-a"). Diese Verbindung kann gebildet werden, indem Phenylalanin mit Formaldehyd in Gegenwart von HCl (Pictet-Spengler-Reaktion) umgesetzt wird, wonach dann das Hydrochloridsalz neutralisiert wird. Allerdings produziert diese Reaktion eine Racematmischung von optischen L-(linksdrehend) und D-(rechtsdrehend) Isomeren [Verhältnis von L : D = 70 : 30 bis 90 : 10]. Wie in der anhängigen Anmeldung mit der Serien-Nr. 556,249 mit dem Titel "An Improved Method for Preparation of Substituted Tetrahydroisoquinolines", eingereicht am 9. November 1995, die den gleichen Anmelder wie die vorliegende Anmeldung hat, festgestellt wird, ist das linksdrehende Isomer von tic-a ein bevorzugtes Ausgangsmaterial für die Synthese einer Anzahl von pharmazeutisch aktiven Arzneimitteln. Das Verfahren, das in der anhängigen Anmeldung mit der Serien-Nr. 556,249 beschrieben ist, beschreibt die Reaktion von Phenylalamin mit Formaldehyd in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure (HBr), wobei ein im wesentlichen optisch reines L-tic-a-Hydrobromid (> 97%) herauskommt. Wegen seiner Fähigkeit, das gewünschte L-tic-a-Isomer in hoher Ausbeute herzustellen, kann das Verfahren, das in der Anmeldung mit der Serien-Nr. 556,249 beschrieben ist, ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des tic-a-Ausgangsmaterials sein.
  • Der Schritt am Anfang des Verfahrens ist die Bildung einer Aufschlämmung aus L-tic-a in einem organischen Lösungsmittel. Das L-tic-a-Ausgangsmaterial sollte eine Teilchengröße in einem Bereich von etwa 50–350 mesh aufweisen; wobei 325 mesh bevorzugt sind. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen THF, Dioxan und Ester mit einem Siedepunkt zwischen etwa 50–125°C, wie Ethylacetat, Isopropylacetat und Butylacetat. Ethylacetat ist insbesondere bevorzugt. Die gleiche Chemie kann angewendet werden, um (R)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4,-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid unter Verwendung von D-tic-a als Ausgangsmaterial herzustellen.
  • Die tic-a-Aufschlämmung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 30°C (15°C bevorzugt) gehalten, und es wird Phosgen (etwa 1 bis 4 Äquivalente, 1,3 bevorzugt) hinzugegeben, um ein erstes Reaktionsgemisch zu bilden. Nach der Phosgenzugabestufe ist es erwünscht (allerdings nicht notwendig), das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur zwischen etwa 20–55°C (35°C bevorzugt) für einen Zeitraum nach der Phosgenzugabe (1/2 bis 6 Stunden; 3 Stunden bevorzugt) zu halten. Danach kann das Reaktionsgemisch unter Rückfluss für einen Zeitraum von zwischen etwa 2 bis 6 Stunden (4 Stunden bevorzugt) erhitzt werden, um tic-a-NCA zu bilden. Ein nicht-reaktives Gas (z. B. Stickstoff) kann durch das Reaktionsgemisch geblasen werden, um die Menge an Restphosgen (Phosgenendgehalt und HCl-Gehalt < 0,2 Gew-%) zu reduzieren.
  • Das erste Reaktionsgemisch kann dann auf eine Aminzugabetemperatur in einem Bereich von etwa –20 bis 5°C gekühlt werden, wonach dann 1 bis 4 Äquivalente tert.-Butylamin (2,2 Äquivalente bevorzugt) hinzugegeben werden, um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden. Obwohl die Reaktion zwischen tic-a NCA und tert.-Butylamin bei niedriger Temperatur fortschreitet, kann eine Erhöhung der zweiten Mischung auf eine Temperatur von höher als 5°C die Reaktion beschleunigen. Ein Halten der zweiten Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur (etwa 15–30°C) für etwa 1 Stunde ist ausreichend, um das tic-a-NCA in tic-c umzuwandeln.
  • Bei einem bevorzugten Verfahren zur Isolierung des tic-c-Produkts wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Base extrahiert, um wasserlösliche Verunreinigungen zu entfernen, wonach dann mit einer wässrigen Säure (z. B. Schwefelsäure) extrahiert wird, um ein wasserlösliches Salz (z. B. ein tic-c-Sulfat) herzustellen. Die Neutralisierung des Säuresalzes mit einer Base und die Extrahierung mit einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Ethylacetat oder heißes Heptan) bringt das tic-c in die organische Phase zurück. Geeignete Basen umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Caliumcarbonat und Natriumcarbonat. Die Verdampfung des organischen Lösungsmittels führt zu tic-c in 70 bis 90%iger Ausbeute.
  • Das tic-c kann in das tic-d durch katalytische Hydrierung unter Druck umgewandelt werden. Es können zwei Prozeduren für diese Stufen angewendet werden: Die Hydrierung eines tic-c-Säuresalzes in einem wässrigen Medium oder die Hydrierung einer organischen Lösung aus tic-c. Die letztgenannte Prozedur ist bevorzugt.
  • Bei der wässrigen Methode wird Roh-tic-c, das durch die Umsetzung von tic-a-NCA mit tert.-Butylamin gebildet wird, mit einer wässrigen Base extrahiert, um wasserlösliche Verunreinigungen zu entfernen, wonach dann Phosphorsäure hinzugegeben wird, um das wasserlösliche tic-c-Phosphat zu bilden. Die wässrige Lösung kann unter Verwendung von Wasserstoffgas, unter Verwendung eines Katalysators, erhöhter Temperaturen (z. B. 80–100°C) und von hohen Drücken (100–350 psi) hydriert werden. Geeignete Hydrierungskatalysatoren umfassen Rh/C und Rh/Al2O3. Die Verwendung von 5% des Rh/Al2O3-Katalysators bei 100°C und die Anwendung eines Drucks von 350 psi sind ziemlich effektiv. Bei der Vervollständigung der Hydrierungsstufe wird der pH der Lösung auf etwa 10 eingestellt, es wird mit Ethylacetat extrahiert und die wässrige Schicht verworfen. Weil das tic-d leichter aus einem Kohlenwasserstofflösungsmittel kristallisiert, erleichtert die Zugabe von Heptan in die Ethylacetatlösung, gefolgt von einer Destillation des niedriger siedenden Ethylacetats, die Gewinnung von festem tic-d.
  • Das tic-c kann ebenfalls in dem organischen Lösungsmittel, worin die tic-c-Synthese erfolgt (z. B. Ethylacetat), bevorzugt nach dem Waschen mit einer wässrigen Base zur Entfernung der wasserlöslichen Verunreinigungen, hydriert werden. Allerdings ist die Hydrierung in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Heptan, bevorzugt. Das tic-c kann in das tic-d unter Verwendung von Wasserstoffgas, einem Rh/Al2O3-Katalysator und unter Anwendung hoher Drücke (100–350 psi) umgewandelt werden, wobei die organische Lösung bei einer Temperatur von etwa 100°C für einen Zeitraum von 8 bis 10 Stunden gehalten wird. Die heiße Filtration der erhaltenen Lösung, um den Katalysator zu entfernen, wonach dann verdampft wird, um das organische Lösungsmittel zu entfernen, führt zum Produkt tic-d in hohen Ausbeuten.
  • Beispiel 1
  • N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3(s)-carboxamid (TIC-C)
  • 650 lbs. (294,835 kg) tic-a wird in 1010 Gallonen (3.823,266 l) Ethylacetat aufgeschlämmt, und es werden 494 lbs. (224,075 kg) Phosgen (1,3 Äquivalente) bei 10–20°C über 3 Stunden hinzugegeben. Die Aufschlämmung wird bei 30 ± 5°C für 3 Stunden gehalten. Dann wird die Aufschlämmung auf 72–78°C für 4 Stunden erhitzt. Es wird Stickstoff durch die Lösung geblasen, bis die HCl und Phosgen weniger als, 2 Gew/Gew-% betragen. Die Lösung wird auf –10–0°C abgekühlt, und es werden 696 lbs. (315,700 kg) tert.-Butylamin (2,6 Äquivalente) hinzugegeben. Nach der Zugabe wird die Aufschlämmung auf 20–25°C erwärmt und für 1 Stunde gehalten. Nach dieser 1 Stunde werden 526 Gallonen (1.991,127 l) Wasser in die Aufschlämmung gegeben, und der pH wird auf einen pH = 10–10,5 mit Kaliumhydroxid eingestellt. Die 2 Schichten werden getrennt, wobei die untere wässrige Schicht verworfen wird. 211 Gallonen (798,722 l) Wasser werden in die obere organische Schicht gegeben, und der pH wird auf einen pH = 10–10,5 mit Kaliumhydroxid eingestellt. Die zwei Schichten werden getrennt, wobei die untere wässrige Schicht verworfen wird. Es werden 526 Gallonen (1.991,127 l) Wasser zu der oberen organischen Schicht gegeben, und der pH wird auf einen pH = 2,0–2,5 mit Schwefelsäure eingestellt. Die untere wässrige Schicht wird in Zylinderbehältern gesammelt und mit tic-c-Sulfat markiert (Ausbeute = 75–84%).
  • Beispiel 2
  • N-tert.-Butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(s)-carboxamid (TIC-D)
  • Die Zylinderbehälter aus dem obigen Verfahren werden in einen Tank gepumpt, und es wird Heptan hinzugegeben. Das 2-Phasen-System wird auf 65–70°C erhitzt, und es wird Natriumhydroxid hinzugegeben, bis der pH = 10–10,5. Die 2-Schichten werden getrennt, wobei die untere wässrige Schicht verworfen wird. Die obere organische Schicht wird erhitzt, um das restliche Wasser azeotrop zu entfernen. Die Lösung wird unter Verwendung einer 15%igen Ladung von 5% Rh/Al2O3 bei 100°C unter 350 psi (2,413,164,95 N/m2) für 10–16 Stunden hydriert. Die Aufschlämmung wird heiß filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird auf 25–33% Gew/Gew-% tic-d eingeengt und auf 10°C über 8–10 Stunden gekühlt. Die Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und mit Heptan gewaschen, und man erhält das tic-d als weißen Feststoff (Ausbeute = 62–67%).
  • Die Gesamtausbeute aus tic-a = 47–56%.

Claims (16)

  1. Verfahren zur Herstellung von (S)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid, das die folgenden Schritte aufweist: Bilden einer ersten Reaktionsmischung in einem Reaktionsbehälter, wobei die Mischung umfasst: (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 1 bis 4 Äquivalente Phosgen und ein organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen etwa 50° und 125°C; Erhitzen der ersten Reaktionsmischung auf eine erhöhte Temperatur im Bereich von etwa 50° bis 125°C und Halten der Reaktionsmischung bei dieser erhöhten Temperatur für einen Zeitraum von etwa 2 bis 6 Stunden, um ein N-Carboxyanhydrid herzustellen, Abkühlen der ersten Reaktionsmischung um mindestens 45°C auf eine Aminadditionstemperatur in dem Bereich von etwa –20° bis 5°C; Zugabe von zwischen 1 und 4 Äquivalenten von tert.-Butylamin in den Reaktionsbehälter, um eine zweite Reaktionsmischung zu bilden und Halten der zweiten Reaktionsmischung bei einer Temperatur von größer als 5°C, bis das N-Carboxyanhydrid in (S)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid umgewandelt worden ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Butylacetat und Isopropylacetat besteht.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das organische Lösungsmittel Ethylacetat umfasst.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure eine Teilchengröße im Bereich von etwa 50 Maschenweite bis etwa 350 Maschenweite aufweist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die erste Reaktionsmischung eine Anfangstemperatur im Bereich von zwischen etwa 0°C und 30°C aufweist und die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von zwischen etwa 20°C und etwa 55°C für einen Zeitraum von zwischen etwa 0,5 Stunde und 6 Stunden gehalten wird.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Phosgengehalt in der ersten Reaktionsmischung weniger als etwa 0,2 Gewichtsprozent am Punkt der Aminaddition beträgt.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, das weiterhin die Stufe aufweist, bei der ein nicht reaktives Gas durch die erste Reaktionsmischung geblasen wird, bis die Phosgenmenge in der ersten Reaktionsmischung weniger als 0,2 Gewichtsprozent beträgt.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die zweite Reaktionsmischung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15°C bis etwa 30°C für einen Zeitraum von etwa eine Stunde gehalten wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, das weiterhin den Schritt aufweist, bei dem das (S)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid gereinigt wird, wobei die zweite Reaktionsmischung mit einer wässrigen Base gewaschen wird; die erhaltene wässrige Phase verworfen wird und die zweite Reaktionsmischung mit einer wässrigen Säure extrahiert wird, um eine wässrige Phase zu bilden, die ein wasserlösliches Salz dieses Carboxamids enthält.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, das weiterhin die folgenden Schritte aufweist: Neutralisieren des wasserlöslichen Salzes mit einer Base; Extrahieren der wässrigen Phase mit einem organischen Lösungsmittel, um eine organische Lösung zu bilden, die (S)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid enthält.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, worin das organische Lösungsmittel Heptan ist.
  12. Verfahren zur Herstellung von N-tert.-Butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3-(S)-carboxamid, das hintereinander die folgenden Schritte aufweist: Bilden einer ersten Reaktionsmischung in einem Reaktionsbehälter, wobei die Mischung umfasst: (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 1 bis 4 Äquivalente Phosgen und ein organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen 50° und 150°C; Erhitzen der ersten Reaktionsmischung auf eine erhöhte Temperatur im Bereich von etwa 50° bis 125°C und Halten der Reaktionsmischung bei dieser erhöhten Temperatur für einen Zeitraum von etwa 2 bis 6 Stunden, um ein N-Carboxyanhydrid herzustellen; Abkühlen der ersten Reaktionsmischung um mindestens 45°C auf eine Aminadditionstemperatur im Bereich von etwa –20° bis 5°C; Zugabe von zwischen 1 und 4 Äquivalenten tert.-Butylamin in den Reaktionsbehälter, um eine zweite Reaktionsmischung zu bilden; Halten der zweiten Reaktionsmischung auf eine Temperatur von größer als 5°C, bis das N-Carboxyanhydrid in (S)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid umgewandelt ist; Waschen der zweiten Reaktionsmischung mit einer wässrigen Base und Verwerfen der erhaltenen wässrigen Phase, um eine organische Lösung herzustellen, die gereinigtes (S)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid enthält und Hydrieren des gereinigten Carboxamids unter Druck in Gegenwart eines Katalysators, um N-tert.-Butyldecahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid zu bilden.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, das weiterhin nach der Waschstufe die folgenden Schritte aufweist: Extrahieren des gereinigten Carboxamids mit einer wässrigen Säure, um eine wässrige Phase zu bilden, die ein wasserlösliches Salz des Carboxamids enthält und Verwerten der organischen Phase und Neutralisieren des wasserlöslichen Salzes mit einer Base, während gleichzeitig die wässrige Phase mit einem Kohlenwasserstofflösungsmittel extrahiert wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin das Kohlenwasserstofflösungsmittel Heptan umfasst.
  15. Verfahren nach Anspruch 12, worin der Katalysator Rh/Al2O3 umfasst.
  16. Verfahren zur Herstellung von (R)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid, das die folgenden Schritte aufweist: Bilden einer ersten Reaktionsmischung in einem Reaktionsbehälter, wobei die Mischung umfasst: (3R)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 1 bis 4 Äquivalente Phosgen und ein organisches Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von zwischen etwa 50° und 125°C; Erhitzten der ersten Reaktionsmischung auf eine erhöhte Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 125°C und Halten der Reaktionsmischung bei dieser erhöhten Temperatur für einen Zeitraum von etwa 2 bis 6 Stunden, um ein N-Carboxyanhydrid herzustellen; Abkühlen der ersten Reaktionsmischung auf eine Aminadditionstemperatur im Bereich von etwa –20° bis 5°C; Zugabe von zwischen 1 bis 4 Äquivalenten tert.-Butylamin in den Reaktionsbehälter, um eine zweite Reaktionsmischung zu bilden und Halten der zweiten Reaktionsmischung bei einer Temperatur von größer als 5°C, bis das N-Carboxyanhydrid in (R)-N-tert.-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarboxamid umgewandelt worden ist.
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