ES2135171T5 - Procedimiento para producir amidas opticamente activas. - Google Patents
Procedimiento para producir amidas opticamente activas.Info
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- ES2135171T5 ES2135171T5 ES96304797T ES96304797T ES2135171T5 ES 2135171 T5 ES2135171 T5 ES 2135171T5 ES 96304797 T ES96304797 T ES 96304797T ES 96304797 T ES96304797 T ES 96304797T ES 2135171 T5 ES2135171 T5 ES 2135171T5
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- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN PROCESO INDUSTRIAL PARA LA PRODUCCION DE (4AS,8AS)ISOQUINOLINA-3(S)-CARBOXAMIDAS(4;R=H O ALQUILO C{SUB,1-6}) QUE SON UTILES COMO INTERMEDIOS DE SAQUINAVIR (EP432694) QUE HAN SIDO PROPUESTOS COMO UN AGENTE ANTI-SIDA. UN ACIDO TETRAHIDROISOQUINOLINA-3(S)-CARBOXILICO (1) SE REACCIONA CON AL MENOS UNO DE FOSGENO, DIMERO DE FOSGENO Y TRIFOSGENO PARA FORMAR ANHIDRIDO N-CARBOXI (ANC) (2). ESTE REACCIONA CON UNA AMINA PARA PRODUCIR UN DERIVADO DE TETRAHIDROISOQUINOLINA-3(S)CARBOXAMIDA (3), QUE PUEDE SER REDUCIDO EN PRESENCIA DE UN CATALIZADOR METALICO (PREFERIBLEMENTE RU) PARA PRODUCIR (4).
Description
Procedimiento para producir amidas ópticamente
activas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir amidas ópticamente activas. Está
relacionada particularmente con
decahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamidas:
Tales compuestos son útiles como intermedios en
la producción de Saquinavir (documento EP 432694), el cual se espera
que encuentre un uso como agente anti-SIDA debido a
su excelente actividad inhibidora de la proteasa del VIH.
En el documento
US-A-5.256.783 se describe un método
para producir
decahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamidas.
El método descrito en esta patente comprende cinco etapas: proteger
el átomo de N de la L-fenilalanina con cloroformiato
de bencilo; convertir el grupo carboxilo en
N-terc-butilamido (84,3%); hacer
reaccionar la amida resultante con formaldehído en presencia de un
catalizador ácido para formar un compuesto de tetrahidroisoquinolina
(66%); desproteger el átomo de nitrógeno del anillo mediante
reducción catalítica usando Pd (79%); y, finalmente, hidrogenar éste
a
N-terc-butil-decahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida
usando un catalizador de Rh (59%). Sin embargo, este método es
problemático por cuanto requiere muchas etapas, algunas de bajo
rendimiento; por cuanto se usa Rh caro; y por cuanto la reacción
tiene que ser controlada estrictamente para mantener la pureza
óptica. En consecuencia, existe una oportunidad de un método
mejor.
Se sabe cómo usar un catalizador metálico no
homogéneo, tal como los costosos Rh, Pt o similares, para la
reducción nuclear de un anillo aromático que tiene un grupo
funcional. También se sabe que el Ru, barato, se puede usar para la
reducción nuclear de un anillo aromático. Sin embargo, esta es una
reducción nuclear de un anillo aromático de un compuesto sin grupos
funcionales, tal como tolueno. No se conoce la influencia sobre la
actividad óptica o reducción estéricamente selectiva.
Se sabe cómo producir
tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida
por un método en el que el ácido
tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico
se protege con un grupo benciloxicarbonilo (66,5%), el compuesto
resultante se convierte en NCA:
con pentacloruro de fósforo (69%),
y el NCA se hace reaccionar con una amina para formar una amida
(57%) (Chimika Chronika, New Series, 18, 3, 1989). Sin
embargo, el rendimiento en cada etapa es bajo, y se forman
subproductos y desechos industriales indeseables en grandes
cantidades. En consecuencia, este método no es apropiado
industrialmente. Además, puesto que este método se realiza usando un
compuesto racémico, no está claro si se mantendrá o no la actividad
óptica.
Los inventores de la presente memoria han llevado
a cabo investigaciones de forma asidua para proporcionar un
procedimiento selectivo, industrialmente útil, para producir
decahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamidas.
Se ha encontrado que las tetrahidroisoquinolincarboxamidas se pueden
formar con alto rendimiento a partir de ácido
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxílico,
que está disponible a partir de un procedimiento industrial bien
fundado. El ácido se hace reaccionar con fosgeno, dímero de fosgeno
o trifosgeno para formar el
N-carboxi-anhídrido (NCA) del ácido
tetrahidroisoquinolincarboxílico. Esto se puede hacer con alto
rendimiento sin alterar la actividad óptica. Entonces se abre el
anillo del NCA por reacción con una amina para obtener una
amida.
Además, se ha estudiado la reducción nuclear del
anillo aromático de la tetrahidroisoquinolincarboxamida, y en
consecuencia se ha encontrado que el anillo aromático se puede
reducir estereoselectivamente, manteniendo la actividad óptica, con
Ru barato. Además, el rendimiento dado con Ru puede ser mayor que el
obtenido con Rh.
De este modo, la presente invención proporciona
un procedimiento para producir un derivado de
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxamida,
representado por la fórmula (3), que comprende hacer reaccionar
ácido
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxílico,
representado por la fórmula (1), con al menos uno de fosgeno, dímero
de fosgeno y trifosgeno, para formar el
N-carboxi-anhídrido (NCA),
representado por la fórmula (2), y luego hacer reaccionar el NCA
(sin que sea aislado ni purificado) con una amina RNH_{2} (en la
que R es t-butilo) para producir así la amida
ópticamente activa. La invención proporciona además un procedimiento
para producir un derivado de
decahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida,
representado por la fórmula (4), que comprende además reducir el
compuesto de fórmula (3) en presencia de un catalizador
metálico.
(R es un grupo t-butilo)
Se sabe que el ácido
tetrahidroisoquinolincarboxílico, tal como se usa en la presente
invención, se obtiene fácilmente haciendo reaccionar fenilalanina
con formaldehído en presencia de un catalizador ácido [reacción de
Pictet Spengler; Chem. Pharm. Bull., 31, 312, 1983 y la
Solicitud de Patente Japonesa Abierta al Público (Kokai) Nº
157.466/1994]. Se produce industrialmente en masa como un intermedio
de Quinapril, un inhibidor de ACE.
La reacción del ácido
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxílico
(1) con al menos uno de fosgeno, dímero de fosgeno y trifosgeno
(abreviado en lo sucesivo "fosgeno o similar") para formar el
N-carboxi-anhídrido (2) (abreviado
en lo sucesivo como "NCA") se puede llevar a cabo disolviendo o
suspendiendo el ácido (1) en un disolvente orgánico, y añadiendo
fosgeno o similar a la disolución para formar NCA.
También es posible disolver fosgeno o similar en
el disolvente orgánico y añadir el ácido (1) a la disolución. El
fosgeno o similar, usado en la reacción, puede ser un monómero (gas
fosgeno), un dímero (dímero de fosgeno) o un trímero (trifosgeno).
Generalmente se usa en una cantidad de 1 a 10 equivalentes,
preferiblemente de 1,1 a 1,3 equivalentes basados en el material de
partida (1). El disolvente orgánico usado no está particularmente
limitado, a condición de que no reaccione con fosgeno. Es preferible
el tetrahidrofurano (THF) puesto que no reacciona con amina en la
siguiente etapa, y también es un disolvente para la
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxamida.
La reacción se realiza generalmente a una temperatura de 0º a 100ºC,
preferiblemente de 40º a 70ºC. El tiempo de reacción está
generalmente entre 0,1 y 36 horas, habitualmente entre 2 y 5
horas.
El NCA (2) obtenido mediante la reacción se puede
aislar como cristales enfriando la disolución de reacción, o
añadiendo un disolvente inerte en el que el NCA es menos soluble,
por ejemplo, hexano, heptano, tolueno o diclorometano.
La forma ópticamente activa (3S) del NCA (2) es
un compuesto nuevo a partir del que se puede formar fácilmente el
derivado (3) de
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxamida,
con retención de la actividad óptica.
El NCA (2) se usa como tal para la etapa de
amidación subsiguiente, sin ser aislado o purificado. Es preferible
que la disolución de NCA se añada a la t-butilamina.
El disolvente para el NCA no está particularmente limitado con la
condición de que no reaccione con el NCA o la amina. Son preferibles
el tetrahidrofurano (THF) y diclorometano por cuanto éstos también
se pueden usar en la reacción precedente. La amina se puede disolver
en un disolvente o se puede usar como tal. La cantidad de la amina
generalmente es de 1 a 50 equivalentes, preferiblemente 2 a 5
equivalentes, basada en el NCA. La reacción transcurre de forma
aproximadamente cuantitativa a una temperatura de reacción de -50º a
70ºC, preferiblemente de 0º a 20ºC. El tiempo de reacción
generalmente está entre 0,01 y 24 horas, habitualmente entre 1 y 5
horas.
El derivado (3) de
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxamida,
en el que R es un grupo terc-butilo, tal como se
obtiene por la reacción anteriormente mencionada, coincidió con el
producto que se formó separadamente mediante el procedimiento
descrito en la Patente de EE.UU. Nº 5.256.783, en todos los valores
analíticos.
Asumiendo un rendimiento de 81% para la
preparación de ácido tetrahidroisoquinolincarboxílico a partir de
fenilalanina, como se describe en la Solicitud de Patente Japonesa
Abierta al Público (Kokai) Nº 157.466/1994, entonces la presente
invención permite la conversión de fenilalanina en
N-terc-butiltetrahidroisoquinolincarboxamida
con un rendimiento global del 63%. Comparado con el rendimiento del
44% de la Patente de EE.UU. Nº 5.256.783, esto es una mejora de más
del 40%.
La etapa de reducción del derivado (3) de
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxamida
al derivado (4) de
decahidroisoquinolina-3(S)-carboxamida
se puede realizar disolviendo la
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxamida
en un disolvente, añadiendo luego un catalizador metálico a la
misma, y realizando la reacción en presencia de hidrógeno. Los
ejemplos del catalizador metálico usado en la reacción incluyen Rh,
Pt y Ru. Especialmente, cuando se usa Ru, la reducción transcurre
estereoselectivamente sin ocasionar racemización, y el derivado (4)
de
decahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida
se puede formar con buen rendimiento. Como formas de catalizador de
Ru, están disponibles Ru/C y Ru/alúmina.
Como el disolvente usado en la reacción, se
debería usar un disolvente que esté libre de anillos aromáticos y
que no sea reactivo con el sustrato. Tales disolventes incluyen
alcoholes, ésteres, ácido acético y agua. Es preferible el
2-propanol con respecto a la presión de vapor en la
reacción y el tratamiento después de la reacción. La presión de
hidrógeno puede estar entre 506,5 KPa y 20,260 MPa, preferiblemente
entre 1,013 MPa y 5,065 MPa por razones económicas y de reactividad.
La temperatura de reacción puede estar entre 20º y 200ºC,
preferiblemente entre 80º y 120ºC con relación a la pureza
óptica.
Después de la terminación de la reacción, el
catalizador se puede separar por filtración, y el residuo se
concentra. El concentrado se puede purificar fácilmente por
cristalización usando un disolvente apropiado, por ejemplo, un
disolvente hidrocarbonado, tal como hexano o heptano. O se puede
cristalizar como una sal, por ejemplo, con ácido clorhídrico o un
ácido inorgánico. Los cristales obtenidos de este modo no contienen
estereoisómeros, y se pueden aislar y purificar fácilmente. Por lo
tanto, se puede proporcionar un procedimiento industrialmente
útil.
Ejemplo 1 de
síntesis
Se calentó y se agitó, a 60ºC durante 3 horas, un
gramo (5,64 mmoles) de ácido
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxílico
(fabricado por Aldrich) y una disolución de 0,67 g (2,26 mmoles) de
trifosgeno en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de la terminación
de la reacción, el disolvente se separó por destilación, y el
residuo se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de
diclorometano. La suspensión lechosa resultante se añadió gota a
gota a una disolución de 2,97 ml (28,2 mmoles) de
terc-butilamina en 10 ml de tetrahidrofurano. La
mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se acidificó con 30 ml de ácido clorhídrico 1N. La capa
orgánica se eliminó y se extrajo tres veces con 10 ml de ácido
clorhídrico 1N. La fase acuosa se recogió toda, se hizo alcalina con
20 ml de una disolución de hidróxido de sodio 4N, y se extrajo dos
veces con 20 ml de diclorometano. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se separó entonces por
destilación para obtener 1,11 g de un sólido amarillo pálido, con un
rendimiento del 84,7%.
Se recristalizó con calor un gramo del sólido
amarillo pálido, obtenido anteriormente, en 8 ml de hexano, para
obtener 0,918 g de
N-terc-butiltetrahidroisoquinolina-carboxamida
como un cristal blanco, con un rendimiento del 91,8%.
Rotación óptica: [\alpha]^{D}_{20} =
-111,57 (c=1,0, MeOH) ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,2-7,1, 7,1-7,0 (m, 5H, arom. y
NHCO), 3,99 (s, 2H,
NH-CH_{2}-arom), 3,43 (dd,
1H, J=10,7 Hz, 5,1Hz, NH-CH-CO), 3,21 (dd,
1H, J=16,5Hz, 4,9Hz,
CH-CH_{2}-arom), 2,79 (dd,
1H, J=16,5Hz, 10,7Hz,
CH-CH_{2}-arom), 1,65 (s,
1H, NH-CH_{2}-arom), 1,37
(s, 9H, t-Bu), ^{13}C RMN (CDCl_{3}): 172,2,
135,8, 134,5, 129,3, 126,5, 126,1, 125,5, 57,1, 50,6, 47,8, 31,1,
28,7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 de
síntesis
Se calentaron y se agitaron, a 60ºC durante 3
horas, dos gramos (11,3 mmoles) de ácido
tetrahidroisoquinolincarboxílico y una disolución de 1,33 g (4,48
mmoles) de trifosgeno en 20 ml de tetrahidrofurano. La disolución
caliente de la reacción se filtró, y el filtrado se enfrió a 0ºC
durante 4 horas para obtener 781 mg de NCA como cristales amarillo
pálido (34,1% de rendimiento).
IR: 1635, 1459, 1403, 1318, 744 cm^{-1}
^{1}H RMN (DMSO-d6):
7,3-7,2 (m, 4H, arom), 4,78 (d, 1H, J=16,7Hz,
arom-CH_{2}-N), 4,46 (d,
1H, J=16,7Hz,
arom-CH_{2}-N), 4,62 (dd,
1H, J=5,6Hz, 10,8Hz, CH-N), 3,3-3,1 (m, 2H,
CO-CH-CH_{2})
^{13}C RMN (DMSO-d6): 169,8,
150,7 (N-CO-O), 131,2, 130,4, 129,4,
127,0, 126,9, 126,7, 54,3, 41,9, 28,9
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 de
síntesis
Se agitaron en un autoclave durante 20 horas,
primero a temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 3,039
MPa y luego a 100ºC, dos gramos (8,61 mmoles) de
N-terc-butiltetrahidroisoquinolincarboxamida
y una disolución de 0,20 g (98,4 mmoles) de Ru al 5%/C en 20 ml de
2-propanol. Subsiguientemente, se enfrió la mezcla
de reacción, y el catalizador se separó por filtración. El filtrado
se separó por destilación bajo presión reducida, y el residuo se
cristalizó en hexano para obtener 1,07 g de
N-terc-butildecahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida
como cristales primarios (52,1% de rendimiento) y 0,42 g de
cristales secundarios (20,7% de rendimiento).
Punto de fusión: 116-117ºC
Rotación óptica: [\alpha]^{D}_{20} =
-72,7 (c=0,5, metanol)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,54 (s ancho, 1H,
CO-NH), 3,1-3,0 (m, 1H,
CH-NH), 2,9-2,7 (m, 2H,
CH_{2}-NH), 1,9-1,2 (m,
13H, anillo de ciclohexano,
CO-CH-CH_{2}, y
CH-NH), 1,37 (s, 9H,
t-Bu)
^{13}C RMN (CDCl_{3}): 173,5 (CO), 61,7,
51,7, 50,4, 35,5, 34,4, 31,8, 29,6, 28,8, 26,4, 9, 20,7
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 de
síntesis
Se introdujo gas fosgeno (1,17 Kg) en una mezcla
de diclorometano (9,8 l) y tetrahidrofurano (1,7 l) a -5ºC. A esta
disolución se añadió ácido
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxílico
(1,05 Kg) en diclorometano (4,5 l) y tetrahidrofurano (0,8 l).
Después que la mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 20 horas,
el disolvente se destiló hasta sequedad. Se añadió diclorometano
(17,8 l) al residuo, y el disolvente se separó nuevamente por
destilación. La suspensión lechosa resultante, que se enfrió a 0ºC,
se añadió a una disolución de 1,30 Kg de
terc-butilamina en 6,1 l de diclorometano por debajo
de 5ºC durante 1 hora. Después de 1 hora, se añadieron 14,0 l de
agua, y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con 3,5
l de agua, y se extrajo de forma inversa dos veces con 7,0 l de
ácido clorhídrico 1N. La capa acuosa se trató con carbón activo a
75ºC, y se filtró. El filtrado se neutralizó con 1,4 l de disolución
de hidróxido de sodio al 29%. Después de enfriar a 0ºC, los
cristales precipitados se separaron y se secaron dando 1,00 Kg de
N-terc-butil-tetrahidroisoquinolincarboxamida
como cristales incoloros, con rendimiento del
72,5%.
72,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 de
síntesis
Se agitó, durante 5 horas a 55ºC, durante 4 horas
a 60º y durante 1 hora a 65ºC, una disolución de ácido
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxílico
(10 g) y trifosgeno (7,4 g) en 100 ml de tetrahidrofurano. Se
separaron por destilación cincuenta ml de disolvente, y se añadieron
cincuenta ml de heptano. Se filtraron los cristales precipitados, se
lavaron con 10 ml de heptano, y se secaron bajo presión reducida
toda la noche, dando 9,34 gramos de NCA (81,5% de rendimiento).
\newpage
Ejemplo 6 de
síntesis
Se introdujeron en un autoclave 3,039 MPa de gas
hidrógeno, a temperatura ambiente, a una disolución de
N-terc-butiltetrahidroisoquinolincarboxamida
(5 g) y Ru al 5%/C (0,50 g) en 33 ml de 2-propanol.
Después de ser agitada durante 16 horas a 100ºC, la mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se separó el
catalizador. A la mezcla de reacción se añadieron 15 ml de heptano.
Después de enfriar a 0ºC, se precipitaron cristales. Se separaron
por filtración y se secaron, dando 3,14 gramos de cristales blancos
de
N-terc-butildecahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida
(61,2% de rendimiento)
Claims (4)
1. Un procedimiento para producir un derivado de
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxamida,
representado por la fórmula (3), que comprende hacer reaccionar
ácido
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxílico,
representado por la fórmula (1), con fosgeno, dímero de fosgeno o
trifosgeno, para formar el
N-carboxi-anhídrido (NCA),
representado por la fórmula (2), y luego hacer reaccionar este NCA
(sin que sea aislado o purificado) con
terc-butilamina:
en la que R representa un grupo
terc-butilo; para producir así la amida ópticamente
activa.
2. Un procedimiento para producir un derivado de
decahidro-(4aS,8aS)-isoquinolina-3(S)-carboxamida,
representado por la fórmula 4:
(en la que R representa un grupo
terc-butilo)
que comprende producir un derivado de
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxamida,
de fórmula (3), por el procedimiento de la reivindicación 1, y
reducir este derivado en presencia de un catalizador metálico.
3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el
que el catalizador metálico es Ru.
4.
N-carboxi-anhídrido del ácido
tetrahidroisoquinolina-3(S)-carboxílico,
representado por la fórmula (2):
Applications Claiming Priority (2)
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