KR20050023444A - 아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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KR20050023444A KR10-2005-7001035A KR20057001035A KR20050023444A KR 20050023444 A KR20050023444 A KR 20050023444A KR 20057001035 A KR20057001035 A KR 20057001035A KR 20050023444 A KR20050023444 A KR 20050023444A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ :
[화학식 Ⅰ]
(식 중, R1 은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내며; Z 은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내며; * 은 키랄의 중심을 나타냄) 의 3-아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 3-아미노-피롤리딘 유도체, 특히 광학 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체는 예를 들어, 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체와 같은 약학적 활성 물질 및 농약의 제조를 위한 중간체이다.

Description

아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINO-PYRROLIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 라세믹하고 광학 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체의 신규 제조 방법 및 세팔로스포린 유도체의 제조를 위한 상기 방법의 이용에 관한 것이다.
3-아미노-피롤리딘 유도체, 특히 광학 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체는 예를 들어, 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체와 같은 약학적 활성 물질 및 농약의 제조를 위한 중요한 중간체이다.
3-아미노-피롤리딘 유도체는 EP-A-0 218 249 에 기술된 것처럼, 예를 들면, 트리브로모부탄 또는 트리히드록시부탄과 같은 1,2,4-트리치환 부탄 유도체로부터 출발하여 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 이어서, 필요하다면, JP 09124595-A 에 나타낸 것처럼, 라세미 유도체는 라세미체 분해에 의해 광학 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체로 전환될 수 있다. 예를 들어, [J. Med. Chem. 1764 (92),35] 에 기술된 바와 같이, 4-히드록시-프롤린의 전환에 근거하는 광학 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법은 3 단계에 걸쳐 광학 활성인 3-아미노-피롤리딘을 제공한다.
예를 들어, 영국 특허 번호 1 392 194, EP-A-0 391 169 및 미국 특허 번호 4 916 141 에 기술된 바와 같이, 3-아미노피롤리딘 유도체의 공지된 제조 방법은 시간 소모적이며 비용이 드는 중간체를 유도한다. 따라서, 3-아미노-피롤리딘 유도체, 특히 광학 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체를 제조하는 다른 방법에 대한 관심이 극도로 높다. 따라서, 토모리 등 (Heterocycles, 1997, 1, 213-225) 은 (S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-1,4-디메탄술포닐옥시부탄을 과량의 알릴아민으로 싸이클화시키고, 생성 (S)-1-알릴-3-(벤질옥시카르보닐아미노)피롤리딘을 숯 상의 팔라듐으로 탈알릴화시킴으로써 (S)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-피롤리딘을 합성하였다. 그러나, 기술적 규모에서 알릴아민은 비실용적이며, 독성이 있고, 염증유발성이며 폭발 위험성이 있는 액체이다; 또한, 팔라듐은 비싼 촉매이다. 현재 알릴아민을, 싸고 취급하기가 더 용이하며, 상기 언급한 단점을 하나도 가지지 않고, 고체이면서, 테트라히드로푸란, 에탄올, 트리에틸아민 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 유기 용매에서 쉽게 용해되는 히드록실아민, 또는 그것의 산 부가 염, 특히 염화수소로 대체함으로써 3-아미노-피롤리딘 유도체, 특히 광학 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체를 기술적 규모에서 고수율로 안전하게 제조할 수 있음을 발견하였다. 이어서, 생성 N-히드록시-3-보호된-아미노-피롤리딘의 히드록시기는 싼 촉매인 라니 니켈로 촉매 환원됨으로써 제거된다.
상기 발견에 따라, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ :
(식 중, R1 은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내며;
Z 은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내며;
* 은 키랄의 중심을 나타냄) 의 3-아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법에 있어서, 히드록실아민 또는 이의 산 부가 염의 존재하에 하기 화학식 Ⅱ :
(식 중, X 는 보호된 히드록시기를 나타내며;
Z1 은 아미노 보호기를 나타내며;
* 은 상기의 의미를 가짐) 의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ :
(식 중, Z1 및 * 은 상기의 의미를 가짐) 의 N-히드록시-피롤리딘 유도체로 전환시킨 후, 그것의 N-히드록시기를 라니 니켈로의 수소화에 의해 하기 화학식 Ⅳ :
(식 중, Z1 및 * 은 상기의 의미를 가짐) 의 2 차 아민으로 환원시키고; 필요하다면, 화학식 R10X1 (이 때, R10은 아미노 보호기이며, X1 은 할로겐 또는 이탈기임) 의 화합물과 반응시켜 2 차 N1 아미노기를 보호하여 하기 화학식 Ⅴ :
(식 중, R10, Z1 및 * 은 상기의 의미를 가짐) 의 화합물을 얻고, 필요하다면, 촉매 수소화에 의해 2 차 3-아미노기를 탈보호하여 하기 화학식 Ⅵ :
(식 중, R10 및 * 은 상기의 의미를 가짐) 의 화합물을 얻는 것을 포함하는 제조 방법에 관한 것이다.
상기의 정의하에 본 발명의 범위 내에서 용어 "보호된 히드록시기" 는 에스테르기, 예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠술포네이트 또는 p-니트로벤젠술포네이트와 같은 술포네이트를 포함한다. 상기는 특히 2-위치에서 아미노 보호기 Z 가 유리되지 않는 폐환 반응 조건하에 선택적으로 잘리는 기이다. 메실레이트 및 토실레이트 (메실옥시 및 토실옥시) 는 특히 바람직한 보호된 히드록시기 X 이다.
본 발명의 범위 내에서 용어 "아미노 보호기" 는 저급 알킬, 벤질, 저급 알케닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알케닐-옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐, 특히 후자가 더 바람직하다.
용어 "이탈기" 는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자 및 저급 알킬술포닐옥시 또는 메실옥시 또는 토실옥시와 같은 저급 알킬페닐술포닐옥시기, t-부톡시카르보닐옥시와 같은 탄산의 무수물 잔기도 포함한다.
본 발명의 범위 내에서 용어 "저급 알킬" 은 직쇄 및 분지쇄의, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, i-프로필, i-부틸, tert-부틸, 2-메틸부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 8 의 임의 키랄 탄화수소기를 포함한다. "저급 알콕시" 는 유사한 의미를 가진다.
용어 "저급 알케닐" 은 비닐, 알릴, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐과 같은 탄소수 2 내지 8 의 올레핀계 직쇄 및 분지쇄기를 포함한다.
용어 "저급 알릴", "저급 알콕시" 및 "저급 알케닐" 은 예를 들어, t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 "카르보닐" 과 공동으로 그것의 의미를 유지한다.
본 발명의 방법의 특히 바람직한 측면에서, 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1,4-디메탄술포닐옥시부탄의 광학 활성 R-형태는 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 끓는점에서 테트라히드로푸란, 에탄올, 트리에틸아민 또는 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합물, 더 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 극성 용매 중 히드록실아민 히드로클로라이드로 고리화된다. 이어서, 화학식 Ⅲ 의 생성 N-히드록시-3-보호된 피롤리딘의 히드록시기는 수소 대기 내 실온에서 라니 니켈로의 수소화에 의해 환원되면서 제거된다. 이어서, 화학식 Ⅳ 의 생성 2 차 아민은 바람직하게는 실온에서 디-t-부틸-디카르보네이트와 반응하여, 바람직하게는 t-부톡시카르보닐에 의해, N-보호화될 수 있다. 화학식 Ⅴ 의 생성 디-보호화된 생성물의 벤질옥시카르보닐 보호기는 바람직하게는 실온에서, 숯 상 팔라듐 및 수소로 편리하게 촉매 제거된다.
화학식 Ⅵ 의 생성 1 차 아민은 특히 하기 화학식 A :
(식 중, Y 는 CH 또는 질소를 나타내며;
R1 은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내며;
* 은 키랄 중심을 나타냄) 의 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체를 제조하는데 적합하다.
화학식 A 의 화합물은 특히 메치실린-내성 황색포도상구균 (MRSA) 및 녹농균에 대해서 높은 항균 활성을 가진 세팔로스포린 유도체이다.
화학식 A 의 화합물은 반응 도식 Ⅰ 에 따라 EP-A-849 269 에 따라 제조될 수 있다.
반응 도식 Ⅰ
반응 도식 Ⅰ 에서, Y, R1 및 * 은 상기 의미를 가지며; Ph 는 페닐, BOC 는 t-부톡시카르보닐, CHPh2 는 벤즈히드릴이다.
화학식 A 의 화합물을 수득하기 위해 화학식 Ⅰ 의 3-아미노-피롤리딘 유도체를 상기 언급한 방법에 따라 본 발명에 따라 제조한 후에 2-브로모-4-클로로부타노일 클로라이드와 반응 도식 Ⅰ 에 따라 반응시키고, 이렇게 수득된 N-치환된 3-브로모-2-피롤리딘 (1) 을 위티그 염 (Wittig salt)(2) 로 전환시켜 2보호 3-엔 세팔로스포린 (3) 과 함께 반응시킨다. 생성 축합 생성물 (4) 를 5-술폭시드 (5) 로 산화시켜서 PBr3 로 2-엔 세팔로스포린 (6) 으로 환원시켜서 이성질체화하고, 후자를 N-탈보호하고 활성화된 아실 유도체 (8) 로 아실화시켜서 (9) 를 산출하고, 두 단계로 탈보호하여 (10) 을 산출하여 마침내 화학식 A 의 최종 생성물을 산출한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
실시예 1
(R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-N-히드록시-피롤리딘
(R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1,4-디메탄술포닐옥시부탄 (2.0g; 5.06 mmol) 을 Et3N/DMSO 혼합물 (1:1, 20 ㎖) 에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.4 g; 20.2 mmol) 를 첨가하고 혼합물을 밤 동안에 걸쳐 60℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 수성 HCl (NaHCO3 으로 pH 를 pH=6 으로 조정하였다) 에다 붓고 AcOEt 로 2 회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 고체를 여과 제거하고 용매를 제거하였다. 담황색의 오일 (1.4 g, 순도 73%) 이 수득되었다 (수율: 85%). 조정제 표제 화합물을 그대로 사용하였다.
실시예 2
(R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-N-(t-부톡시카르보닐)-피롤리딘
상기에서 수득한 조정제 (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-N-히드록시-피롤리딘 (1.4 g) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시켰다. 라니 니켈 (약 2 g) 을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 감압 및 수소 공급 (3 배) 하에서 탈기한 후, 수소 대기 (1 바) 하에 놓아 두었다. 6 시간 후에 반응이 끝나고, 조정제 (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-피롤리딘을 얻어서, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.0 g, 4.58 mmol) 를 첨가하고; 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 원 위치에서 추가 처리하였다. 용매를 제거하고 n-헥산/AcOEt 혼합물 (1:1, 20 ㎖) 에서 잔류물을 취해서 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 실리카를 n-헥산/AcOEt 혼합물 (1:1, 250 ㎖) 로 세척하였다. 유기상을 증발시켰다. 화합물을 우수한 순도, 즉 적어도 90 - 95% 의, 실시예 3 에 나타낸 추가의 반응을 위한 충분히 순수한 화합물이 되는 무색 오일 (1.125 g; 수율 81%) 로 수득하였다.
NMR: (CDCl3; 300 MHz): 7.34 (m; 5H); 5.1 (s(넓음); 2H); 4.83 (m(넓음); 1H); 4.22 (m(넓음); 1H); 3.60 (dd; 1H); 3.41 (m(넓음); 2H); 3.18 (m(넓음); 1H); 2.12 (m; 1H); 1.82 (m(넓음); 1H); 1.45 (s; 9H).
MS: (M+H+):321.3 (M+NH4 +):338.2
실시예 2 는 또한 1 내지 50 ㎏ 의 압력 범위에서, 더 바람직하게는 1 내지 20 ㎏, 가장 바람직하게는 3.8 ㎏ 의 압력에서 압력 반응기 내 가압하에서 수행될 수 있다. 추가의 반응은 20℃ 내지 100℃ 사이의 온도에서, 더 바람직하게는 40℃ 내지 60℃, 가장 바람직하게는 55℃ 의 온도에서 수행될 수 있다.
실시예 3
(R)-3-아미노-N-(t-부톡시카르보닐)-피롤리딘
(R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-N-(t-부톡시카르보닐)-피롤리딘 (300 mg) 을 에탄올 (5 ml) 에 용해시켰다. 숯 상 팔라듐 10% (20 mg) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 3 회 탈기시키고 수소 대기 (1 바) 하에 놓아 두었다. 2 시간 후에 반응이 끝났다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트 (5 ㎖) 중에서 잔류물을 취해서 실리카겔 패드를 통과시켜 여과하였다. 실리카를 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 세척하였다. 유기상을 증발시켰다. 목적하는 (R)-3-아미노-N-(t-부톡시카르보닐)-피롤리딘을 정량적 수율 (175 mg) 로 무색 오일로 수득하였다.
NMR: (CDCl3; 300 MHz): 3.6-3.3 (m(넓음); 3H); 3.05 (m(넓음); 1H); 2.29 (s(넓음); 2H); 2.05 (m; 1H); 1.66 (m(넓음); 1H); 1.46 (s; 9H).
MS: (M+H+):187.3
실시예 3 은 또한 1 내지 50 ㎏ 의 압력 범위에서, 더 바람직하게는 5 내지 40 ㎏, 가장 바람직하게는 20 ㎏ 의 압력에서 압력 반응기 내 가압하에서 수행될 수 있다. 추가의 반응은 아세트산, HCl 또는 과염소산과 같은 산의 존재하에 (Pd/C 의 첨가 후에) 수행될 수 있다. 가장 바람직하게는 과염소산이 이용된다.
(R)-3-아미노-N-(t-부톡시카르보닐)-피롤리딘은 EP-A-0 849 269 의 실시예 2 에서 N-알릴옥시카르보닐 유도체 대신에, 이어서 실시예 3-11 에서 이용되어 하기 화학식 A-1:
의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아올-3-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산을 산출할 수 있다.
실시예 4
200 ℓ반응기를 디메틸술폭시드 27 ℓ, (R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-1,4-디메탄술포닐옥시부탄 9.5 ㎏ 및 히드록실아민 히드로클로라이드 6.68 ㎏ 으로 충전하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하여 현탁하였다. 트리에틸아민 27 ℓ를 천천히 첨가하고, 이 때 온도를 45 - 50℃ 로 상승시켰다. 반응물은 4 시간 동안 55℃ 에서 유지시켰다. 반응을 NMR 또는 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 로 모니터링하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.
진한 염산 수용액 14.2 ℓ를 함유한 0℃ 의 물 100 ℓ로 용액을 개별 제조하였다. 상기 반응물을 이 용액에 첨가하고 pH 값을 1.0 내지 1.5 로 체크하였다. 수층을 각 10 ℓ의 1:1 에틸 아세테이트 및 n-헥산으로 2 회 세척하고 중탄산나트륨 15 ㎏ 으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반시키고 pH 를 약 7.0 - 7.5 로 체크하였다. 수층을 매 회 에틸 아세테이트 15 ℓ로 3 회 추출하였다. 혼합된 유기상을 물 15 ℓ, 이어서 염수 10 ℓ (포화 염화나트륨 수용액) 로 각각 2 회 세척하였다.
용매를 감압에서 증발시키고, 그 말기에 오일성 잔류물을 n-헥산 10 ℓ로 스트리핑하였다. n-헥산을 증발 제거시키고, 다시 n-헥산을 첨가하여 혼합물을 교반하여 생성물을 침전시켰다. 조정제 (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-N-히드록시-피롤리딘을 여과 제거하고 실시예 5 에 직접 이용하였다. 수득된 백색의 고체는 저장 시 황색으로 변했다.
95% 초과의 순도를 가진 4.6 - 5.0 ㎏ (80 - 85%) 의 수율.
실시예 5
50 ℓ 오토클레이브를 에탄올 22.5 ℓ, (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-N-히드록시-피롤리딘 4.5 kg 및 라니 니켈 1.35 kg 으로 충전하였다. 오토클레이브를 수소 대기 (50 psi = 3.5 바) 하에 두고 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 HPLC 및 TLC 로 모니터링하였다.
반응 후에 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물인 조정제 (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-피롤리딘을 에탄올 20 ℓ, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 4.15 kg 으로 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 반응을 HPLC 및 TLC 로 모니터링하였다. 용매를 감압에서 증발시켜 제거하고, 반응 혼합물을 매 회 톨루엔 2 ℓ를 첨가하면서 2 회 스트리핑하였다.
조정제 (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-N-(t-부톡시카르보닐)-피롤리딘 5.7 kg 을 황색의 오일성 잔류물로써 수득하였고, 이를 20 ℓ 반응기 내 염화메틸렌 11.4 ℓ, 실리카겔 2.85 kg 및 숯 57 g 에 용해시켜 정제하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고 염화메틸렌 10 ℓ로 완전히 세척하였다. 혼합된 유기층을 감압에서 증발시켜서 무색 오일로 (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-N-(t-부톡시카르보닐)-피롤리딘 5.1 kg 을 산출하였다.
실시예 6
오토클레이브를 에탄올 51 ℓ, (R)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-N-(t-부톡시카르보닐)-피롤리딘 5.1 kg, 5% 탄소 상 팔라듐 0.51 g 및 과염소산 0.5 ℓ로 충전하였다. 오토클레이브를 수소 대기 (100 psi = 7 바) 하에 1 시간 동안 두고, 반응을 NMR 로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압하에 제거하였다.
오일성 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ℓ에서 용해시키고, 유기층을 물 10 ℓ, 이어서 10% 탄산나트륨 수용액 10 ℓ로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압에서 증발시켜 제거하였다. (R)-3-아미노-N-(t-부톡시카르보닐)-피롤리딘 2.5 kg 을 무색 오일로 수득하였다. NMR 스펙트럼은 실시예 3 에서 보고된 것과 일치하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 Ⅰ:
    [화학식 Ⅰ]
    (식 중, R1 은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내며;
    Z 은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내며;
    * 은 키랄의 중심을 나타냄) 의 3-아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법에 있어서, 히드록실아민 또는 이들의 산 부가 염의 존재하에 하기 화학식 Ⅱ :
    [화학식 Ⅱ]
    (식 중, X 는 보호된 히드록시기를 나타내며;
    Z1 은 아미노 보호기를 나타내며;
    * 은 상기의 의미를 가짐)의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ :
    [화학식 Ⅲ]
    (식 중, Z1 및 * 은 상기의 의미를 가짐) 의 N-히드록시-피롤리딘 유도체로 전환시킨 후, 그것의 N-히드록시기를 라니 니켈로의 수소화에 의해 하기 화학식 Ⅳ :
    [화학식 Ⅳ]
    (식 중, Z1 및 * 은 상기의 의미를 가짐) 의 2 차 아민으로 환원시키고; 필요하다면, 화학식 R10X1 (이 때, R10은 아미노 보호기이며, X1 은 할로겐 또는 이탈기임) 의 화합물과 반응시켜 2 차 N1 아미노기를 보호하여 하기 화학식 Ⅴ :
    [화학식 Ⅴ]
    (식 중, R10, Z1 및 * 은 상기의 의미를 가짐) 의 화합물을 얻고, 필요하다면, 촉매 수소화에 의해 2 차 3-아미노기를 탈보호하여 하기 화학식 Ⅵ :
    [화학식 Ⅵ]
    (식 중, R10 및 * 은 상기의 의미를 가짐) 의 화합물을 얻는 것을 포함하는 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, R-형태의 화학식 Ⅱ 의 출발 화합물을 이용하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X 가 메실옥시인 화학식 Ⅱ 의 출발 화합물을 이용하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Z1 이 벤질옥시카르보닐인 화학식 Ⅱ 의 출발 화합물을 이용하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅱ 의 출발 화합물이 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅳ 의 중간체가 디-tert-부틸-디카르보네이트와 반응하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅴ 의 중간체의 2 차 3-아미노기의 탈보호가 숯 상 팔라듐으로의 촉매적 탈수소화에 의해 수행되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 가압하에 수행되는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ 의 3-아미노-피롤리딘이 추가로 하기 화학식 A :
    [화학식 A]
    (식 중, Y 는 CH 또는 질소를 나타내며;
    R1 은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내며;
    * 은 키랄의 중심을 나타냄) 의 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체로 처리되는 방법.
  10. 제 10 항 있어서, 하기 화학식 A-1 :
    [화학식 A-1]
    의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아올-3-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-(R)-2-옥소-[1,3']비피롤리디닐-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산의 제조 방법.
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