BR0313355B1 - Processo para a preparação de derivados de aminopirrolidina - Google Patents
Processo para a preparação de derivados de aminopirrolidina Download PDFInfo
- Publication number
- BR0313355B1 BR0313355B1 BRPI0313355-9B1A BR0313355A BR0313355B1 BR 0313355 B1 BR0313355 B1 BR 0313355B1 BR 0313355 A BR0313355 A BR 0313355A BR 0313355 B1 BR0313355 B1 BR 0313355B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- process according
- protecting group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOPIRROLIDINA". A presente invenção refere-se a um novo processo para a pro- dução de derivados de 3-aminopirrolidina racêmicos e opticamente ativos e ao uso desse processo para a produção de derivados de cefalosporina.
Derivados de 3-aminopirrolidina, especialmente derivados de 3- aminopirrolidina opticamente ativos, são importantes intermediários para a produção de agroquímicos e de substâncias farmaceuticamente ativas tais como, por exemplo, de derivados de vinilpirrolidinona-cefalosporina.
Derivados de 3-aminopirrolidina podem ser produzidos de uma maneira conhecida per se, por exemplo, conforme descrito na EP-A-0 218 249 partindo de derivados de 1,2,4-butano trissubstituídos tal como, por exemplo, tribromobutano ou triidroxibutano. Os derivados racêmicos podem em seguida, se desejado, ser convertidos por uma resolução de racemato em derivados de 3-aminopirrolidina opticamente ativos, JP 09124595-A. Um processo para a produção de derivados 3-aminopirrolidina opticamente ati- vos com base na conversão de 4-hidroxiprolina conforme descrito, por exemplo, em J. Med. Chem. 1764 (92), 35, fornece 3-aminopirrolidina opti- camente ativa por 3 etapas.
Os métodos conhecidos para a produção de derivados de 3- aminopirrolidina como descritos, por exemplo, na Patente UK N° 1 392 194, EP-A-0 391 169 e Patente US N° 4 916 141, são tempo que consomem e levam a intermediários dispendiosos. O interesse em outros processos para a produção de derivados de 3-aminopirrolidina, especialmente de derivados de 3-aminopirrolidina opticamente ativos, é portanto extremamente alto.
Desse modo, Tomori e outros, (Heterocycles, 1997, 1,213-225) apresentam (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-pirrolidina sintetizada a partir de (S)-3- benziloxicarbonilamino-1,4-dimetanossulfoniloxibutano através de ciclização com excesso de alilamina e desalilação da (S)-1-alil-3-(benziloxicarboni- lamino)pirrolidina resultante com paládio sobre carvão vegetal. Entretanto, em uma escala técnica alilamina é impraticável, sendo um líquido venenoso, inflamável e explosivo; também, paládio é um catalisador caro. Verificou-se agora que derivados de 3-aminopirrolidina, especialmente derivados de 3- aminopirrolidina opticamente ativos, podem ser seguramente produzidos em alto rendimento em uma escala técnica substituindo alilamina por hidroxila- mina ou seu sal de adição de ácido, particularmente o cloridrato, que é ba- rato e muito mais fácil de manusear, não apresentando nenhuma dessas desvantagens, sendo um sólido, que é facilmente solúvel em solventes or- gânicos polares tais como tetraidrofurano, etanol, trietilamina ou misturas dos mesmos. O grupo hidróxi do N-hidróxi-3-amino protegido-pirrolidina re- sultante é em seguida removido por redução catalítica com níquel de Raney, que é um catalisador barato.
De acordo com essas descobertas, a invenção refere-se a um processo para a produção de derivados de 3-aminopirrolidina de fórmula I onde R1 significa hidrogênio ou um grupo de proteção amino; Z significa hidrogênio ou um grupo de proteção amino; e * representa um centro de quiralidade, processo este que compreende conversão de um composto de fórmula II onde X significa um grupo hidróxi protegido; Z1 significa um grupo de proteção amino; e * apresenta o significado acima, na presença de hidroxilamina ou um sal de adição de ácido do mesmo no derivado de N-hidróxi-pirrolidina de fórmula geral III onde Z1 e ‘apresentam os significados acima, o grupo N-hidróxi, o qual é subseqüentemente reduzido à amina secundária de fórmula geral IV onde Z1 e ‘apresentam os significados acima, através de hidrogenação com níquel de Raney; e, se desejado, proteção do grupo amino N1 secundário através de reação com um composto de fórmula R10X1, em que R10 é um grupo de proteção amino e X1 é halogênio ou um grupo de saída, para produzir um composto de fórmula geral V em que R10, Z1 e * apresentam os significados acima, e, se desejado, desproteção do grupo 3-amino secundário através de hidro- genação catalítica para produzir um composto de fórmula geral VI em que R10 e * apresentam os significados acima.
Sob as definições acima, o termo "grupo hidróxi protegido" no escopo da presente invenção abrange grupos ésteres, por exemplo, sulfo- natos tais como mesilato, tosilato, p-bromobenzenossulfonato ou p- nitrobenzenossulfonato. Esses são especialmente grupos que são clivados seletivamente sob as condições de reação para o fechamento de anel tal que o grupo de proteção amino Z na posição 2 não seja liberado. Mesilato e tosilato (mesilóxi e tosilóxi) são grupos hidróxi X protegidos especialmente preferidos. O termo "grupo de proteção amino" no escopo da presente in- venção abrange alquila inferior, benzila, alquenila inferior, alcoxicarbonila inferior, alquenil-oxicarbonila inferior, benziloxicarbonila e similares. Terc- butoxicarbonila, aliloxicarbonila e benziloxicarbonila, particularmente o últi- mo, são especialmente preferidos. O termo "grupo de saída" abrange átomos de halogênio, tal como cloro ou bromo, e grupos alquilsulfonilóxi inferior ou alquilfenilsulfoniló- xi inferior tal como mesilóxi ou tosilóxi, também resíduos anidridos de ácido carbônico tal como terc-butoxicarbonilóxi. O termo "alquila inferior" no escopo da presente invenção abrange grupos hidrocarbonetos de cadeia normal e ramificada, opcional- mente quirais com 1 a 8 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, i-propila, i-butila, terc-butila, 2-metilbutila e similares. "Alcóxi inferior" tem significado análogo. O termo "alquenila inferior" abrange grupos olefínicos de cadeia normal e ramificada com 2 a 8 átomos de carbono tais como vinila, alila, 3- butenila, 1,3-butadienila.
Os termos "alquila inferior" "alcóxi inferior" e "alquenila inferior" mantêm seus significados em combinações, por exemplo, com "carbonila", por exemplo terc-butoxicarbonila, aliloxicarbonila.
Em um aspecto especialmente preferido do processo da pre- sente invenção forma R opticamente ativa de 2-(benziloxicarbonilamino)-1,4- dimetanossulfoniloxibutano é ciclizada com cloridrato de hidroxilamina sob cerca de 0°C ao ponto de ebulição da mistura reacional em um solvente po- lar tais como tetraidrofurano, etanol, trietilamina ou sulfóxido de dimetila ou uma mistura dos mesmos, muito preferencialmente em trietilamina. Subse- qüentemente, o grupo hidróxi do N-hidróxi-3-protegido-pirrolidina de fórmula III resultante é redutivamente removido por hidrogenação com níquel de Ra- ney sob temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio. A amina secundária resultante de fórmula IV pode subseqüentemente ser protegida por N, preferencialmente por terc-butoxicarbonila, através de reação com dicarbonato de di-terc-butila, preferencialmente sob temperatura ambiente. O grupo de proteção benziloxicarbonila do produto diprotegido resultante de fórmula V é oportunamente removido cataliticamente com hidrogênio e palá- dio sobre carvão vegetal, preferencialmente sob temperatura ambiente. A amina primária resultante de fórmula VI é especialmente ade- quada para produção de derivados de vinilpirrolidinona-cefalosporina de fórmula geral A onde Y significa CH ou nitrogênio; R1 denota hidrogênio ou um grupo de proteção amino; e * denota um centro de quiralidade.
Compostos de fórmula A são derivados de cefalosporina que apresentam uma alta atividade antibacteriana, especialmente contra cepas de Staphylococcus aureus (MRSA) e Pseudomonas aeruginosa resistentes a meticilina.
Compostos de fórmula geral A podem ser produzidos como por EP-A-849 269 de acordo com o Esquema I: Esquema 1 No Esquema 1 Y, R1 e * apresentam o significado acima; Ph é fenila, BOC é terc-butoxicarbonila e CHPh2 é benzidrila.
Para obter os compostos de fórmula geral A os derivados de 3- aminopirrolidina de fórmula I são produzidos de acordo com a invenção, de acordo com o método descrito acima, em seguida reagidos de acordo com o Esquema 1 com cloreto de 2-bromo-4-clorobutanoíla, e a 3-bromo-2- pirrolidona substituída por N assim obtida é convertida em sal de Wittig (2) que é reagido com a 3-eno cefalosporina diprotegida (3). O produto de con- densação resultante (4) é oxidado ao 5-sulfóxido (5) que é redutivamente isomerizado com PBr3 a 2-eno cefalosporina (6), o último é desprotegido por N e acilado com o derivado de acila ativada (8) para produzir (9) que é des- protegido em duas etapas para produzir (10) e finalmente o produto final de fórmula A.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção.
Exemplo 1 (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-hidróxi-pirrolidina. (R)-2-(Benziloxicarbonilamino)-1,4-dimetanossulfoniloxibutano (2,0 g; 5,06 mmoles) foi dissolvido em uma mistura de Et3N/DMSO (1:1, 20 ml). Cloridrato de hidroxilamina (1,4 g; 20,2 mmoles) foi adicionado e a mis- tura foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi derramada em HCI aquoso (o pH foi ajustado em pH = 6 com NaHC03) e extraída duas vezes com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre Na2S04.
Os sólidos foram filtrados e o solvente foi removido. Um óleo amarelo-claro (1,4 g, pureza de 73%) foi obtido (rendimento: 85%). O composto bruto do título foi usado como tal.
Exemplo 2 (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina. A (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidróxi-pirrolidina bruta obtida acima (1,4 g) foi dissolvida em etanol (10 ml). Níquel de Raney (cerca de 2 g) foi adicionado a essa mistura. A reação foi desgaseificada sob pressão reduzida e suprimento de hidrogênio (três vezes) e subseqüentemente colo- cada sob atmosfera de hidrogênio 0,1 MPa (1 bar). A reação ocorreu após 6 horas, produzindo (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-pirrolidina bruta que foi adicionalmente processada in situ, em que dicarbonato de diterc-butila (1,0 g, 4,58 mmoles) foi adicionado; a mistura foi agitada por uma hora. O sol- vente foi removido e o resíduo absorvido em uma mistura de n- hexano/AcOEt (1:1, 20 ml) e filtrado através de uma almofada de sílica-gel. A sílica foi lavada com mistura de n-hexano/AcOEt (1:1, 250 ml). As fases orgânicas foram evaporadas. O composto foi obtido como um óleo incolor (1,125 g; rendimento de 81%) em boa pureza, isto é, pelo menos 90 - 95%, tornando o composto suficientemente puro para reação adicional, por exem- plo, no Exemplo 3. RMN: (CDCI3; 300 MHz): 7,34 (m, 5H); 5,1 (s (amplo); 2H; 4,83 (m (amplo); 1H); 4,22 (m (amplo); 1H); 3,60 (dd, 1H); 3,41 (m, (amplo); 2H); 3,18 (m (amplo); 1H); 2,12 (m; 1H); 1,82 (m (amplo); 1H); 1,45 (s, 9H). EM: (M + H+): 321,3 (M+ NH4+): 338,2 O Exemplo 2 poderá também ser realizado sob pressão em um reator de pressão sob uma faixa de pressão de 1 a 50 kg, mais preferido de 1 a 20 kg, ainda mais preferido sob uma pressão de 3,8 kg. Adicionalmente, a reação poderá ser realizada sob uma temperatura entre 20°C e 100°C, mais preferido de 40°C a 60°C, ainda mais preferido a reação poderá ser realizada sob uma temperatura de 55°C.
Exemplo 3 (R)-3-Amino-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina. (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-(terc-butoxicarbonil)- pirrolidina.(300 mg) foi dissolvida em etanol (5 ml). Paládio sobre carvão ve- getal a 10% (20 mg) foi adicionado. A reação foi desgaseificada três vezes e colocada sob atmosfera de hidrogênio 0,1 MPa (1 bar). A reação ocorreu após 2 horas. O solvente foi removido, o resíduo absorvido em acetato de etila (5 ml) e filtrado através de uma almofada de sílica-gel. A sílica foi lava- da com acetato de etila (50 ml). As fases orgânicas foram evaporadas. A (R)-3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina desejada foi obtida como um óleo incolor em um rendimento quantitativo (175 mg). RMN: (CDCI3; 300 MHz): 3,6-3,3 (m (amplo); 3H); 3,05 (m (amplo); 1H); 2,29 (s (amplo); 2H); 2,05 (m, 1H); 1,66 (m, (amplo); 1H); 1,46 (s, 9H). EM: (M + H+): 187,3 O Exemplo 3 poderá também ser realizado sob pressão em um reator de pressão sob uma faixa de pressão de 1 a 50 kg, mais preferido de 5 a 40 kg, ainda mais preferido sob uma pressão de 20 kg. Adicionalmente, a reação poderá ser realizada na presença de um ácido (após a adição de Pd/C), tais como ácido acético, HCI ou ácido perclórico. Ácido perclórico ain- da mais preferido é utilizado. A (R)-3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina pode ser utiliza- da no Exemplo 2 de EP-A-0 849 269 em vez do derivado de N-aliloxicar- bonila e subseqüentemente nos Exemplos 3-11 para produzir ácido (6R,7R)- 7-[(Z)-2-(5-amino[1,2,4]tiadiaol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)- (R)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno- 2-carboxílico de fórmula A-1 Exemplo 4 Um reator de 200 I foi carregado com 27 I de sulfóxido de dime- tila, 9,5 kg de (R)-2-(benziloxicarbonilamino)-1,4-dimetanossulfoniloxibutano e 6,68 kg de cloridrato de hidroxilamina e a mistura reacional agitada sob temperatura ambiente para produzir suspensão. 27 I de trietilamina foram adicionados lentamente, nos quais a temperatura aumentou para 45 - 50°C. A massa de reação foi mantida a 55°C por quatro horas. A reação foi monito- rada por RMN ou HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho). Subse- qüentemente, a mistura reacional foi esfriada à temperatura ambiente.
Separadamente uma solução foi preparada com 100 I de água a 0°C contendo 14,2 litros de ácido clorídrico aquoso concentrado. A massa de reação acima foi adicionada a essa solução e o valor de pH checado de 1,0 até 1,5. A camada aquosa foi lavada duas vezes com cada 10 litros de ace- tato de etila 1:1 e n-hexano e neutralizada com 15 kg de bicarbonato de só- dio. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos e o pH checado a cerca de 7,0 - 7,5. A camada aquosa foi extraída três vezes com 15 litros de ace- tato de etila de cada vez. As fases orgânicas combinadas foram lavadas du- as vezes com cada 15 litros de água seguidos por 10 litros de salmoura (so- lução aquosa saturada de cloreto de sódio). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, no final do qual o resíduo oleaginoso foi separado com 10 litros de n-hexano. O n-hexano foi evaporado completamente, n-hexano adicionado novamente e a mistura agitada para precipitar o produto. A (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidróxi- pirrolidina bruta foi filtrada e usada diretamente no exemplo 5. O sólido bran- co obtido mudou para amarelo sob armazenagem.
Rendimento de 4,6 - 5,0 kg (80 - 85%) apresentando uma pure- za de mais de 95%.
Exemplo 5 Uma autoclave de 50 litros foi carregada com 22,5 I de etanol, 4,5 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidróxi-pirrolidina e 1,35 kg de níquel de Raney. A autoclave foi colocada sob atmosfera de hidrogênio (0,34 MPa (50 psi) = 3,5 bar) e agitada por quatro horas. A reação foi monitorada por HPLC e TLC.
Após a reação, o catalisador foi filtrado e o solvente removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo, (R)-3-(benziloxicarbo- nilamino)-pirrolidina bruta, foi dissolvido em 20 litros de etanol seguido por 4,15 kg de dicarbonato de diterc-butila. A mistura reacional foi agitada sob temperatura ambiente por duas horas, sendo a reação monitorada por HPLC e TLC. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, sendo a mistura rea- cional separada duas vezes pela adição de 2 litros de tolueno de cada vez. 5,7 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(terc-butoxicarbonil)- pirrolidina bruta foram obtidos como um resíduo oleaginoso amarelado que foi purificado por dissolução, em um reator de 20 litros, em 11,4 litros de clo- reto de metileno seguidos por 2,85 kg de sílica-gel e 57 g de carvão vegetal. A mistura reacional foi agitada por duas horas sob temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados completamente com 10 litros de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida, produzindo 5,1 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(terc- butoxicarbonil)-pirrolidina como um óleo incolor.
Exemplo 6 Uma autoclave foi carregada com 51 litros de etanol, 5,1 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina, 0,51 g de paládio sobre carbono a 5% e 0,5 litro de ácido perclórico. A autoclave foi colocada sob atmosfera de hidrogênio (0,69 MPa (100 psi = 7 bar) por uma hora, sendo a reação monitorada por RMN. Após complemento da reação, o catalisador foi filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo oleaginoso foi dissolvido em 10 litros de acetato de etila e a camada orgânica lavada com 10 litros de água, seguidos por 10 li- tros de solução aquosa de carbonato de sódio a 10%. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido através de evaporação sob pressão reduzida. 2,5 kg de (R)-3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)- pirrolidina foi obtida como um óleo incolor. O espectro de RMN é idêntico com aquele relatado no Exemplo 3.
Claims (9)
1. Processo para produção de um derivado de 3-amino- pirrolidina de fórmula I na qual R1 significa hidrogênio ou um grupo de proteção amino; Z significa hidrogênio ou um grupo de proteção amino; e * representa um centro de quiralidade, que é selecionado dos compostos de fórmula nas quais Z1 significa um grupo de proteção amino; R10 é um grupo de proteção amino e * representa um centro de quiralidade, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com- preende a conversão de um composto de fórmula II na qual X significa um grupo hidróxi protegido, selecionado de mesilato, tosilato, p-bromobenzenosulfonato e p-nitrobenzenosulfonato; Z1 significa um grupo de proteção amino; e * apresenta o significado acima, na presença de hidroxilamina ou cloridrato de hidroxilamina no derivado de N-hidróxi-pirrolidina de fórmula geral III na qual Z1 e * apresentam os significados acima; o grupo N-hidróxi, o qual é subsequentemente reduzido à amina secundária da dita fórmula IV na qual Z1 e * apresentam os significados acima, através de hidrogenação com níquel de Raney; e, se o composto de fórmula I é um composto de fórmula V, pro- teção do grupo amino N1 secundário do dito composto de fórmula IV através de reação com um composto de fórmula R10X1, em que R10 apresenta o sig- nificado acima e X1 é halogênio ou um grupo de saída selecionado de cloro, bromo, mesilóxi, tosilóxi e terc-butoxicarbonilóxi, para produzir o dito com- posto de fórmula V na qual R10, Z1 e * apresentam os significados acima, e, se o composto de formula I é um composto de fórmula VI, desproteção do grupo 3-amíno secundário do dito composto de fórmula V através de hidrogenação catalítica com paládio sobre carvão vegetal para produzir um composto de fórmula geral VI na qual R10 e * apresentam os significados acima.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é empregado um composto de partida de fórmula II na forma R.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que é empregado um composto de partida de fórmula II, em que X é mesilato.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é empregado um composto de partida de fórmula II, em que Z1 é benziloxicarbonila.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que um composto de partida de fórmula II é reagido com cloridrato de hidroxilamina.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula IV é reagido com dicarbonato de diterc-butila.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as reações são realizadas sob pressão.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a 3-amino-pirrolidina de fórmula I é adi- cionalmente processada com um derivado de vinilpirrolidinona-cefalosporina de fórmula A na qual Y significa CH ou nitrogênio; R1 denota hidrogênio ou um grupo de proteção amino; e * denota um centro de quiralidade.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de que é para a produção de ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino- [1,2,4]tiadiaol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo- [1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2- carboxílico de fórmula A-1
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02016944.7 | 2002-08-01 | ||
EP02016944 | 2002-08-01 | ||
PCT/EP2003/008132 WO2004013097A1 (en) | 2002-08-01 | 2003-07-24 | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR0313355A BR0313355A (pt) | 2005-07-12 |
BR0313355B1 true BR0313355B1 (pt) | 2014-04-22 |
Family
ID=31197783
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0313355-9B1A BR0313355B1 (pt) | 2002-08-01 | 2003-07-24 | Processo para a preparação de derivados de aminopirrolidina |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6872836B2 (pt) |
EP (1) | EP1546096B1 (pt) |
JP (1) | JP4368304B2 (pt) |
KR (1) | KR100919145B1 (pt) |
CN (1) | CN1297539C (pt) |
AT (1) | ATE338747T1 (pt) |
AU (1) | AU2003258536C1 (pt) |
BR (1) | BR0313355B1 (pt) |
CA (1) | CA2491133C (pt) |
CY (1) | CY1105781T1 (pt) |
DE (1) | DE60308204T2 (pt) |
DK (1) | DK1546096T3 (pt) |
ES (1) | ES2271652T3 (pt) |
HK (1) | HK1080472A1 (pt) |
MX (1) | MXPA05001150A (pt) |
PT (1) | PT1546096E (pt) |
TW (1) | TWI258466B (pt) |
WO (1) | WO2004013097A1 (pt) |
ZA (1) | ZA200500290B (pt) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006022045A (ja) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Kaneka Corp | 光学活性1−t−ブトキシカルボニル−3−アミノピロリジン塩の単離精製方法 |
EP1818411A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-15 | Lonza AG | Process for the preparation of optically active chiral amines |
EP1897956A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-12 | Lonza AG | Process for preparation of optically active amines by optical resolution of racemic amines employing a bacterial omega-transaminase |
CN101955457A (zh) * | 2010-09-21 | 2011-01-26 | 海门慧聚药业有限公司 | 光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法 |
CN103373953A (zh) * | 2012-04-26 | 2013-10-30 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 3-氨基哌啶及其光学异构体的制备方法 |
CN103570601B (zh) * | 2012-07-20 | 2016-03-30 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种光学活性药物中间体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
DE3910920A1 (de) * | 1989-04-05 | 1990-10-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren |
JPH04346971A (ja) * | 1991-05-21 | 1992-12-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピロリジン化合物またはその塩の製造法 |
EP1138672A1 (en) * | 1998-01-12 | 2001-10-04 | Basilea Pharmaceutica AG | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives |
-
2003
- 2003-07-24 ES ES03766281T patent/ES2271652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-24 CA CA002491133A patent/CA2491133C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-24 CN CNB038185032A patent/CN1297539C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-24 AU AU2003258536A patent/AU2003258536C1/en not_active Ceased
- 2003-07-24 BR BRPI0313355-9B1A patent/BR0313355B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 EP EP03766281A patent/EP1546096B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-24 JP JP2004525302A patent/JP4368304B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-24 AT AT03766281T patent/ATE338747T1/de active
- 2003-07-24 PT PT03766281T patent/PT1546096E/pt unknown
- 2003-07-24 DE DE60308204T patent/DE60308204T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-24 MX MXPA05001150A patent/MXPA05001150A/es active IP Right Grant
- 2003-07-24 WO PCT/EP2003/008132 patent/WO2004013097A1/en active IP Right Grant
- 2003-07-24 DK DK03766281T patent/DK1546096T3/da active
- 2003-07-29 TW TW092120682A patent/TWI258466B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-29 US US10/629,483 patent/US6872836B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-22 US US10/743,365 patent/US7064199B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-12 ZA ZA200500290A patent/ZA200500290B/en unknown
- 2005-01-19 KR KR1020057001035A patent/KR100919145B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-10 HK HK06100357A patent/HK1080472A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-11-14 CY CY20061101653T patent/CY1105781T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1297539C (zh) | 2007-01-31 |
CN1671658A (zh) | 2005-09-21 |
BR0313355A (pt) | 2005-07-12 |
US20040034236A1 (en) | 2004-02-19 |
CY1105781T1 (el) | 2011-02-02 |
US20040127703A1 (en) | 2004-07-01 |
MXPA05001150A (es) | 2005-05-16 |
WO2004013097A1 (en) | 2004-02-12 |
US7064199B2 (en) | 2006-06-20 |
AU2003258536B2 (en) | 2009-06-25 |
HK1080472A1 (en) | 2006-04-28 |
PT1546096E (pt) | 2006-12-29 |
TWI258466B (en) | 2006-07-21 |
ZA200500290B (en) | 2005-11-14 |
JP2006506337A (ja) | 2006-02-23 |
AU2003258536A1 (en) | 2004-02-23 |
US6872836B2 (en) | 2005-03-29 |
CA2491133A1 (en) | 2004-02-12 |
JP4368304B2 (ja) | 2009-11-18 |
EP1546096A1 (en) | 2005-06-29 |
KR100919145B1 (ko) | 2009-09-28 |
DK1546096T3 (da) | 2006-11-20 |
DE60308204T2 (de) | 2007-08-23 |
AU2003258536C1 (en) | 2009-12-17 |
KR20050023444A (ko) | 2005-03-09 |
DE60308204D1 (de) | 2006-10-19 |
EP1546096B1 (en) | 2006-09-06 |
TW200403222A (en) | 2004-03-01 |
ATE338747T1 (de) | 2006-09-15 |
ES2271652T3 (es) | 2007-04-16 |
CA2491133C (en) | 2009-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK9093A3 (en) | Novel azaindol derivatives, processes for their preparation and products for use in medicine which them contain | |
PT2471780E (pt) | Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos | |
KR100919145B1 (ko) | 아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법 | |
US5017708A (en) | Azabicycloalkanes | |
US5977381A (en) | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives | |
OA10518A (en) | Pyrrolidinyl hydroxamic acid compounds and their production process | |
JP2004508375A (ja) | 4−(N−アルキルアミノ)−5,6−ジヒドロ−4H−チエン−(2,3−b)−チオピラン−2−スルホンアミド−7,7−ジオキシドおよび中間体を得る方法 | |
JP4688292B2 (ja) | 純粋な鏡像体であるn−メチル−n−[(1s)−1−フェニル−2−((3s)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ジフェニルアセトアミドの製造方法 | |
RU2512591C2 (ru) | Способ получения плевромутилинов | |
EP0449011B1 (en) | Stereoselective process for the preparation of 2-amino-ethanol derivatives having a central analgesic activity and intermediates thereof | |
AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
EP1138672A1 (en) | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives | |
US6423843B1 (en) | Enantiomerically pure substituted oxaaza compounds, salts of the same, and processes for the preparation of both | |
HU185493B (en) | Process for producing new azabicyclo-bracket-3.2.0-bracket closedheptene derivatives | |
JPH02304090A (ja) | 多環式化合物の製造方法 | |
MXPA99000478A (en) | Process for manufacturing racemic and optically active 3-amino-pirrolidine derivatives and their use for the production of cefalospor derivatives | |
HU187424B (en) | Process for preparing new azetidinyl-acetic acids | |
JPS58109470A (ja) | 2−アゼチジノン誘導体の製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/04/2014, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time | ||
B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |