BR0313355B1 - Processo para a preparação de derivados de aminopirrolidina - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOPIRROLIDINA". A presente invenção refere-se a um novo processo para a pro- dução de derivados de 3-aminopirrolidina racêmicos e opticamente ativos e ao uso desse processo para a produção de derivados de cefalosporina.

Derivados de 3-aminopirrolidina, especialmente derivados de 3- aminopirrolidina opticamente ativos, são importantes intermediários para a produção de agroquímicos e de substâncias farmaceuticamente ativas tais como, por exemplo, de derivados de vinilpirrolidinona-cefalosporina.

Derivados de 3-aminopirrolidina podem ser produzidos de uma maneira conhecida per se, por exemplo, conforme descrito na EP-A-0 218 249 partindo de derivados de 1,2,4-butano trissubstituídos tal como, por exemplo, tribromobutano ou triidroxibutano. Os derivados racêmicos podem em seguida, se desejado, ser convertidos por uma resolução de racemato em derivados de 3-aminopirrolidina opticamente ativos, JP 09124595-A. Um processo para a produção de derivados 3-aminopirrolidina opticamente ati- vos com base na conversão de 4-hidroxiprolina conforme descrito, por exemplo, em J. Med. Chem. 1764 (92), 35, fornece 3-aminopirrolidina opti- camente ativa por 3 etapas.

Os métodos conhecidos para a produção de derivados de 3- aminopirrolidina como descritos, por exemplo, na Patente UK N° 1 392 194, EP-A-0 391 169 e Patente US N° 4 916 141, são tempo que consomem e levam a intermediários dispendiosos. O interesse em outros processos para a produção de derivados de 3-aminopirrolidina, especialmente de derivados de 3-aminopirrolidina opticamente ativos, é portanto extremamente alto.

Desse modo, Tomori e outros, (Heterocycles, 1997, 1,213-225) apresentam (S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-pirrolidina sintetizada a partir de (S)-3- benziloxicarbonilamino-1,4-dimetanossulfoniloxibutano através de ciclização com excesso de alilamina e desalilação da (S)-1-alil-3-(benziloxicarboni- lamino)pirrolidina resultante com paládio sobre carvão vegetal. Entretanto, em uma escala técnica alilamina é impraticável, sendo um líquido venenoso, inflamável e explosivo; também, paládio é um catalisador caro. Verificou-se agora que derivados de 3-aminopirrolidina, especialmente derivados de 3- aminopirrolidina opticamente ativos, podem ser seguramente produzidos em alto rendimento em uma escala técnica substituindo alilamina por hidroxila- mina ou seu sal de adição de ácido, particularmente o cloridrato, que é ba- rato e muito mais fácil de manusear, não apresentando nenhuma dessas desvantagens, sendo um sólido, que é facilmente solúvel em solventes or- gânicos polares tais como tetraidrofurano, etanol, trietilamina ou misturas dos mesmos. O grupo hidróxi do N-hidróxi-3-amino protegido-pirrolidina re- sultante é em seguida removido por redução catalítica com níquel de Raney, que é um catalisador barato.

De acordo com essas descobertas, a invenção refere-se a um processo para a produção de derivados de 3-aminopirrolidina de fórmula I onde R1 significa hidrogênio ou um grupo de proteção amino; Z significa hidrogênio ou um grupo de proteção amino; e * representa um centro de quiralidade, processo este que compreende conversão de um composto de fórmula II onde X significa um grupo hidróxi protegido; Z1 significa um grupo de proteção amino; e * apresenta o significado acima, na presença de hidroxilamina ou um sal de adição de ácido do mesmo no derivado de N-hidróxi-pirrolidina de fórmula geral III onde Z1 e ‘apresentam os significados acima, o grupo N-hidróxi, o qual é subseqüentemente reduzido à amina secundária de fórmula geral IV onde Z1 e ‘apresentam os significados acima, através de hidrogenação com níquel de Raney; e, se desejado, proteção do grupo amino N1 secundário através de reação com um composto de fórmula R10X1, em que R10 é um grupo de proteção amino e X1 é halogênio ou um grupo de saída, para produzir um composto de fórmula geral V em que R10, Z1 e * apresentam os significados acima, e, se desejado, desproteção do grupo 3-amino secundário através de hidro- genação catalítica para produzir um composto de fórmula geral VI em que R10 e * apresentam os significados acima.

Sob as definições acima, o termo "grupo hidróxi protegido" no escopo da presente invenção abrange grupos ésteres, por exemplo, sulfo- natos tais como mesilato, tosilato, p-bromobenzenossulfonato ou p- nitrobenzenossulfonato. Esses são especialmente grupos que são clivados seletivamente sob as condições de reação para o fechamento de anel tal que o grupo de proteção amino Z na posição 2 não seja liberado. Mesilato e tosilato (mesilóxi e tosilóxi) são grupos hidróxi X protegidos especialmente preferidos. O termo "grupo de proteção amino" no escopo da presente in- venção abrange alquila inferior, benzila, alquenila inferior, alcoxicarbonila inferior, alquenil-oxicarbonila inferior, benziloxicarbonila e similares. Terc- butoxicarbonila, aliloxicarbonila e benziloxicarbonila, particularmente o últi- mo, são especialmente preferidos. O termo "grupo de saída" abrange átomos de halogênio, tal como cloro ou bromo, e grupos alquilsulfonilóxi inferior ou alquilfenilsulfoniló- xi inferior tal como mesilóxi ou tosilóxi, também resíduos anidridos de ácido carbônico tal como terc-butoxicarbonilóxi. O termo "alquila inferior" no escopo da presente invenção abrange grupos hidrocarbonetos de cadeia normal e ramificada, opcional- mente quirais com 1 a 8 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, i-propila, i-butila, terc-butila, 2-metilbutila e similares. "Alcóxi inferior" tem significado análogo. O termo "alquenila inferior" abrange grupos olefínicos de cadeia normal e ramificada com 2 a 8 átomos de carbono tais como vinila, alila, 3- butenila, 1,3-butadienila.

Os termos "alquila inferior" "alcóxi inferior" e "alquenila inferior" mantêm seus significados em combinações, por exemplo, com "carbonila", por exemplo terc-butoxicarbonila, aliloxicarbonila.

Em um aspecto especialmente preferido do processo da pre- sente invenção forma R opticamente ativa de 2-(benziloxicarbonilamino)-1,4- dimetanossulfoniloxibutano é ciclizada com cloridrato de hidroxilamina sob cerca de 0°C ao ponto de ebulição da mistura reacional em um solvente po- lar tais como tetraidrofurano, etanol, trietilamina ou sulfóxido de dimetila ou uma mistura dos mesmos, muito preferencialmente em trietilamina. Subse- qüentemente, o grupo hidróxi do N-hidróxi-3-protegido-pirrolidina de fórmula III resultante é redutivamente removido por hidrogenação com níquel de Ra- ney sob temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio. A amina secundária resultante de fórmula IV pode subseqüentemente ser protegida por N, preferencialmente por terc-butoxicarbonila, através de reação com dicarbonato de di-terc-butila, preferencialmente sob temperatura ambiente. O grupo de proteção benziloxicarbonila do produto diprotegido resultante de fórmula V é oportunamente removido cataliticamente com hidrogênio e palá- dio sobre carvão vegetal, preferencialmente sob temperatura ambiente. A amina primária resultante de fórmula VI é especialmente ade- quada para produção de derivados de vinilpirrolidinona-cefalosporina de fórmula geral A onde Y significa CH ou nitrogênio; R1 denota hidrogênio ou um grupo de proteção amino; e * denota um centro de quiralidade.

Compostos de fórmula A são derivados de cefalosporina que apresentam uma alta atividade antibacteriana, especialmente contra cepas de Staphylococcus aureus (MRSA) e Pseudomonas aeruginosa resistentes a meticilina.

Compostos de fórmula geral A podem ser produzidos como por EP-A-849 269 de acordo com o Esquema I: Esquema 1 No Esquema 1 Y, R1 e * apresentam o significado acima; Ph é fenila, BOC é terc-butoxicarbonila e CHPh2 é benzidrila.

Para obter os compostos de fórmula geral A os derivados de 3- aminopirrolidina de fórmula I são produzidos de acordo com a invenção, de acordo com o método descrito acima, em seguida reagidos de acordo com o Esquema 1 com cloreto de 2-bromo-4-clorobutanoíla, e a 3-bromo-2- pirrolidona substituída por N assim obtida é convertida em sal de Wittig (2) que é reagido com a 3-eno cefalosporina diprotegida (3). O produto de con- densação resultante (4) é oxidado ao 5-sulfóxido (5) que é redutivamente isomerizado com PBr3 a 2-eno cefalosporina (6), o último é desprotegido por N e acilado com o derivado de acila ativada (8) para produzir (9) que é des- protegido em duas etapas para produzir (10) e finalmente o produto final de fórmula A.

Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção.

Exemplo 1 (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-hidróxi-pirrolidina. (R)-2-(Benziloxicarbonilamino)-1,4-dimetanossulfoniloxibutano (2,0 g; 5,06 mmoles) foi dissolvido em uma mistura de Et3N/DMSO (1:1, 20 ml). Cloridrato de hidroxilamina (1,4 g; 20,2 mmoles) foi adicionado e a mis- tura foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi derramada em HCI aquoso (o pH foi ajustado em pH = 6 com NaHC03) e extraída duas vezes com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água e secada sobre Na2S04.

Os sólidos foram filtrados e o solvente foi removido. Um óleo amarelo-claro (1,4 g, pureza de 73%) foi obtido (rendimento: 85%). O composto bruto do título foi usado como tal.

Exemplo 2 (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina. A (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidróxi-pirrolidina bruta obtida acima (1,4 g) foi dissolvida em etanol (10 ml). Níquel de Raney (cerca de 2 g) foi adicionado a essa mistura. A reação foi desgaseificada sob pressão reduzida e suprimento de hidrogênio (três vezes) e subseqüentemente colo- cada sob atmosfera de hidrogênio 0,1 MPa (1 bar). A reação ocorreu após 6 horas, produzindo (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-pirrolidina bruta que foi adicionalmente processada in situ, em que dicarbonato de diterc-butila (1,0 g, 4,58 mmoles) foi adicionado; a mistura foi agitada por uma hora. O sol- vente foi removido e o resíduo absorvido em uma mistura de n- hexano/AcOEt (1:1, 20 ml) e filtrado através de uma almofada de sílica-gel. A sílica foi lavada com mistura de n-hexano/AcOEt (1:1, 250 ml). As fases orgânicas foram evaporadas. O composto foi obtido como um óleo incolor (1,125 g; rendimento de 81%) em boa pureza, isto é, pelo menos 90 - 95%, tornando o composto suficientemente puro para reação adicional, por exem- plo, no Exemplo 3. RMN: (CDCI3; 300 MHz): 7,34 (m, 5H); 5,1 (s (amplo); 2H; 4,83 (m (amplo); 1H); 4,22 (m (amplo); 1H); 3,60 (dd, 1H); 3,41 (m, (amplo); 2H); 3,18 (m (amplo); 1H); 2,12 (m; 1H); 1,82 (m (amplo); 1H); 1,45 (s, 9H). EM: (M + H+): 321,3 (M+ NH4+): 338,2 O Exemplo 2 poderá também ser realizado sob pressão em um reator de pressão sob uma faixa de pressão de 1 a 50 kg, mais preferido de 1 a 20 kg, ainda mais preferido sob uma pressão de 3,8 kg. Adicionalmente, a reação poderá ser realizada sob uma temperatura entre 20°C e 100°C, mais preferido de 40°C a 60°C, ainda mais preferido a reação poderá ser realizada sob uma temperatura de 55°C.

Exemplo 3 (R)-3-Amino-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina. (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-(terc-butoxicarbonil)- pirrolidina.(300 mg) foi dissolvida em etanol (5 ml). Paládio sobre carvão ve- getal a 10% (20 mg) foi adicionado. A reação foi desgaseificada três vezes e colocada sob atmosfera de hidrogênio 0,1 MPa (1 bar). A reação ocorreu após 2 horas. O solvente foi removido, o resíduo absorvido em acetato de etila (5 ml) e filtrado através de uma almofada de sílica-gel. A sílica foi lava- da com acetato de etila (50 ml). As fases orgânicas foram evaporadas. A (R)-3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina desejada foi obtida como um óleo incolor em um rendimento quantitativo (175 mg). RMN: (CDCI3; 300 MHz): 3,6-3,3 (m (amplo); 3H); 3,05 (m (amplo); 1H); 2,29 (s (amplo); 2H); 2,05 (m, 1H); 1,66 (m, (amplo); 1H); 1,46 (s, 9H). EM: (M + H+): 187,3 O Exemplo 3 poderá também ser realizado sob pressão em um reator de pressão sob uma faixa de pressão de 1 a 50 kg, mais preferido de 5 a 40 kg, ainda mais preferido sob uma pressão de 20 kg. Adicionalmente, a reação poderá ser realizada na presença de um ácido (após a adição de Pd/C), tais como ácido acético, HCI ou ácido perclórico. Ácido perclórico ain- da mais preferido é utilizado. A (R)-3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina pode ser utiliza- da no Exemplo 2 de EP-A-0 849 269 em vez do derivado de N-aliloxicar- bonila e subseqüentemente nos Exemplos 3-11 para produzir ácido (6R,7R)- 7-[(Z)-2-(5-amino[1,2,4]tiadiaol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)- (R)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno- 2-carboxílico de fórmula A-1 Exemplo 4 Um reator de 200 I foi carregado com 27 I de sulfóxido de dime- tila, 9,5 kg de (R)-2-(benziloxicarbonilamino)-1,4-dimetanossulfoniloxibutano e 6,68 kg de cloridrato de hidroxilamina e a mistura reacional agitada sob temperatura ambiente para produzir suspensão. 27 I de trietilamina foram adicionados lentamente, nos quais a temperatura aumentou para 45 - 50°C. A massa de reação foi mantida a 55°C por quatro horas. A reação foi monito- rada por RMN ou HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho). Subse- qüentemente, a mistura reacional foi esfriada à temperatura ambiente.

Separadamente uma solução foi preparada com 100 I de água a 0°C contendo 14,2 litros de ácido clorídrico aquoso concentrado. A massa de reação acima foi adicionada a essa solução e o valor de pH checado de 1,0 até 1,5. A camada aquosa foi lavada duas vezes com cada 10 litros de ace- tato de etila 1:1 e n-hexano e neutralizada com 15 kg de bicarbonato de só- dio. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos e o pH checado a cerca de 7,0 - 7,5. A camada aquosa foi extraída três vezes com 15 litros de ace- tato de etila de cada vez. As fases orgânicas combinadas foram lavadas du- as vezes com cada 15 litros de água seguidos por 10 litros de salmoura (so- lução aquosa saturada de cloreto de sódio). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, no final do qual o resíduo oleaginoso foi separado com 10 litros de n-hexano. O n-hexano foi evaporado completamente, n-hexano adicionado novamente e a mistura agitada para precipitar o produto. A (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidróxi- pirrolidina bruta foi filtrada e usada diretamente no exemplo 5. O sólido bran- co obtido mudou para amarelo sob armazenagem.

Rendimento de 4,6 - 5,0 kg (80 - 85%) apresentando uma pure- za de mais de 95%.

Exemplo 5 Uma autoclave de 50 litros foi carregada com 22,5 I de etanol, 4,5 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidróxi-pirrolidina e 1,35 kg de níquel de Raney. A autoclave foi colocada sob atmosfera de hidrogênio (0,34 MPa (50 psi) = 3,5 bar) e agitada por quatro horas. A reação foi monitorada por HPLC e TLC.

Após a reação, o catalisador foi filtrado e o solvente removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo, (R)-3-(benziloxicarbo- nilamino)-pirrolidina bruta, foi dissolvido em 20 litros de etanol seguido por 4,15 kg de dicarbonato de diterc-butila. A mistura reacional foi agitada sob temperatura ambiente por duas horas, sendo a reação monitorada por HPLC e TLC. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, sendo a mistura rea- cional separada duas vezes pela adição de 2 litros de tolueno de cada vez. 5,7 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(terc-butoxicarbonil)- pirrolidina bruta foram obtidos como um resíduo oleaginoso amarelado que foi purificado por dissolução, em um reator de 20 litros, em 11,4 litros de clo- reto de metileno seguidos por 2,85 kg de sílica-gel e 57 g de carvão vegetal. A mistura reacional foi agitada por duas horas sob temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados completamente com 10 litros de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida, produzindo 5,1 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(terc- butoxicarbonil)-pirrolidina como um óleo incolor.

Exemplo 6 Uma autoclave foi carregada com 51 litros de etanol, 5,1 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidina, 0,51 g de paládio sobre carbono a 5% e 0,5 litro de ácido perclórico. A autoclave foi colocada sob atmosfera de hidrogênio (0,69 MPa (100 psi = 7 bar) por uma hora, sendo a reação monitorada por RMN. Após complemento da reação, o catalisador foi filtrado e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo oleaginoso foi dissolvido em 10 litros de acetato de etila e a camada orgânica lavada com 10 litros de água, seguidos por 10 li- tros de solução aquosa de carbonato de sódio a 10%. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente removido através de evaporação sob pressão reduzida. 2,5 kg de (R)-3-amino-N-(terc-butoxicarbonil)- pirrolidina foi obtida como um óleo incolor. O espectro de RMN é idêntico com aquele relatado no Exemplo 3.

Claims (9)

1. Processo para produção de um derivado de 3-amino- pirrolidina de fórmula I na qual R1 significa hidrogênio ou um grupo de proteção amino; Z significa hidrogênio ou um grupo de proteção amino; e * representa um centro de quiralidade, que é selecionado dos compostos de fórmula nas quais Z1 significa um grupo de proteção amino; R10 é um grupo de proteção amino e * representa um centro de quiralidade, o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que com- preende a conversão de um composto de fórmula II na qual X significa um grupo hidróxi protegido, selecionado de mesilato, tosilato, p-bromobenzenosulfonato e p-nitrobenzenosulfonato; Z1 significa um grupo de proteção amino; e * apresenta o significado acima, na presença de hidroxilamina ou cloridrato de hidroxilamina no derivado de N-hidróxi-pirrolidina de fórmula geral III na qual Z1 e * apresentam os significados acima; o grupo N-hidróxi, o qual é subsequentemente reduzido à amina secundária da dita fórmula IV na qual Z1 e * apresentam os significados acima, através de hidrogenação com níquel de Raney; e, se o composto de fórmula I é um composto de fórmula V, pro- teção do grupo amino N1 secundário do dito composto de fórmula IV através de reação com um composto de fórmula R10X1, em que R10 apresenta o sig- nificado acima e X1 é halogênio ou um grupo de saída selecionado de cloro, bromo, mesilóxi, tosilóxi e terc-butoxicarbonilóxi, para produzir o dito com- posto de fórmula V na qual R10, Z1 e * apresentam os significados acima, e, se o composto de formula I é um composto de fórmula VI, desproteção do grupo 3-amíno secundário do dito composto de fórmula V através de hidrogenação catalítica com paládio sobre carvão vegetal para produzir um composto de fórmula geral VI na qual R10 e * apresentam os significados acima.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que é empregado um composto de partida de fórmula II na forma R.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que é empregado um composto de partida de fórmula II, em que X é mesilato.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é empregado um composto de partida de fórmula II, em que Z1 é benziloxicarbonila.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que um composto de partida de fórmula II é reagido com cloridrato de hidroxilamina.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula IV é reagido com dicarbonato de diterc-butila.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que as reações são realizadas sob pressão.

8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a 3-amino-pirrolidina de fórmula I é adi- cionalmente processada com um derivado de vinilpirrolidinona-cefalosporina de fórmula A na qual Y significa CH ou nitrogênio; R1 denota hidrogênio ou um grupo de proteção amino; e * denota um centro de quiralidade.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de que é para a produção de ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino- [1,2,4]tiadiaol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo- [1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2- carboxílico de fórmula A-1