PT1546096E - Processo para a preparação de derivados de amino-pirrolidina - Google Patents
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Description
1
Descrição "Processo para a preparação de derivados de amino- -pirrolidina" A presente invenção diz respeito a um novo processo para a preparação de derivados de 3-amino-pirrolidina racémicos e opticamente activos e à utilização deste processo para a preparação de derivados de cefalosporina.
Os derivados de 3-amino-pirrolidina, especialmente os derivados opticamente activos de 3-amino-pirrolidina, constituem compostos intermédios importantes para a produção de produtos agro-químicos e de substâncias farmaceuticamente activas tais como, por exemplo, derivados de vinilpirrolidinona-cefalosporina.
Os derivados de 3-amino-pirrolidina podem preparar-se de uma maneira conhecida de per si, por exemplo conforme descrito na patente de invenção EP-A-0 218 249 a partir de derivados de butano 1,2,4-tri-substituído tais como, por exemplo, tribromobutano ou tri-hidroxibutano. Os derivados racémicos podem então, se assim se desejar, converter-se por um desdobramento do racemato em derivados opticamente activos da 3-amino-pirrolidina, patente de invenção JP 09124595-A. Um processo para a preparação de derivados opticamente activos da 3-amino-pirrolidina com base na conversão da 4-hidroxi-pirrolina conforme descrito, por exemplo, em J. Med. Chem. 1764(92), 35, proporciona a 3-aminopirrolidina opticamente activa em 3 fases. A BASE DE DADOS WPI Derwent Publications Ltd., AN 1992-415673[50] & W092 20652A e a patente de invenção EP 1 138 672A descrevem processos para a preparação de derivados de 3-amino-pirrolidina em que se faz reagir um 2 derivado de butano 1,2,4-tri-substituído com uma amina primária a fim de formar o derivado de pirrolidina.
Os processos conhecidos para a preparação dos derivados de 3-aminopirrolidina como descritos, por exemplo, na patente de invenção britânica N.° 1 392 194, na EP-A-0 391 169 e na patente de invenção norte-americana N.° 4 916 141, são demorados e conduzem a compostos intermédios dispendiosos. 0 interesse em outros processos para a preparação de derivados de 3-amino-pirrolidina, especialmente de derivados opticamente activos de 3-aminopirrolidina, é por consequência extremamente elevado. Deste modo, Tomoti et al. (Heterocycles, 1997, 1, 213-225) sintetizaram a (S)-3-(t-bu-toxicarbonilamino)-pirrolidina a partir do (S)-3-benziloxi--carbonilamino-1,4-dimetano-sulfoniloxibutano mediante ciclizaçâo com alquilamina em excesso e desalilação da (S)—1— -alil-3-(benziloxicarbonilamino)-pirrolidina resultante com paládio sobre carvão. No entanto, numa escala técnica, a alilamina é impraticável, visto ser um liquido venenoso, inflamável e explosivo; de igual modo, o paládio é um catalisador dispendioso. Verificou-se agora que os derivados de 3-amino-pirrolidina, especialmente os derivados de 3-amino-pirrolidina, opticamente activos, podem ser manuseados com segurança com elevado rendimento numa escala técnica mediante substituição da alilamina por hidroxilamina ou um seu sal de adição de ácido, particularmente o cloridrato, que é barato e muito mais fácil de manusear, não apresentando qualquer das referidas desvantagens, visto ser um sólido, o qual é facilmente solúvel em solventes orgânicos polares tais como tetra-hidrofurano, etanol, trietilamina ou as suas misturas. 0 grupo hidroxi da N-hidroxi-3-protegida-amino-pirrolidina resultante é então removido mediante redução catalítica com níquel de Raney, que é um catalisador barato. 3
De acordo com estas observações, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de 3--amino-pirrolidina de fórmula geral
NHZ
I na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino; o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino; e * representa um centro de quiralidade; processo esse que compreende a conversão de um composto de fórmula geral NHZ1
II na qual o símbolo X representa um grupo hidroxi protegido; o símbolo Z1 representa um grupo protector do radical amino; e * tem o significado definido antes, na presença de hidroxilamina ou de um seu sal de adição de ácido para se obter o derivado de N-hidroxi-pirrolidina de fórmula geral
III na qual os símbolos ZA e * têm os significados definidos antes, 4 cujo grupo N-hidroxi é subsequentemente reduzido para se obter a amina secundária de fórmula geral
IV na qual os símbolos Z1 e * têm os significados definidos antes, mediante hidrogenação com níquel de Raney; e, se assim se desejar, protecção do grupo N1 amino secundário mediante reacção com um composto de fórmula geral R10X1, na qual o símbolo R10 representa um grupo protector do radical amino e o símbolo X1 representa um átomo de halogéneo ou um grupo eliminável, para se obter um composto de fórmula geral
V na qual os símbolos R10, Z1 e * têm os significados definidos antes, e, se assim se desejar, desprotecção do grupo 3-amino secundário mediante hidrogenação catalítica para se obter um composto de fórmula geral
VI na qual os símbolos R10 e * têm os significados definidos antes.
Nas definições anteriores a expressão "grupo hidroxi protegido" no âmbito da presente invenção engloba grupos éster, por exemplo, sulfonatos tais como mesilato, tosilato, p-bromobenzeno-sulfonato ou p-nitrobenzeno-sulfonato. Estes são especialmente grupos que se cindem selectivamente nas condições reaccionais para o fecho do anel de modo que o 5 grupo protector do radical amino representado pelo símbolo Z na posição 2 não é libertado. Os grupos mesilato e tosilato (mesiloxi e tosiloxi) são os grupos hidroxi protegidos especialmente preferidos representados pelo símbolo X. A expressão "grupo protector do radical amino) no âmbito da presente invenção engloba grupos alquilo inferior, benzílo, alcenilo inferior, alcoxi (inferior)-carbonilo, alceniloxi (inferior)-carbonilo, benziloxicarbonilo e similares. t-Butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo e benziloxicarbonilo, particularmente este último, são especialmente preferidos. A expressão "grupo eliminável" engloba átomos de halogéneo, tais como cloro ou bromo, e grupos alquil (inferior)-sulfoniloxi ou alquil (inferior)-fenilsulfoniloxi tais como mesiloxi ou tosiloxi, também resíduos de anidrido de ácido carbónico tais como t-butoxicarboniloxi. A expressão "alquilo inferior" no âmbito da presente invenção engloba grupos hidrocarbonados de cadeia linear e ramificada, eventualmente quirais com 1 a 8 átomos de carbono tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, i-propilo, i-butilo, terc.--butilo, 2-metilbutilo e similares. A expressão "Alcoxi inferior" tem um significado análogo. A expressão "alcenilo inferior" engloba grupos olefínicos, de cadeia linear e ramificada, com 2 a 8 átomos de carbono tais como vinilo, alilo, 3-butenilo, 1,3-butadie-nilo. 6
As expressões "alilo inferior", "alcoxi inferior" e "alcenilo inferior" mantêm os seus significados em combinações por exemplo com "carbonilo", por exemplo t-buto-xicarbonilo, aliloxicarbonilo.
De acordo com um aspecto especialmente preferido do processo da presente invenção, cicliza-se a forma R opticamente activa do 2-(benziloxicarbonilamino)-1,4-dimeta-no-sulfoniloxibutano com cloridrato e hidroxilamina a uma temperatura compreendida entre cerca de 0 °C e o ponto de ebulição da mistura reaccional no seio de um solvente polar tal como tetra-hidrofurano, etanol, trietilamina ou sulfóxido dimetílico ou uma sua mistura, bastante preferivelmente no seio de trietilamina. Subsequentemente, o grupo hidroxi da N--hidroxi-3-protegida-pirrolidina resultante de fórmula geral III é removido de maneira redutora mediante hidrogenação com níquel de Raney à temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogénio. Subsequentemente, pode N-proteger-se a amina secundária resultante de fórmula geral IV, de preferência com t-butoxi-carbonilo, mediante reacção com di-t-butil-dicarbo-nato, de preferência à temperatura ambiente. 0 grupo protector benziloxicarbonilo do produto di-protegido resultante de fórmula geral V é removido facilmente por via catalítica com hidrogénio e paládio sobre carvão, de preferência à temperatura ambiente. A amina primária resultante de fórmula geral VI é especialmente apropriada para a preparação de derivados e vinilpirrolidinona-cefalosporina de fórmula geral
 7 na qual o símbolo Y representa um átomo de azoto ou um grupo CH; o símbolo R"1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino; e * significa um centro de quiralidade.
Os compostos de fórmula geral A são derivados de cefalosporina com uma elevada actividade anti-bacteriana, especialmente contra estirpes de Staphylococcus aureus (MRSA) e Pseudomonas aeruginosa.
Os compostos de fórmula geral A podem preparar-se conforme descrito na patente de invenção EP-A-849 269 de acordo com o Esquema I:
Esquema 1
Ο (3) ir
ι 9 9
m
Acilação com éstar S-benzotiazol-2-ilico do ácido (Z)-(5-amâno[1,2,4]tia(dia)zol-3-il)-tritiloxiimino--tioacético
remoção do grupo protactor representado 1 pelo símbolo R1
w- OH
No Esquema 1 os símbolos Y, Rx e * têm os significados definidos antes; o símbolo Ph representa um grupo fenilo, BOC representa um grupo t-butoxicarbonilo e CHPh2 representa um grupo benzidrilo. 10
Para a obtenção dos compostos de fórmula geral A preparam-se os derivados de 3-amino-pirrolidina de fórmula geral I de acordo com a presente invenção segundo o processo descrito anteriormente, depois do que reagem de acordo com o Esquema 1 com o cloreto de 2-bromo~4-clorobutanoílo, e se converte a 3-bromo-2-pirrolidona N-substituida (1) assim obtida no sal de Wittig (2) que se faz reagir com a 3-eno-ce- falosporina diprotegida (3) . Oxida-se o produto de condensação resultante (4) para se obter o 5-sulfóxido (5) que se isomeriza em condições redutoras com PBr3 para se obter a 2-eno-cefalosporina (6). N-desprotege-se esta última e acila-se com um derivado de acilo activado (8) para se obter (9) que se desprotege em duas fases para se obter (10) e finalmente o produto final de fórmula geral (A).
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção. Exemplo 1 (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-hidroxi-pirrolidina.
Dissolveu-se (R)-2-(benziloxicarbonilamino)-1,4-dime-tano-sulfoniloxibutano (2,0 g; 5,06 mmoles) em uma mistura de Et3N/DMSO (1:1, 20 ml). Adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,4 g; 20,2 mmoles) e aqueceu-se a mistura à temperatura de 60 °C durante a noite. Verteu-se a mistura sobre HC1 aquoso (ajustou-se o pH até 6 com NaHCOs) e extraiu-se três vezes com AcOEt. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre Na2S04. Separaram-se os sólidos mediante filtração e eliminou-se o solvente. Obtiveram-se 1,4 g de um óleo de cor amarela clara 73% puro (rendimento 85%). O composto bruto do titulo utilizou-se tal e qual. 11
Exemplo 2 (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-(t-butoxicarbonil)-pirro-lidina.
Em 10 ml de etanol, dissolveram-se 1,4 g da (R)-3-(benziloxicarbonilamino) -N-hidroxi-pirrolidina bruta obtida anteriormente. A esta mistura, adicionou-se níquel de Raney (cerca de 2 g). Desgasou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e forneceu-se hidrogénio (três vezes) e subsequentemente colocou-se sob atmosfera de hidrogénio (1 bar). A reacção terminou decorridas 6 horas, obtendo-se a (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-pirrolidina bruta que se processou ulteriormente in situ, altura em que se adicionou dicarbonato de di-terc.-butilo (1,0 g, 4,58 mmol); agitou-se a mistura durante uma hora. Eliminou-se o solvente e retomou--se o resíduo em uma mistura de n-hexano/AcOEt (1:1, 20 ml) e filtrou-se através de uma camada de gel de sílica. Lavou-se a sílica com uma mistura de n-hexano/AcOEt (1:1, 250 ml).
Evaporaram-se as fases orgânicas. Obteve-se o composto sob a forma de um óleo incolor (1,125 g; rendimento 81%) com uma boa pureza, isto é de pelo menos 90 a 95%, o que torna o composto suficientemente puro para a reacção ulterior, por exemplo no Exemplo 3. RMN: (CDC1 3; 300 MHz) : 7,34 (m; 5H) ; 5,1 (s(largo); 2H) ; 4,83 (m(largo) ; 1H) ; 4,22 (m(largo); 1H) ; 3,60 (dd; 1H) ; 3,41 (m(largo) ; 2H) ; 3, 18 (m(largo); 1H); 2,12 (m; 1H) ; 1,82 (m(largo); 1H) ; 1,45; (s; 9H). EM: (M+H+) : 321,3 (M+NH4+) : 338,2.
Exemplo 3 (R)-3-Amino-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina. 12
Dissolveram-se 300 mg de (R)-3-(benziloxicarbonilami-no)-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina em 5 ml de etanol. Adicionaram-se 20 mg de paládio a 10% sobre carvão. Desgasou--se a mistura reaccional três vezes e colocou-se sob atmosfera de hidrogénio (1 bar). A reacção terminou decorridas 2 horas. Eliminou-se o solvente, retomou-se o resíduo com 5 ml de acetato de etilo e filtrou-se através de uma camada de gel de sílica. Lavou-se a sílica com 50 ml de acetato de etilo. Evaporaram-se as fases orgânicas. Obteve-se a (R)-3-amino-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina desejada sob a forma de um óleo incolor com um rendimento quantitativo (175 mg) . RMN: (CDC13; 300 MHz) : 3,6-3,3 (m (largo); 3H) ; 3,04 (m(largo); 1H) ; 2,29 (s (largo); 2H) ; 2,05 (m; 1H) ; 1,66 (m(largo); 1H); 1,46; (s; 9H). EM: (M+H+) : 187,3.
No Exemplo 2 da patente de invenção EP-A-0 849 269 pode utilizar-se a (R)-3-amino-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina em vez do derivado de N-aliloxicarbonilo e subsequentemente nos Exemplos 3 a 11 para se obter o ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2--(5-amino)-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilami-no]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenome-til]-5-tia-l-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico de fórmula n-oh
13
Exemplo 4
Carregou-se um reactor de 200 litros com 27 litros de sulfóxido dimetílico, 9,5 kg de (R)-2-(benziloxicarbonilami-no)-1,4-dimetano-sulfoniloxibutano e 6,68 kg de cloridrato de hidroxilamina e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente para preparar uma suspensão. Adicionaram-se lentamente 27 litros de trietilamina, após o que a temperatura subiu para 45-50 °C. Manteve-se a massa reaccional à temperatura de 55 °C durante quatro horas. Seguiu-se a reacção mediante RMN ou CLAR (cromatografia líquida de alta resolução). Subsequentemente, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente.
Separadamente, preparou-se uma solução com 100 litros de água à temperatura de 0 °C contendo 14,2 litros de ácido clorídrico aquoso concentrado. Adicionou-se a massa reaccional anterior a esta solução e verificou-se o valor do pH a 1,0 até 1,5. Lavou-se a camada aquosa duas vezes utilizando, de cada vez, 10 litros de acetato de etilo e n--hexano a 1:1 e neutralizou-se com 15 kg de bicarbonato de sódio. Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos e verificou-se o pH a cerca de 7,0-7,5. Extraiu-se a camada aquosa três vezes com 15 litros de acetato de etilo de cada vez. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas duas vezes com 15 litros de água de cada vez seguida por 10 litros de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio.
Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, depois do que se extraiu o resíduo oleoso com 10 litros de n-hexano. Eliminou-se o n-hexano por evaporação, adicionou-se novamente n-hexano e agitou-se a mistura para precipitar o produto. Separou-se a (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidroxi-pirro- 14 lidina bruta por filtração e utilizou-se directamente no Exemplo 5. 0 produto sólido branco obtido mudou para amarelo por armazenagem.
Rendimento 4,6 a 5,0 kg (80-85%) com uma pureza superior a 95%.
Exemplo 5
Carregou-se uma autoclave de 50 litros com 22,5 litros de etanol, 4,5 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidro-xi-pirrolidina e 1,35 kg de níquel de Raney. Colocou-se a autoclave sob uma atmosfera de hidrogénio de 3,5 bar (50 psi) e agitou-se durante quatro horas. Seguiu-se a reacção mediante CLAR e CCF.
Terminada a reacção, separou-se o catalisador por filtração e eliminou-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo, (R)-3-(benziloxicarbonilamino) -pirrolidina bruta, em 20 litros de etanol seguido por 4,15 kg de dicarbonato de di-terc.-butilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante duas horas, sendo a reacção seguida por CLAR e CCF. Separou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida e extraiu--se a mistura reaccional duas vezes mediante a adição de 2 litros de tolueno, de cada vez.
Obtiveram-se 5,7 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N--(t-butoxicarbonil)-pirrolidina bruta sob a forma de um resíduo oleoso de cor amarelada, que se purificou em um reactor de 20 litros, mediante dissolução em 11,4 litros de cloreto de metileno seguido por 2,85 kg de gel de sílica e 57 g de carvão. Agitou-se a mistura reaccional durante duas 15 horas à temperatura ambiente. Separaram-se os sólidos por filtração e lavaram-se homogeneamente com 10 litros de cloreto de metileno. Evaporaram-se as fases orgânicas reunidas sob pressão reduzida, para se obterem 5,1 kg de (R)--3-(benziloxicarbonilamino)-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina sob a forma de um óleo incolor.
Exemplo 6
Carregou-se uma autoclave com 51 litros de etanol, 5,1 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(1-butoxicarbonil)--pirrolidina, 0,51 g de paládio a 5% sobre carvão e 0,5 litro de ácido perclórico. Colocou-se a autoclave sob uma atmosfera de hidrogénio de 7 bar (100 psi) durante uma hora, sendo a reacção controlada por RMN. Uma ver terminada a reacção separou-se o catalisador por filtração e eliminou-se o solvente sob pressão reduzida.
Dissolveu-se o resíduo oleoso em 10 litros de acetato de etilo e lavou-se a camada orgânica com 10 litros de água, seguida por 10 litros de uma solução aquosa a 10% de carbonato de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e eliminou-se o solvente mediante evaporação sob pressão reduzida. Obtiveram-se 2,5 kg de (R)-3-amino-N-(t-butoxicarbonil) -pirrolidina sob a forma de um óleo incolor. O espectro de RMN é idêntico ao indicado no Exemplo 3.
Lisboa, 10 de Novembro de 2006
Claims (10)
1 Reivindicações 1. Processo para a preparação de derivados de 3-amino-pir-rolidina de fórmula geral NHZ na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino; o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino; Θ * representa um centro de quiralidade; processo esse que compreende a conversão de um composto de fórmula geral X NHZ1
X t! na qual o símbolo X representa um grupo hidroxi protegido; o símbolo Z1 representa um grupo protector do radical amino; e * tem o significado definido antes, na presença de hidroxilamina ou de um seu sal de adição de ácido para se obter um derivado de N-hidroxi-pirrolidina de fórmula geral
llt 2 na qual os símbolos Z1 e * têm os significados definidos antes, cujo grupo N-hidroxi é subsequentemente reduzido para se obter a amina secundária de fórmula geral NHZ1 /.........1 ^ IV H na qual os símbolos Z1 e * têm os significados definidos antes, mediante hidrogenação com níquel de Raney; e, se assim se desejar, protecção do grupo N1 amino secundário mediante reacção com um composto de fórmula geral R10X1, na qual o símbolo R10 representa um grupo protector do radical amino e o símbolo X1 representa um átomo de halogéneo ou um grupo eliminável, para se obter um composto de fórmula geral NHZ1 O R«* V na qual os símbolos R10, Z1 e * têm os significados definidos antes, e, se assim se desejar, desprotecção do grupo 3-amino secundário mediante hidrogenação catalítica para se obter um composto de fórmula geral
VI na qual os símbolos R10 e * têm os significados definidos antes. 3
2. Processo de acordo com a reivindicação 1., em que se utiliza um composto inicial de fórmula geral II sob a forma R.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1. ou 2., em que se utiliza um composto inicial de fórmula geral II, na qual o símbolo X representa um grupo mesiloxi.
4. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações l.a 3., em que se utiliza um composto inicial de fórmula geral II, na qual o símbolo Z1 representa um grupo benziloxicarbonilo.
5. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 4., em que se faz reagir um composto inicial de fórmula geral II com cloridrato de hidroxilamina.
6. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações l.a 5., em que se faz reagir um intermédio de fórmula geral IV com dicarbonato de di-terc.-butilo.
7. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações l.a 6., em que se efectua a desprotecçâo do grupo 3-amino secundário de um composto intermédio de fórmula geral V mediante hidrogenação catalítica com paládio sobre carvão.
8. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 7., em que se realizam as reacções sob pressão.
9. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 8., em que se processa ainda a 3-amino-pirrolidina de fórmula geral I para se obter um derivado de vinilpirrolidinona-cefalosporina de fórmula geral A 4 4 OH HgN·
A na qual o símbolo Y representa um átomo de azoto ou um grupo CH; o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do radical amino; e * significa um centro de quiralidade.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9. para a preparação do ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadia-zol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo--[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-5-tia-l-aza-biciclo-[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico de fórmula
Lisboa, 10 de Novembro de 2006
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