ES2271652T3 - Proceso de preparacion de derivados de aminopirrolidina. - Google Patents

Proceso de preparacion de derivados de aminopirrolidina. Download PDF

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Abstract

Un proceso para la fabricación de derivados de la 3-amino-pirrolidina de fórmula I en la que R1 significa hidrógeno o grupo amino protec- tor; Z significa hidrógeno o grupo amino protector; y * representa un centro de quiralidad, cuyo proceso consiste en convertir un compuesto de fórmula en la que X significa grupo hidroxi protegido; Z1 significa un grupo amino protector y * tiene el significado anterior, en presencia de hidroxilamina o sal de adición ácida de la misma en deriva- dos de la N-hidroxi-pirrolidina de fórmula general en la que Z1 y * tienen los significados anteriores, del cual el grupo N-hidroxi es posteriormente reducido a la amina secundaria de fórmula general en la que Z1 y * tienen los significados anteriores, por hidrogenación con Níquel-Raney; y si se desea, prote- giendo el grupo N1 amino secundario con un compuesto de fór- mula R10X1, en el cual R10 es un grupo amino protector y X1 es halógeno o grupo saliente, para producir un compuesto de fórmula general en la queR10, Z1 y * tienen los significados anterio- res, y, si se desea, se desprotege el grupo 3-amino secun- dario por hidrogenación catalítica, para producir un com- puesto de fórmula general en la que R10 y * tienen los significados anteriores.

Description

Proceso de preparación de derivados de aminopirrolidina.
La presente invención está relacionada con un proceso nuevo para la fabricación de derivados racémicos y óptica-mente activos de la 3-amino-pirrolidina y con el uso de este proceso para la producción de derivados de la cefalosporina.
Los derivados de la 3-Amino-pirrolidina, especialmente los derivados de la 3-amino-pirrolidina ópticamente activos, son intermediarios importantes para la producción de productos agroquímicos y de sustancias farmacéuticamente activas como, por ejemplo, derivados de la vinilpirrolidinona-cefalosporina.
Los derivados de la 3-Amino-pirrolidina pueden ser fabricados de una forma conocida per se, como se describe por ejemplo, en la Patente Europea A-O 218 249 partiendo de derivados del 1,2,4-butano trisustituido como el tribromobutano o trihidroxibutano. Los derivados racémicos pueden, si se desea, ser convertidos mediante una separación racémica en derivados ópticamente activos de la 3-amino-pirrolidina, JP 09124595-A. Un proceso para la fabricación de derivados ópticamente activos de la 3-amino-pirrolidina, basado en la conversión de la 4-hidroxi-prolina como se describe, por ejemplo, en J. Med. Chem. 1764(92),35, produce 3-aminopirrolidina activa en 3 pasos.
La Base de Datos WPI de Derwent Publications Ltd., AN 1992-415673[50] & WO92 20652A y la Patente Europea EP 1 138 672A revelan procesos para fabricar derivados de la 3-Amino-pirrolidina en los que un derivado de butano 1,2,4-trisustituido reacciona con una amina primaria para formar el derivado pirrolidina.
Los métodos conocidos para la fabricación de derivados de la 3-Amino-pirrolidina como se describe, por ejemplo, en la Patente del Reino Unido n.º 1 392 194, en la Patente Europea A-O 391 169 y en la Patente Estadounidense n.º 4 916 141, requieren mucho tiempo y dan lugar a intermedios caros. El interés en otros procesos para la fabricación de derivados de la 3-amino-pirrolidina, especialmente los derivados ópticamente activos de la 3-amino-pirrolidina, es por tanto extremadamente elevado. Por esta razón, Tomori et al. (Heterocycles,1997,1,213-225) han sintetizado(S)-3-(t-butoxicarbonilamino)-pirrolidina a partir de (S)-3-benziloxicarbonilamino-1,4-dimetansulfoniloxibutano median-te ciclación con exceso de alilamina y desalilación de la resultante(S)-1-alil-3-(benziloxicarbonilamino)pirrolidina con paladio o carbón activo. Sin embargo, a escala técnica la alilamina no es práctica, ya que es un líquido venenoso, inflamable y explosivo; además, el paladio es un catalizador caro. Se ha descubierto recientemente que los derivados de la 3-amino-pirrolidina, especialmente los derivados de la 3-amino-pirrolidina ópticamente activos, pueden ser fabricados de manera segura con alto rendimiento a escala técnica mediante la sustitución de alilamina por hidroxilamina o su sal de adición ácida, particularmente el clorhidrato, el cual es económico y mucho más fácil de manejar, no teniendo ninguna de las desventajas mencionadas, siendo un sólido fácilmente soluble en disolventes polares orgánicos como el tetrahidrofurano, etanol, trietilamina o mezclas de los mismos. El grupo hidroxi de la amino-pirrolidina resultante protegida con el grupo N-hidroxi-3 es entonces eliminado por reducción catalítica con Níquel-Raney, que es un catalizador económico.
De acuerdo con estos descubrimientos, la invención se refiere a un proceso para la fabricación de derivados de la 3-amino-pirrolidina de la fórmula
1
en la que
R^{1} significa hidrógeno o grupo amino protector;
Z significa hidrógeno o grupo amino protector; y
\text{*} representa un centro de quiralidad;
proceso que consiste en convertir un compuesto de fórmula
2
en la que
X significa un grupo hidroxi protegido;
Z^{1} significa un grupo amino protector y
\text{*} tiene el significado anterior;
en presencia de hidroxilamina o sal ácida de adición de la misma en el derivado de la N-hidroxi-pirrolidina de la fórmula general
3
en la que Z^{1} y * tienen los significados anteriores,
cuyo grupo N-hidroxi es posteriormente reducido a la amina secundaria de fórmula general
4
en la que Z^{1} y * tienen los significados anteriores,
por hidrogenación con Níquel-Raney; y si se desea, protegiendo el grupo N^{1} amino secundario con un compuesto de fórmula R^{10}X^{1}, en el cual R^{10} es un grupo amino protector y X^{1} es halógeno o un grupo saliente, para producir un compuesto de fórmula general
5
en la que R^{10}, Z^{1} y * tienen los significados anteriores
y, si se desea, desprotegiendo el grupo 3-amino secundario por hidrogenación catalítica, para producir un compuesto de fórmula general
6
en la que R^{10} y * tienen los significados anteriores.
Bajo las definiciones anteriores, el término "grupo hidroxi protegido" en el ámbito de la presente invención se refiere a grupos éster, por ejemplo sulfonatos tales como mesilato, tosilato, p-bromobencenosulfonato o p-nitrobencenosulfonato. Estos son especialmente grupos que son escindidos selectivamente bajo condiciones de reacción para el cierre del anillo, de tal modo que el grupo amino protector Z en posición 2 no es liberado. Mesilato y tosilato (mesiloxi y tosiloxi) son grupos X hidroxi protegidos especialmente preferidos.
El término "grupo amino protector" en el ámbito de la presente invención se refiere a: alquilo de cadena corta, bencilo, alquenilo de cadena corta, alcoxicarbonilo de cadena corta, alqueniloxicarbonilo de cadena corta, benziloxicarbonilo o similares. Los especialmente preferidos son t-Butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo y benziloxicarbonilo, y más concretamente el último.
El término "grupo saliente" se refiere a átomos halógenos, tales como cloro o bromo, y grupos alquilsulfoniloxi de cadena corta o alquilfenilsulfoniloxi de cadena corta como mesiloxi o tosiloxi, así como residuos anhidros de ácido carbónico como t-butoxicarboniloxi.
El término "alquilo de cadena corta" en el campo de la presente invención se refiere a grupos de hidrocarbonos de cadena sencilla o ramificados, opcionalmente quirales, con 1 a 8 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, i-propilo, i-butilo, terc-butilo, 2-metilbutilo y similares. "Alcoxi de cadena corta" tiene significado análogo.
El término "alquenilo de cadena corta" se refiere a grupos olefínicos de cadena recta o ramificada con 2 a 8 átomos de carbono, como vinilo, alilo, 3-butenilo o 1,3-butadienilo.
Los términos "alilo de cadena corta", "alcoxi de cadena corta" y "alquenilo de cadena corta" mantienen sus significados cuando están en combinación con, p. ej., "carbonilo"; p, ej. t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo.
En un aspecto especialmente preferido del proceso de la presente invención la forma ópticamente activa R del 2-(benziloxicarbonilamino)-1,4-dimetanosulfoniloxibutano es ciclado con clorhidrato de hidroxilamina a alrededor de 0ºC hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción en un disolvente polar, como tetrahidrofurano, etanol, trietilamina o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos, preferiblemente en trietilamina. Posteriormente, el grupo hidroxi de la pirrolidina resultante protegida con N-hidroxi-3 de fórmula III se elimina de forma reductiva por hidrogenación con Níquel-Raney a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. La amina secundaria resultante de fórmula IV puede ser posteriormente N-protegida, preferiblemente por t-butoxicarbonilo, por reacción con di-t-butil-dicarbonato y preferiblemente a temperatura ambiente. El grupo protector benziloxicarbonilo del producto resultante diprotegido de fórmula V es convenientemente eliminado de forma catalítica con hidrógeno y paladio en carbón activo, preferiblemente a temperatura ambiente.
La amina primaria resultante de fórmula VI es especialmente adecuada para fabricar derivados de vinilpirrolidinona-cefalosporina de la fórmula general
7
en la que
Y significa CH o nitrógeno;
R^{1} indica hidrógeno o un grupo amino protector; y
\text{*} indica un centro de quiralidad.
Los compuestos de fórmula A son derivados de cefalosporina que tienen una gran actividad antibacteriana, especialmente contra cepas de Staphilococcus aureus resistentes a meticilina (SAMR) y Pseudomonas aeruginosa.
\newpage
Los compuestos de fórmula general A pueden ser producidos como en la Patente Europea A-849 269 de acuerdo con el esquema I:
Esquema I
8
9
En el Esquema I, Y, R^{1} y * tienen el significado anterior; Ph es fenilo, BOC es t-butoxicarbonilo y CHPh_{2} es benzhidrilo.
Para obtener los compuestos de fórmula general A los derivados de 3-amino-pirrolidina de fórmula I son fabricados de acuerdo con la invención de acuerdo con el método descrito anteriormente; posteriormente reaccionan de acuerdo con el Esquema I con cloruro de 2-bromo-4-clorobutanoilo y la 3-bromo-2-pirrolidona N-sustituida (1) así obtenida se convierte en la sal de Wittig (2) que reacciona con la 3-enocefalosporina diprotegida (3). El producto de condensación resultante (4) se oxida hasta el 5-sulfóxido (5) el cual es isomerizado por reducción con PBr_{3} hasta la 2-enocefalosporina (6), la última se N-desprotege y se acila con el derivado de acilo activado (8) para obtener (9) el cual se desprotege en 2 pasos para obtener (10) y, finalmente, el producto final de fórmula A.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención.
Ejemplo 1 (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-hidroxi-pirrolidina
(R)-2-(Benziloxicarbonilamino)-1,4-dimetanosulfoniloxibutano (2,0 g; 5,06 mmol) se disolvió en una mezcla de Et_{3}N/DMSO (1:1, 20 mL). Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (1,4 g; 20,2 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla se vertió en HCl acuoso (el pH se ajustó a pH=6 con NaHCO_{3}) y se extrajo 2 veces con AcOEt. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Los sólidos se filtraron y el disolvente se eliminó. Se obtuvo un aceite amarillo claro (1,4 g, pureza 73%) (Rendimiento: 85%). El compuesto bruto del título se utilizó tal cual.
Ejemplo 2 (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina
El compuesto bruto (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidroxi-pirrolidina obtenido anteriormente (1,4 g) se disolvió en etanol (10 mL). Se añadió Níquel-Raney (aproximadamente 2 g) a la mezcla. La reacción se sometió a desgasificación bajo presión reducida y aportación de hidrógeno (3 veces) y posteriormente se puso bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar). La reacción finalizó después de 6 horas, obteniendo el producto bruto (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-pirrolidina, el cual fue procesado in situ, y al cual se añadió di-terc-butilo dicarbonato (1,0 g, 4,58 mmol); la mezcla fue agitada durante una hora. Se eliminó el solvente y el residuo se recogió en una mezcla de n-hexano/AcOEt (1:1,20 mL) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Se lavó la sílice con una mezcla de n-hexano/AcOEt (1:1; 250 mL). Las fases orgánicas fueron evaporadas. El compuesto se obtuvo como un aceite incoloro (1,125 g; rendimiento 81%) de buena pureza, al menos del 90-95%, dando un compuesto suficientemente puro para su posterior reacción, como en el Ejemplo 3.
RMN: (CDCl_{3}; 300 MHz): 7,34 (m; 5H); 5,1 (s(amplio); 2H); 4,83 (m(amplio); 1H); 4,22 (m(amplio); 1H); 3,60 (dd; 1H); 3,41 (m(amplio); 2H); 3,18 (m(amplio); 1H); 2,12 (m; 1H); 1,82 (m(amplio); 1H); 1,45 (s; 9H).
EM:(M+H^{+}): 321,3 (M+NH_{4}^{+}): 338,2
Ejemplo 3 (R)-3-Amino-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina
Se disolvió (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-(t-buto-xicarbonil)-pirrolidina (300 mg) en etanol (5 mL). Se añadió paladio en carbón activo al 10% (20 mg). La reacción se sometió a desgasificación tres veces y fue puesta bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar). La reacción finalizó después de 2 horas. El solvente fue eliminado, el residuo se recogió en acetato de etilo (5 mL) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La sílice se lavó con acetato de etilo (50 mL). Las fases orgánicas fueron evaporadas. La (R)-3-Amino-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina deseada se obtuvo como un aceite incoloro con rendimiento cuantitativo (175 mg).
RMN: (CDCl_{3}; 300 MHz):3,6-3,3 (m(amplio); 3H); 3.05 (m(amplio); 1H); 2,29 (s(amplio); 2H); 2.05 (m; 1H); 1.66 (m(amplio); 1H); 1.46 (s; 9H). EM: (M+H^{+}): 187,3.
La (R)-3-amino-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina puede ser utilizada en el Ejemplo 2 de la Patente Europea A-0 849 269 en lugar del derivado de N-aliloxicarbonilo y posteriormente en los ejemplos 3-11 para obtener el ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiaol-3-il)-2-hidroxi-imino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo-[1,3']bipirro-lidinil-3-ilidenometil-5-tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico de la fórmula
10
Ejemplo 4
Un reactor de 200 l fue cargado con 27 l de dimetilsulfóxido, 9,5 kg de (R)-2-(benziloxicarbonilamino)-1,4-dimetanosulfoniloxibutano y 6,68 kg de clorhidrato de hidroxilamina y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta alcanzar una suspensión. Se añadieron lentamente 27 l de trietilamina, hasta que la temperatura subió a 45 - 50ºC. La reacción se mantuvo a 55ºC durante cuatro horas. La reacción se monitorizó mediante RMN o HPLC (siglas en inglés de cromatografía líquida de alta resolución). Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente.
Por separado, se preparó una solución con 100 l de agua a 0ºC que contenía 14,2 l de ácido clorhídrico acuoso concentrado. La masa de la reacción anterior fue añadida a esta solución y el pH regulado entre 1,0 - 1,5. La fase acuosa fue lavada dos veces con 10 l de 1:1 acetato de etilo y n-hexano cada vez, y luego neutralizada con 15 kg de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos y el pH regulado entre 7,0 - 7,5. La fase acuosa fue extraída tres veces con 15 l de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con 15 l de agua cada vez y seguidamente con 10 l de salmuera (solución acuosa saturada de cloruro sódico).
El solvente fue evaporado a presión reducida, proceso al final del cual el residuo oleoso se extrajo con 10 l de n-hexano. El n-hexano se evaporó, se volvió a añadir n-hexano y se agitó la mezcla para hacer precipitar el producto. La (R)-3-(Benziloxicarbonilamino)-N-hidroxipirrolidina bruta fue filtrada y utilizada directamente en el Ejemplo 5. El sólido blanco obtenido cambió a color amarillo durante su conservación.
Rendimiento: 4,6 - 5,0 kg (80-85%) con una pureza superior al 95%.
Ejemplo 5
Se cargó un autoclave de 50 l con 22,5 l de etanol, 4,5 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-hidroxipirrolidina y 1,35 kg de Níquel-Raney. El autoclave se puso bajo atmósfera de hidrógeno 3,5 bar (50 psi) y se agitó durante 5 horas. La reacción fue monitorizada por HPLC y TLC.
Después de la reacción el catalizador se filtró y el solvente se eliminó por evaporación a presión reducida. La (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-pirrolidina bruta se disolvió en 20 l de etanol seguidos de 4,15 kg de di-terc-butilodicarbonato. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante dos horas, siendo la reacción monitorizada mediante HPLC y TLC. El solvente se evaporó a presión reducida, y la mezcla de la reacción se limpió dos veces mediante la adición de 2 l de tolueno cada vez.
Se obtuvieron 5,7 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina bruta como un residuo amarillo oleoso que fue purificado por disolución, en un reactor de 20 l, en 11,4 l de cloruro de metileno seguidos de 2,85 kg de gel de sílice y 57 g de carbón activo. La mezcla de reacción fue agitada durante dos horas a temperatura ambiente. Los sólidos fueron filtrados y lavados con 10 l de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas fueron evaporadas a presión reducida, obteniendo 5,1 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina como un aceite incoloro.
Ejemplo 6
Se cargó un autoclave con 51 l de etanol, 5,1 kg de (R)-3-(benziloxicarbonilamino)-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina, 0,51 g de paladio en carbono y 0,51 l de ácido perclórico. El autoclave se colocó bajo atmósfera de hidrógeno a 7 bar (100 psi) durante una hora, estando la reacción monitorizada por RMN. Después de completar la reacción el catalizador se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida.
El residuo oleoso se disolvió en 10 l de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con 10 l de agua, seguido de 10 l de solución acuosa de carbonato de sodio al 10%. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 2,5 kg de (R)-3-Amino-N-(t-butoxicarbonil)-pirrolidina como un aceite incoloro. El espectro RMN es idéntico al obtenido en el Ejemplo 3.

Claims (10)

1. Un proceso para la fabricación de derivados de la 3-amino-pirrolidina de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que
R^{1} significa hidrógeno o grupo amino protector;
Z significa hidrógeno o grupo amino protector; y
\text{*} representa un centro de quiralidad, cuyo proceso consiste en convertir un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
12
en la que
X significa grupo hidroxi protegido;
Z^{1} significa un grupo amino protector y
\text{*} tiene el significado anterior, en presencia de hidroxilamina o sal de adición ácida de la misma en derivados de la N-hidroxi-pirrolidina de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
13
en la que Z^{1} y * tienen los significados anteriores,
del cual el grupo N-hidroxi es posteriormente reducido a la amina secundaria de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
14
en la que Z^{1} y * tienen los significados anteriores, por hidrogenación con Níquel-Raney; y si se desea, protegiendo el grupo N^{1} amino secundario con un compuesto de fórmula R^{10}X^{1}, en el cual R^{10} es un grupo amino protector y X^{1} es halógeno o grupo saliente, para producir un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
15
en la que R^{10}, Z^{1} y * tienen los significados anteriores, y, si se desea, se desprotege el grupo 3-amino secundario por hidrogenación catalítica, para producir un compuesto de fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{10} y * tienen los significados anteriores.
2. Proceso de acuerdo a la reivindicación 1, en el que se emplea un compuesto inicial de fórmula II en la forma R.
3. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que se emplea un compuesto inicial de fórmula II, en el cual X es mesiloxi.
4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que se emplea un compuesto inicial de fórmula II, en el cual Z^{1} es benziloxicarbonilo.
5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que un compuesto inicial de fórmula II reacciona con clorhidrato de hidroxilamina.
6. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el intermediario de fórmula IV reacciona con di-terc-butilo-dicarbonato.
7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la desprotección del grupo 3-amino secundario del intermediario de fórmula V tiene lugar mediante hidrogenación catalítica con paladio en carbón activo.
8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que las reacciones son llevadas a cabo bajo presión.
9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la 3-amino-pirrolidina de fórmula I es posteriormente procesada a un derivado de la vinilpirrolidinona-cefalosporina de fórmula A.
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Y significa CH o nitrógeno;
R^{1} indica hidrógeno o grupo amino protector; y
\text{*} indica un centro de quiralidad.
\newpage
10. Proceso de acuerdo a la reivindicación 9 para la producción de ácido (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4] tia-diaol-3-il)-2-hidroxiimino-acetilamino]-8-oxo-3-[(E)-(R)-2-oxo-[1,3']bipirrolidinil-3-ilidenometil]-5-tia-1-azabici-
clo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico de la fórmula
18
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