KR19990067824A - 3-아미노-피롤리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 일반식 R1NH2의 1급 아민의 존재하에 하기 화학식 3의 피롤리딘 유도체로 전환시킨 후, 이를 일반식 R2R3NH의 아민의 존재하에 가압하에 반응시킴으로써 하기 화학식 1의 3-아미노-피롤리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 아미노 보호기이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아릴이고,
X는 보호된 하이드록시기이다.
본 발명에 따른 방법은 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체의 제조를 위해 사용된다.
Description
본 발명은 라세미 화합물이고 광학적으로 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 이러한 방법은 세팔로스포린 유도체를 제조하기 위해 사용된다.
3-아미노-피롤리딘 유도체, 특히 광학적으로 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체는 농약 및 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체와 같은 약제학적으로 활성인 물질의 제조를 위한 중요한 중간생성물이다.
3-아미노-피롤리딘 유도체는 예를 들면 트리브로모부탄 또는 트리하이드록시부탄과 같은 1,2,4-삼치환된 부탄 유도체로부터 출발하여 유럽 특허원 제 0 218 249 호에 개시된 바와 같이 당해 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 경우에 따라 라세미 유도체는 일본 특허공개공보 제 09124595 호에 개시된 바와 같이, 라세미체 분리에 의해 광학적으로 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체로 전환될 수 있다. 예를 들면 다음 문헌에 개시된 바와 같은 4-하이드록시-프롤린의 전환을 기초로 한 광학적으로 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체의 제조방법으로 광학적으로 활성인 3-아미노-피롤리딘을 3단계에 걸쳐 수득한다(참조:J.Med.Chem.1764(92), 35).
예를 들면 영국 특허 제 1 392 194 호, 유럽 특허 제 0 391 169호 및 미국 특허 제 4 916 141 호에 개시된 바와 같은 3-아미노-피롤리딘 유도체의 공지된 제조방법은 시간 소모적이고 고가의 중간생성물을 유도한다. 따라서, 3-아미노-피롤리딘 유도체, 특히 광학적으로 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체의 그 밖의 제조방법에 대한 관심이 극히 높을 수밖에 없다. 본 발명에 의해 3-아미노-피롤리딘 유도체, 특히 광학적으로 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체가 1,2,4-트리하이드록시부탄 유도체로부터 동일한 방식으로 높은 수율로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 일반식 R1NH2의 1급 아민의 존재하에 하기 화학식 3의 피롤리딘 유도체로 전환시킨 후, 이를 일반식 R2R3NH의 아민의 존재하에 가압하에 반응시킴으로써 하기 화학식 1 및 화학식 1a의 3-아미노-피롤리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 아미노 보호기이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아릴이고,
X는 보호된 하이드록시기이다.
본원에서 사용되는 "보호된 하이드록시기"란 표현은 에스테르 기, 예를 들면 메실레이트, 토실레이트, p-브로모벤젠설포네이트 또는 p-니트로벤젠설포네이트와 같은 설포네이트를 포함한다. 이들은 2-위치에서 보호된 하이드록시기 X가 방출되지 않도록 일반식 NH2R의 아민의 존재하에 폐환을 위한 반응 조건하에 선택적으로 끊어지는 특별한 기이다. 메실레이트 및 토실레이트는 특히 바람직한 보호된 하이드록시기 X이다.
본원에서 사용되는 "아미노 보호기"란 용어는 알킬, 벤질, 알케닐, 알킬옥시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 알릴, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 및 벤질옥시카보닐이 특히 바람직하다.
본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 선택적으로 키랄인 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 8의 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, i-프로필, i-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "알케닐"이란 용어는 탄소수 3 내지 12, 바람직하게는 3 내지 8의 불포화된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소기, 예를 들면 알릴, 부테닐, 펜테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 탄화수소기, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 "아릴"이란 용어는 예를 들면 알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 단일 치환되거나 다중 치환된 페닐, 톨릴 및 나프틸과 같은 방향족 탄화수소기 뿐만 아니라 방향족 6원환 헤테로사이클, 예를 들면 피리딘, 피리미딘 및 피리다진을 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 하기 화학식 1b 및 하기 화학식 1c의 광학적으로 활성인 3-아미노-피롤리딘 유도체를 제조하는데 특히 적절하다:
본 발명의 방법은 한편으로는 하기 화학식 2a의 키랄 유리물을 사용함으로써 라세미체 분리가 필요없다는 점과 또 한편으로는 높은 광학적 화학 수율로 진행되는, 화학식 1b 및 화학식 1c의 3-아미노 치환된 피롤리딘 유도체, 특히 R2및 R3이 수소인 화학식 1b의 3-아미노-피롤리딘 유도체의 제조단계의 수를 보호기를 적절히 선택함으로써 줄일 수 있다는 점에 있어서 공지된 방법과 일차적으로 구분된다:
이러한 방법의 특히 바람직한 양태에서, 광학적으로 활성인 부틸-1,2,4-트리메실레이트(메탄설폰산 3-메탄설포닐옥시-1-메탄설포닐옥시메틸프로필 에스테르)를 일반식 R1NH2의 1급 아민(이때, R1은 벤질이다)의 존재하에 테트라하이드로푸란중에서 0 내지 70℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 온도에서 상응하는 화학식 3의 광학적으로 활성인 피롤리딘 유도체로 전환시키고; 화학식 3의 피롤리딘 유도체중 아미노 보호기 R1(벤질)을 알릴 할로포르메이트의 존재하에 탄화수소, 예를 들면 헵탄과 같은 불활성 용매중에서 알릴옥시카보닐에 의해 0 내지 100℃, 바람직하게는 30 내지 70℃의 온도에서 치환하고; 후속적으로 목적하는 광학적으로 활성인 화학식 1b 또는 화학식 1c의 3-아미노-피롤리딘 유도체를 아미노기를 선택적으로 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄과 같은 용매중에서 R2R3NH의 존재하에 가압하에, 바람직하게는 30 내지 200 바아, 특히 50 내지 80 바아의 압력하에 20 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지 150℃의 온도에서 도입함으로써 수득한다.
본 발명에 따르는 방법은 광학적으로 활성인 1-알릴옥시-3-아미노-피롤리딘, 즉 하기 화학식 4의 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체의 제조를 위한 중간생성물의 제조에 특히 적합하다:
상기 식에서,
Y는 CH 또는 질소이고,
R1은 수소, 알킬 또는 아미노 보호기이고,
R3은 수소 또는 알킬이고,
R4는 수소, 알칼리 금속 이온 또는 산 보호기의 3급 암모늄기이고,
*는 키랄 중심이다.
상기 화학식 4의 화합물은 높은 항균 활성을 갖는, 특히 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 메티실린-저항성 균주(MRSA) 및 수도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 대해 항균 활성이 높은 세팔로스포린이다.
상기 화학식 4의 화합물은 예를 들면 유럽 특허원 제 97119528.4 호에 개시된 수렴식 합성방법대로 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에서 사용된 문자는 상기 정의한 바와 같고 R5는 아미노 보호기이다.
R2및 R3이 수소를 나타내는 화학식 1b의 3-아미노-피롤리딘 유도체는 상기 설명된 방법에 따라 본 발명에 따라서 제조되고, 그후 클로로 2-브로모부티로일 클로라이드와 반응하여 N-치환된 3-브로모피롤리디논이 위티그(Wittig) 염(6)으로 전환되고, 이러한 염은 반응식 1에 따르면 세펨알데하이드(5)와 반응한다. 이어서 치환된 세펨 유도체(7)를 활성화된 아실 유도체(4)와 반응시켜 화학식 4의 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체를 제조한다.
화학식 4의 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체의 제조는 본 발명에 따른 방법을 사용하여 간단해질 수 있고, 이로써 화학식 1b 및 화학식 1c의 3-아미노-피롤리딘 유도체, 특히 R2및 R3이 수소인 화학식 1b의 3-아미노-피롤리딘은 높은 광학적 화학 수율에 접근할 수 있다.
본 발명은 상기 설명한 양태에 관한 것이고 특히 상기 방법에 따라 제조된 화학식 1 및 화학식 4의 화합물의 제조방법의 용도에 관한 것이기도 하다.
하기 실시예는 본 발명을 단지 설명하는 것이지 특징을 한정하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
메탄설폰산 3,4-비스-메탄설포닐옥시-부틸 에스테르의 제조방법
에틸 아세테이트 45 ㎖중 메탄설폰산 18.1 ㎖의 용액을 아르곤하에 2시간 안에 에틸 아세테이트 90 ㎖중의 S-1,2,4-부탄트리올 7.96 g 및 트리에틸아민 33.5 ㎖의 0 내지 5℃까지 냉각된 용액에 적가한다. 백색 현탁액을 추가로 2시간 동안 0 내지 5℃에서 교반한 후 현탁액을 여과하고 황색 여과액을 1N 염화수소산 75 ㎖, 포화된 NaHCO3용액 75 ㎖ 및 포화된 NaCl 용액 75 ㎖로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하였다. 황색 오일 21.79 g을 수득하였다.
실시예 2
메탄설폰산 (S)-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르의 제조방법
(a) 벤질아민 21.8 ㎖를 테트라하이드로푸란 200 ㎖중 메탄설폰산 3,4-비스-메탄설포닐옥시-부틸 에스테르(실시예 1로부터 수득함) 17 g의 용액에 아르곤하에 30℃까지 용액을 가열하면서 적가하였다. 용액을 24시간 동안 환류하에 끓인 후 0 내지 5℃까지 냉각하여 침전된 벤질암모늄 염을 여거하였다. 여과액을 농축시키고 잔사를 t-부틸 메틸 에테르 150 ㎖중에 취하여 이로써 생성된 유화액을 건조 얼음으로 포화되게 하였다. 5분 후 백색 슬러리를 물 150 ㎖로 용해시켰다. 유기상을 분리하고 포화된 NaCl 용액 50 ㎖로 세척하고 포화된 NaCl 용액 30 ㎖로 세척하였다. 세척된 용액을 t-부틸 메틸 에테르 100 ㎖로 추출하고 유기상을 결합하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하였다. 황색 오일 12.1 g을 수득하였다.
(b) 소듐 하이드라이드 13.8 g을 테트라하이드로푸란 250 ㎖중 아르곤하에 현탁시키고 0 내지 5℃까지 냉각하였다. 1.5시간 안에 이러한 현탁액에 테트라하이드로푸란 500 ㎖중 N-벤질-3-S-피롤리디놀 88.6 g의 황색 용액을 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 15분 동안 교반하고 2시간 안에 테트라하이드로푸란 250 ㎖중의 메실 클로라이드 42.74 ㎖의 용액을 적가하였다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 후 현탁액을 스피덱스(speedex)상에서 여과하고, 여과액을 농축하고 오일 잔사를 t-부틸 메틸 에테르 1000 ㎖ 및 3N 수산화나트륨 용액 280 ㎖중에 취하였다. 상을 분리하고, 유기상을 수산화나트륨 용액 250 ㎖으로 세척하고 세척 용액을 t-부틸 메틸 에테르 500 ㎖로 추출하였다. 유기상을 결합하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하였다. 크로마토그래피에 의해 정제된 갈색 오일 103.24 g을 수득하였다. 생성물 51.44 g을 수득하였다.
실시예 3
알릴-3-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조방법
알릴 클로로포르메이트 6.4 ㎖를 실온에서 10분 안에 아르곤하에 약하게 냉각시키면서 n-헵탄 880 ㎖중의 메탄설폰산 (S)-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르 10.2 g에 적가하였다. 2상 혼합물을 2시간 45분 동안 격렬하게 교반한 후 후속적으로 메탄올/물(1:1) 40 ㎖로 처리하였다. 수성 메탄올 상을 분리하고 헵탄 40 ㎖로 추출한 후 메탄올을 회전 증발기상에서 증류제거하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 30 ㎖로 2회 추출하였다. 유기상을 결합하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하였다. 베이지색 오일 8.23 g을 수득하였다.
실시예 4
알릴 3-아미노-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조방법
알릴 3-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1-카복실레이트 1 g을 오토클레이브에 넣고, 아르곤하에 4회 배기하고 공기에 다시 노출시키고 아세톤/CO2욕에서 후속적으로 냉각시켰다. 반응을 80 바아에서 암모니아로 110℃의 온도에서 수행하였다. 90분 동안 교반한 후, 오토클레이브를 냉각시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드중에서 취하고, 현탁액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 연갈색 오일 0.68 g을 96.7%의 에난티오머 과량(enantiomeric excess; e.e.)으로 수득하였다.
실시예 5
1-벤질-3-아미노-피롤리딘의 제조방법
메탄설폰산 (S)-1-벤질-피롤리딘-3-일 에스테르 1.94 g을 오토클레이브에 넣고, 아르곤하에 4회 배기하고 공기에 다시 노출시키고 아세톤/CO2욕에서 후속적으로 냉각시킨다. 반응을 80 바아에서 암모니아로 110℃의 온도에서 수행하였다. 150분 동안 교반한 후, 오토클레이브를 냉각시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드중에서 취하고, 현탁액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 연갈색 오일 1.33 g을 수득하였다. 크로마토그래피에 의해 정제한 후 생성물 1.26 g을 96.8% e.e.로 수득하였다.
실시예 6
벤질 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조방법
(a) 벤질 (S)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조방법
물 175 ㎖중 (S)-3-하이드록시-피롤리딘 하이드로클로라이드 6.18 g의 용액의 pH를 10% 수산화나트륨 용액으로 10으로 조절하고 0 내지 5℃까지 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트 7.1 ㎖를 30분 안에 아르곤하에 적가하였고 용액의 pH는 10% 수산화나트륨 용액을 적가함으로써 9.5 내지 11.5에서 유지하였다. 첨가를 완결한 후 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하였다. 실리카겔 칼럼으로 조질 생성물을 정제하여 벤질 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트 7.33 g을 베이지색 액체로서 수득하였다.
(b) 벤질 (S)-3-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조방법
에틸 아세테이트 80 ㎖중의 벤질 (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트 7.3 g 및 트리에틸아민 5.56 ㎖의 용액을 아르곤하에 0 내지 5℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트 20 ㎖중 메실 클로라이드 2.97 ㎖의 용액으로 30분 안에 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후 16시간 동안 방치한 후 현탁액을 물 40 ㎖로 희석하고 10분 동안 교반하고 유기상을 분리하였다. 유기상을 1N HCl 20 ㎖, 포화된 NaHCO3용액 20 ㎖ 및 포화 NaCl 용액 10 ㎖로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 여과액을 농축하여 생성물을 베이지색 오일로서 10.18 g 수득하였다.
(c) 벤질 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조방법
벤질 (S)-3-메탄설포닐옥시-피롤리딘-1-카복실레이트 5.0 g을 오토클레이브 안에 넣고 4회 아르곤하에서 배기하고 아세톤/CO2욕 안에서 냉각하였다. 암모니아를 첨가한 후, 반응을 136 바아 및 150℃의 온도에서 수행하였다. 40분 동안 교반한 후 오토클레이브를 냉각시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드중에서 취하고, 현탁액을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 연황색 오일 3.52 g을 97%의 e.e.로 수득하였다.
실시예 7
t-부틸 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조방법
(a) t-부틸 (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조방법
(S)-3-하이드록시-피롤리디놀 하이드로클로라이드 34.1 g 및 K2CO329.2 g을 메탄올 400 ㎖중에 아르곤하에 현탁하였다. 현탁액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고 교반하면서 10분 안에 디-t-부틸 디카보네이트 45.8 g으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 일차적으로 교반한 후 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 400 ㎖ 및 물 200 ㎖중에 취하였다. 유기물을 분리하고 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 여과액을 농축시켰다. 생성물 34.1 g을 갈색 액체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 정제없이 사용하였다.
(b) 메탄설폰산 (S)-1-카복실산 t-부틸-피롤리딘-3-일 에스테르의 제조방법
t-부틸 (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트 34.1 g 및 트리에틸아민 29.2 ㎖을 아르곤하에서 에틸 아세테이트 300 ㎖중에 용해시키고 에틸 아세테이트 20 ㎖중의 메실 클로라이드 3.91 ㎖를 적가하기 전에 30분 안에 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 1.5 시간 동안 0 내지 5℃에서 교반한 후 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물 150 ㎖로 희석시키고, 10분 동안 교반하고 유기상을 분리하였다. 유기상을 1N HCl, 포화된 NaHCO3용액 및 포화된 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 생성물 50.4 g을 베이지색 액체로서 수득하였다.
(c) t-부틸 (R)-3-아미노-피롤리딘-1-카복실레이트의 제조방법
메탄설폰산 (S)-1-카복실산 t-부틸-피롤리딘-3-일 에스테르 5.0 g을 오토클레이브에 넣고, 아르곤하에 3회 배기하고 아세톤/CO2욕 안에서 냉각시켰다. 암모니아 첨가 후, 반응을 150℃의 온도에서 132 바아에서 수행하였다. 2시간 동안 교반한 후, 오토클레이브를 냉각시키고 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 취한 후, 현탁액을 여과하고 여과액을 농축하였다. 연황색 오일 3.32 g을 97%의 e.e.로 수득하였다.
본 발명에 따르면 3-아미노-피롤리딘 유도체를 저렴하게 고수율로 제조할 수 있으며, 이러한 방법을 사용하여 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체를 제조할 수 있다.
Claims (4)
- 하기 화학식 2의 화합물을 일반식 R1NH2의 1급 아민의 존재하에 하기 화학식 3의 피롤리딘 유도체로 전환시킨 후, 이를 일반식 R2R3NH의 아민의 존재하에 가압하에, 선택적으로는 용매중에서 반응시킴으로써 하기 화학식 1 또는 화학식 1a의 3-아미노-피롤리딘 유도체를 제조하는 방법:화학식 1화학식 1a화학식 2화학식 3상기 식에서,R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 아미노 보호기이고,R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아릴이고,X는 보호된 하이드록시기이다.
- 제 1 항에 있어서,하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법:화학식 1a상기 식에서,R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 아미노 보호기이고,R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 아릴이다.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,일반식 R2R3NH 또는 일반식 R2NH2의 아민과의 반응이 20 내지 200℃의 온도에서 30 내지 200 바아, 바람직하게는 50 내지 80 바아의 압력하에서 수행되는 방법.
- 하기 화학식 4의 비닐피롤리디논-세팔로스포린 유도체의 제조를 위한 제 1 항에 따른 방법의 용도:화학식 4상기 식에서,Y는 CH 또는 질소이고,R1은 수소, 알킬 또는 아미노 보호기이고,R3은 수소 또는 알킬이고,R4는 수소, 알칼리 금속 이온 또는 산 보호기의 3급 암모늄기이고,*는 키랄 중심이다.
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