CN101253143A - 直接氨基分解 - Google Patents

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CN101253143A CNA200680031357XA CN200680031357A CN101253143A CN 101253143 A CN101253143 A CN 101253143A CN A200680031357X A CNA200680031357X A CN A200680031357XA CN 200680031357 A CN200680031357 A CN 200680031357A CN 101253143 A CN101253143 A CN 101253143A
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Abstract

在一些方面，本发明提供一种制备右式(I)的化合物的方法，包括通过直接氨基分解使右式的甲磺酸酯化合物与包含氨的试剂反应如右式(Ⅱ)该反应优选在诸如醇的溶剂中进行，且优选在诸如Parr反应器或其类似物的密封容器中进行。

Description

直接氨基分解
技术领域和背景技术
本发明涉及从对应的甲磺酸酯或肟制备胺的方法，其包括便利的大规模反应。他人已经从甲磺酸酯及其它起始物质制备胺。然而，仍存在对改良方法的需要。
发明内容
本文使用的节标题是为读者的便利且并非限制本发明。
在一些实施方式中，本发明提供制备下式的化合物的方法：
包括通过直接氨基分解使下式的甲磺酸酯化合物与包含氨的试剂反应：
Figure S200680031357XD00012
该反应优选在诸如醇的溶剂中进行，且优选在诸如Parr反应器或其类似物的密封容器中进行。不受理论限制，该密封容器有利地防止试剂溢出且可提供相对高的反应压力。有利地，本发明可视需要以小规模或大规模成功实施。
在式I中的R1、R2及A的结构优选在给定的合成的过程皆自起始物质式II维持不变。而且，除非另外说明，对于本文所揭示的所有通式R1、R2及A的定义相同。
R1及R2可各自独立地为例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，其中任一个任选地可经一或多个4至6员碳环基或杂环基取代。
A优选为(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，且R2及A可连同其所连接的氮一起形成诸如吖丁啶基、吡咯烷基或哌啶基的4至7员环。
R1、R2及A亦可进一步经取代或可由例如氧、氮或硫间断。然而，该等取代基的本质并非本发明的限制。相反，本文描述的氨基分解为可通用的。
以下为更详细的非限制性描述，其包括非限制性实施例。
具体实施方式
本发明包括直接氨基分解甲磺酸酯(甲烷磺酸酯)以获得对应胺的方法。
在一些实施方式中，本发明提供制备下式的化合物的方法：
Figure S200680031357XD00021
其中R1及R2各自独立地为(C1-C6)烷基，其中任一个任选地经一或多个(例如1至4个)4至6员碳环基或杂环基取代；A为(C1-C6)亚烷基；且R2及A可连同其所连接的氮一起形成4至7员环；此法包括通过直接氨基分解使下式的化合物与包含氨的试剂反应：
Figure S200680031357XD00022
其中该反应系在一密封容器中进行。
在一些实施方式中，R2及A连同其所连接的氮一起形成吖丁啶基环。
在一些实施方式中，R1为二苯甲基。在一些实施方式中，R1为二苯甲基，且R2及A连同其所连接的氮一起形成吖丁啶基环。
在一些实施方式中，反应系在包含醇的溶剂中进行，该溶剂可包含异丙醇及/或甲醇。
在一些实施方式中，将为包含氢氧化铵水溶液的试剂添加至容器中。在一些实施方式中，将为于诸如甲醇的醇载剂中的氨试剂添加至容器中。举例而言，在以异丙醇作为溶剂的反应中可使用28％的氢氧化铵水溶液(例如1体积的氢氧化铵比1.5体积的醇)，或可使用于甲醇中的7N氨。
在一些实施方式中，式I的产率为以摩尔计至少约70％，或以摩尔计至少约80％。而且，可在得到至少约500g或至少约1000g的式I的规模下获得该产率。根据本发明，可以与式I的比率为约6∶94或更小的比率，或为所得产物的约4％或更少产生副产物式I二聚体。
在一些实施方式中，将反应加热至至少约50℃、60℃或至少约70℃。在一些实施方式中，反应压力达到至少约20、25、30、35或40psi。
详细地，在一些实施方式中，其提供制备下式的化合物的方法：
Figure S200680031357XD00031
此法包括使下式的化合物与包含氨的试剂反应：
Figure S200680031357XD00032
其中反应系在包含异丙醇的溶剂内在一密封容器中进行，其中将成为氢氧化铵水溶液的试剂添加至该容器中；且其中Ph为苯基。在一些实施方式中，容器中的反应达到至少约50℃及至少约25psi。
在一些实施方式中，通过蒸发、萃取或再结晶(例如，利用或自异丙基醚)的任何适当组合分离反应产物。
根据本发明，其进一步提供制备式II的方法，其系通过使下式的化合物：
Figure S200680031357XD00041
与甲磺酰基卤(例如甲磺酰氯)或甲磺酸酐在溶剂(例如乙腈)中反应。亦应使用诸如三乙胺的碱。可在此反应之后添加水，过滤产物且在直接氨基分解中未经先萃取、纯化或干燥而使用式II产物。式III中的R1、R2及A系如式II中所定义。
本发明亦提供通过式III的Swern氧化反应(例如，草酰氯、DMSO、-78℃)、缩合(例如，盐酸羟胺)、还原(例如，LiAlH4)及分离(例如，草酸盐)制备式I的化合物的所有步骤。
实施例1：制备式V
向一5 L的三颈圆底烧瓶中加入632g(2.64mol)1-二苯甲基吖丁啶-3-醇、乙腈(1.9L)及三乙胺(601g，1.5当量)。将混合物在冰-丙酮浴(-5℃)中冷却。经滴液漏斗添加甲磺酰氯(436g，1.20当量)，同时保持反应温度小于5℃。15分钟后HPLC展示反应完成。添加水(6.3L)，且在室温下将反应混合物搅拌2个小时，并过滤。以水(2×1L)冲洗滤饼，且在真空下干燥，且直接经受以下步骤中的氨基分解(实施例2)。
实施例2：制备式IV
在50℃下，将甲磺酸酯湿饼(838g预期干燥重量，2.64mol)(实施例1)溶解于异丙醇中。将溶液填入一2加仑的Parr反应器中，随后在真空下添加28重量％的氢氧化铵(10体积的28％NH4OH及15体积的异丙醇)。将Parr反应器密封并加热至71℃历时3小时(观察到38-40psi的压力)。通过HPLC检定反应，且展示反应完成。将反应混合物冷却至室温，自Parr反应器排出，且在真空下浓缩。以异丙基醚(8.4L)萃取产物。在大气压下将有机萃取物浓缩至～4L，且添加159g(1当量)乙酸，将混合物搅拌2小时，且通过过滤收集产物(单乙酸盐)。在40℃下在真空中干燥固体以得到662g的产物(产率为84％)。观察到约4％的式IV二聚体。1H NMR(CD3OD，400MHz)7.42-7.04(m，10H)，4.44(s，1H)，3.78-3.62(m，1H)，3.43-2.36(m，2H)，3.03-2.99(m，2H)，1.93(s，3H)。13C NMR(CD3OD，100MHz)176.2，141.4，128.3，127.3，127.2，77.5，58.3，41.2，22.2。
实施例3：制备式IV
除了在真空下将10体积的于甲醇中的7N氨添加至15体积的异丙醇之外，反应条件与实施例2类似。将反应加热至70-75℃，产生40-50psi的压力。三小时后，通过HPLC可知，反应近乎完成，其中IV与其二聚体的比率为94∶6。通过蒸发及自异丙基醚再结晶分离产物，得到70％的产率。
通用定义
除非在特定上下文中另外说明，否则应了解当本文所用的各术语由普通熟习相关技术领域人员理解时，该术语具有其最广泛的含义。
除非本文另外清楚地或含蓄地说明，否则术语″一″意谓至少一。举例而言，″一化合物X″意谓至少化合物X且可包括其它化合物或物质。
术语″包含″为开放式的，甚至当物质以选择的方式描述时。举例而言，″包含化合物X或Y″意谓至少化合物X或化合物Y，但可包括化合物X及Y两者及/或其它化合物及/或组分。
除非另外说明，否则本文使用的术语″烷基″意谓包括环状(″环烷基″)、直链及/或支链接构的饱和单价烃基。
除非另外说明，否则本文使用的术语″烯基″意谓含有至少一个碳碳双键的直链、环状或支链烃基。烯基的例子包括乙烯基、E-丙烯基及Z-丙烯基、异丙烯基、E-丁烯基及Z-丁烯基、E-异丁烯基及Z-异丁烯基、E-戊烯基及Z-戊烯基、E-己烯基及Z-己烯基、E，E-己二烯基、E，Z-己二烯基、Z，E-己二烯基、Z，Z-己二烯基及其类似物。
除非另外说明，否则本文使用的术语″炔基″意谓含有至少一个碳碳叁键的直链或支链烃基。炔基的例子包括乙炔基、E-丙炔基及Z-丙炔基、异丙炔基、E-丁炔基及Z-丁炔基、E-异丁炔基及Z-异丁炔基、E-戊炔基及Z-戊炔基、E、Z-己炔基及其类似物。
除非另外说明，否则本文使用的术语″芳基″意谓在其环系统中仅含有碳原子的完全芳族基团。非限制性例子包括苯基、萘基及蒽基。
除非另外说明，否则本文使用的术语″碳环″意谓在环系统中仅含有碳原子的环系统，与芳香性无关。碳环部分可为芳基或非芳基，其中非芳基包括饱和环及不饱和环，及具有芳族及/或非芳族部分的环系统。碳环的例子包括苯基、萘基、环己烯基及茚基。术语″4-6员碳环″意谓具有4至6个环碳的单环碳环环系统。
除非另外说明，否则本文使用的术语″杂芳基″意谓在其环系统中含有至少一个杂原子的完全芳族基团。5-6员杂芳基的例子包括噻吩基(thiophenyl)、异唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，4-二唑基、1，2，5-三嗪基、1，3，5-三嗪基及其类似物。杂芳基包括(例如)诸如吡咯基及吡啶基的5员单环及6员单环。杂芳基的其它例子包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl)、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异氮杂茚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃吡啶基(furopyridinyl)及其类似物。
除非另外说明，否则本文使用的术语″杂环″意谓含有N、O或S的至少一者的任何环系统，且可为杂芳基或其它。非芳基杂环基包括饱和及不饱和系统且可包括在其环系统中仅有4个原子的基团。杂环基包括苯并稠环系统及经一或多个氧代部分取代的环系统。若可行，则环硫可为亚砜或砜的形式。包括4-6员环系统(″4-6员杂环″)，其包括5-6员杂芳基，且包括诸如吖丁啶基及哌啶基的基团。杂环可为可能时连接杂原子的杂环。举例而言，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(连接N)或吡咯-3-基(连接C)。

Claims (18)

1.一种制备下式的化合物的方法：
Figure S200680031357XC00011
其中R1及R2各自独立地为(C1-C6)烷基，其任一个任选地经一或多个4至6员碳环基或杂环基取代；
A为(C1-C6)亚烷基；
且R2及A可连同其所连接的氮一起形成4至7员环；
该方法包含通过直接氨基分解使下式的化合物与包含氨的试剂反应：
其中该反应系在一密封容器中进行。
2.如权利要求1的方法，其中R2及A连同其所连接的氮一起形成吖丁啶基环。
3.如权利要求1或2的方法，其中R1为二苯甲基。
4.如权利要求1的方法，其中R1为二苯甲基，且R2及A连同其所连接的氮一起形成吖丁啶基环。
5.如权利要求1至4中任一项的方法，其中该反应在包含醇的溶剂中进行。
6.如权利要求1至4中任一项的方法，其中该反应在包含异丙醇的溶剂中进行。
7.如权利要求1至6中任一项的方法，其中将作为包含氢氧化铵水溶液的该试剂添加至该容器中。
8.如权利要求1至6中任一项的方法，其中将作为包含于含醇的载剂中的氨的该试剂添加至该容器中。
9.如权利要求1至8中任一项的方法，其中式I的产率为以摩尔计至少约70％。
10.如权利要求1至8中任一项的方法，其中式I的产率为以摩尔计至少约80％。
11.如权利要求9或10的方法，其在一釜中产生至少约500 g的式I。
12.如权利要求1至11中任一项的方法，其中将该反应加热至至少约50℃。
13.如权利要求1至12中任一项的方法，其中反应压力达到至少约25psi。
14.如权利要求1至13中任一项的方法，其进一步包含制备式II的化合物，其通过使下式的化合物：
Figure S200680031357XC00021
与甲磺酰基卤或甲磺酸酐在包含乙腈的溶剂中反应，随后添加水，过滤产物且在直接氨基分解中未经先萃取、纯化或干燥而使用式II产物；其中式III中的R1、R2及A与式II产物中相同。
15.如权利要求14的方法，其中使用甲磺酰氯或甲磺酸酐。
16.如权利要求14或15的方法，其进一步包含添加三乙胺至式III的反应中。
17.一种制备下式的化合物的方法：
其中Ph为苯基，
其包含使下式的化合物：
Figure S200680031357XC00031
与包含氨的试剂反应；
其中该反应在包含异丙醇的溶剂内在一密封容器中进行；且
其中将作为氢氧化铵水溶液的该试剂添加至该容器中。
18.如权利要求17的方法，其中该容器达到至少约50℃及至少约25psi。
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