KR20140095057A - 아실구아니딘 및 아실티오우레아의 신규한 제조방법 - Google Patents

아실구아니딘 및 아실티오우레아의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 유용한 약리학적 성질, 특히 상피 나트륨 채널에 대한 억제 효과를 갖는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 특히 무기산 또는 유기산 및 염기와의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 신규한 제조방법, 질환, 특히 폐 및 기도 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

아실구아니딘 및 아실티오우레아의 신규한 제조방법{NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ACYLGUANIDINES AND ACYLTHIOUREAS}
본 발명은, 화학식 III 및 임의로 화학식 II 및/또는 화학식 IV의 중간체를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 토토머 및 염, 특히 무기산 또는 유기산 및 염기와의 이의 약제학적으로 허용되는 염(유용한 약리학적 성질, 특히 상피 나트륨 채널에 대한 억제 효과를 가짐)의 신규한 제조방법, 질환, 특히 폐 및 기도 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00001
화학식 II
Figure pct00002
화학식 III
Figure pct00003
화학식 IV
Figure pct00004
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 폐 및 기도 질환의 치료를 위한 활성 물질로서 선행 기술분야로부터 공지되어 있다(참조: J.Med.Chem. 49 (2006) 4098-4115). Rt= 메틸인 화학식 III의 화합물(참조: Laeckmann, D. et al. Bioorg., Med. Chem. 10 (2002) 1793-1804)로부터 또는 화학식 IV의 화합물(참조: J.Med.Chem. 49 (2006) 4098-4115)로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 선행 기술분야로부터 공지되어 있다. "우드워드 시약(Woodward's reagent) L"로도 불리우는 2-tert-부틸-5-메틸-1,2-옥사졸-2-륨 퍼클로레이트(tert-부틸-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트)가 화학식 III의 화합물(참조: Laeckmann, D. et al. Bioorg. Med. Chem. 10 (2002) 1793-1804)의 합성을 위한 중간체로서 선행 기술분야로부터 공지되어 있다. 퍼클로레이트 이온의 공지된 산화 성질로 인해, tert-부틸-메틸이속사졸륨 퍼클로레이트의 사용은 상당한 위험으로 받아들여질 수 있는데, 특히 대규모로 적용될 때 그러할 수 있다. "위험물 운반에 대한 권고; 시험 및 기준에 대한 매뉴얼(United Nations, 5th revised ed. 2010; appendix 6, page 440, Table A6.1)"에는 유기 물질 중 폭발 성질을 나타내는 그룹으로서 과염소산염 모이어티가 기재되어 있다. 과염소산염 이외에 2-tert-부틸-5-메틸-1,2-옥사졸-2-륨 이온의 어떠한 염도 문헌으로부터 공지되어 있지 않다.
화학식 III의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물의 제조는 선행 기술분야(참조: Shepard, K.L. et al. J. Heterocyclic Chem. 13 (1976) 1219-1224)로부터 공지되어 있다. 중간체로서 화학식 III의 화합물의 생성 없이 화학식 V의 화합물로부터의 화학식 IV의 화합물의 제조는 WO2009074575에 기재되어 있다:
화학식 V
Figure pct00005
상기 문헌에 기재된 반응은 잠재적 폭발물로 간주되는 커플링제 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 필요로 한다.
본 발명의 과제는, 매우 위험한 중간체 또는 시약의 사용을 피하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 과제는, 매우 위험한 중간체의 사용을 피하여 화학식 III 또는 IV의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 과제는 2-tert-부틸-5-메틸-1,2-옥사졸-2-륨 퍼클로레이트, 기타 퍼클로레이트 염, 과염소산, HATU, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 기본으로 하는 기타 시약, 또는 황화수소의 사용 없이 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 매우 위험한 중간체를 방지하기 위해, 상기 방법에 적용된 시약 및 중간체의 발열성 분해 에너지는 2000J/g 미만이어야 하고, 발열성 분해(적용가능한 경우)의 개시는 180℃ 초과여야 한다. (대조용: 2-tert-부틸-5-메틸-1,2-옥사졸-2-륨 퍼클로레이트 ("우드워드 시약 L")의 경우 시차주사 열량계 데이타(밀봉된 골드 용기): 발열 경우의 △H = 4395J/g 및 Tonset= 158℃.)
본 발명은, 이하에 기술된 합성 방법에 의해 상기 언급한 과제들을 해결한다.
따라서, 본 발명은, 임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것으로서,
상기 방법은, 하기 반응 단계들 (D) 및 (F)를 포함하고, 단, 이때 R2와 R3은 동시에, 에틸렌 또는 프로필렌을 나타내면 안되며, 반응 단계들 (D) 및 (F)를 특정된 순서로 연속적으로 실시함을 특징으로 하고:
반응 단계 (D)는 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것이고:
화학식 III
Figure pct00006
화학식 VI
Figure pct00007
화학식 IV
Figure pct00008
(상기 화학식 III, VI 및 IV에서,
Rt는 C1 -4-알킬을 나타내고;
R4는 C1 -4-알킬티오, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴 및 1,2,4-트리아졸-1-일 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 각각은 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된다);
반응 단계 (F)는 상기 화학식 IV의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응이고:
화학식 VII
Figure pct00009
;
또는 상기 방법은, 반응 단계(E)를 포함함을 특징으로 하고:
반응 단계 (E)는 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응인:
화학식 VIII
Figure pct00010
;
임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00011
상기 화학식 I에서,
R1은 화학식 i의 그룹을 나타내고:
화학식 i
Figure pct00012
(여기서,
A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH를 나타내고;
R1 .1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
R1 .2는 수소이거나, 또는 아미노, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N- 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내거나,
R1 .1과 R1 .2는 함께, 융합환화된(annealated) 벤조 환을 형성한다);
R2는 수소이거나, 또는 C1 -6-알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬-, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-CH2- 중에서 선택된 그룹을 나타내거나,
R2는 순수한 에난티오머를 포함하는 화학식 ii의 그룹을 나타내고;
화학식 ii
Figure pct00013
; 또는
R2는, A1 및 A2가 N을 나타내는 경우, 화학식 iii의 그룹을 나타내고:
화학식 iii
Figure pct00014
(여기서,
W1 및 W2는 결합 또는 C1 -8-알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고;
X1 및 X2는 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
Y1 및 Y2는 결합, C1 -8-알킬렌- 또는 -C1 -8-알킬아미노- 중에서 독립적으로 선택되고;
A3은 C6 -15-원(membered)의 방향족 카보사이클릭 그룹, -CONR5-(C1 -8-알킬렌)-NR5CO-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-CO-, -CO-(C2 -8-알케닐렌)-CO-, -(CO)-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-(C1 -8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-CO-, -CO-Z-CO-, -CO-NR5-(C1 -8-알킬렌)-Z-(C1 -8-알킬렌)-NR5-CO-, -CO-NR5-(C1 -8-알킬렌)-Z-NR5-CO-, -CO-NR5-Z-NR5-CO-, C3-15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 C6 -15-원의 방향족 카보사이클릭 그룹, C3 -15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택되고;
R5는 수소 또는 C1 -8-알킬이다);
R3은 수소 또는 메틸을 나타내거나,
R2와 R3은 함께, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타낸다.
바람직한 것은,
상기 방법은, 하기 반응 단계들 (B), (D) 및 (F)를 포함하고, 반응 단계들 (B), (D) 및 (F)를 특정된 순서로 연속적으로 실시하고:
반응 단계 (B)는 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 것이고:
화학식 II
Figure pct00015
화학식 V
Figure pct00016
화학식 III
Figure pct00017
(상기 화학식 II, V 및 III에서,
X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 - 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
Rt는 C1 -4-알킬을 나타낸다);
반응 단계 (D)는
화학식 III의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하고:
화학식 VI
Figure pct00018
화학식 IV
Figure pct00019
(상기 화학식 VI 및 IV에서, R4는 C1 -4-알킬티오, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴 및 1,2,4-트리아졸-1-일 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 각각은 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된다);
반응 단계 (F)는 상기 화학식 IV의 화합물과 화학식 VII의 화합물과의 반응이고:
화학식 VII
Figure pct00020
;
또는 상기 방법은, 하기 반응 단계들 (B) 및 (E)를 포함하고, 반응 단계들 (B) 및 (E)를 특정된 순서로 연속적으로 실시하고:
반응 단계 (E)는 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 VIII의 화합물과의 반응이고:
화학식 VIII
Figure pct00021
또는 상기 방법은, 하기 반응 단계들 (C), (D) 및 (F)를 포함하고:
반응 단계 (C)는 화학식 XH의 산(여기서, XH는 HPF6, HBF4, HSbF6, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, H2SO4, (H2SO4)/2, F3CCOOH, FSO3H, 및 F3CSO3H 중에서 선택된 산을 나타낸다) 및 상기 화학식 V의 화합물의 존재하에, 상기 화학식 II의 화합물의 분리 없이, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2,3-디메틸-2-부탄올 및 2,4-디메틸-2-펜탄올로부터 선택된 3급 알콜을 5-메틸-1,2-옥사졸과 반응시켜 화학식 III의 화합물(여기서, Rt는 C1-C4-알킬을 나타낸다)을 형성하는 것이고;
상기 방법은, 하기 반응 단계들 (C) 및 (E)를 포함하고, 반응 단계들 (C) 및 (E)는 특정된 순서로 연속적으로 실시하는,
임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조방법이다.
화학식 I
Figure pct00022
본 발명의 추가의 양태는, 임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 III의 화합물의 제조방법으로,
상기 방법은, 하기 반응 단계들 (B) 또는 (C)를 포함함을 특징으로 하고:
반응 단계 (B)는 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 것이고:
화학식 II
Figure pct00023
화학식 V
Figure pct00024
화학식 III
Figure pct00025
(상기 화학식 II, V 및 III에서,
X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 - 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
Rt는 C1 -4-알킬; 바람직하게는 메틸을 나타내고,
R1은 화학식 i의 그룹을 나타내고:
화학식 i
Figure pct00026
(여기서,
A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH를 나타내고;
R1 .1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
R1 .2는 수소이거나, 또는 아미노, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N- 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, 또는
R1 .1과 R1 .2는 함께, 융합환화된 벤조 환을 형성한다);
Rt는 C1 -4-알킬을 나타낸다;
반응 단계 (C)는 화학식 XH의 산(여기서, XH는 HPF6, HBF4, HSbF6, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, H2SO4, (H2SO4)/2, F3CCOOH, FSO3H 및 F3CSO3H 중에서 선택된 산을 나타낸다) 및 상기 화학식 V의 화합물의 존재하에, 상기 화학식 II의 화합물의 분리 없이, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2,3-디메틸-2-부탄올 및 2,4-디메틸-2-펜탄올로부터 선택된 3급 알콜을 5-메틸-1,2-옥사졸과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 것이다.
바람직하게는, 반응 단계 (C)를 포함하는, Rt가 메틸 또는 에틸, 특히 바람직하게는 에틸인, 화학식 III의 화합물의 제조방법이다.
바람직하게는,
R1이 화학식 i의 그룹:
화학식 i
Figure pct00027
(여기서,
A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH를 나타내고;
R1 .1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
R1 .2는 수소이거나, 또는 아미노, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N- 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타낸다)을 나타내고;
Rt가, C1 -4-알킬을 나타내는,
임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 III의 화합물의 제조방법은, 하기 반응 단계들 (A) 및 (B)를 포함하고, 반응 단계들 (A) 및 (B)를 특정된 순서로 연속적으로 실시한다:
반응 단계 (A)는 tert-부탄올 및 2-메틸-2-부탄올 중에서 선택된 3급 알콜, 및 5-메틸-1,2-옥사졸을 화학식 XH의 산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 것이다:
화학식 II
Figure pct00028
상기 화학식 II에서,
Rt는 메틸 또는 에틸; 바람직하게는 메틸을 나타내고,
X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 -, 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
XH는 X-의 각각의 짝산을 나타낸다.
본 발명은 추가로, 화학식 II의 화합물의 제조방법에 관한 것으로,
상기 방법은, 하기 반응 단계(A)를 포함하고:
반응 단계 (A)는 tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2,3-디메틸-2-부탄올 및 2,4-디메틸-2-펜탄올 중에서 선택된 3급 알콜, 및 5-메틸-1,2-옥사졸을 화학식 XH의 산과 반응시킨 것이고, 바람직한 것은 tert-부탄올 또는 2-메틸-2-부탄올과 5-메틸-1,2-옥사졸과의 화학식 XH의 산(여기서, XH는 X-의 각각의 짝산을 나타낸다)을 사용한 반응이다.
화학식 II
Figure pct00029
상기 화학식 II에서,
Rt는 C1 -4-알킬을 나타내고;
X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 -, 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 그룹을 나타낸다.
본 발명은 추가로, 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II
Figure pct00030
상기 화학식 II에서,
X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 - 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 음이온 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
Rt는 C1 -4-알킬을 나타낸다.
X-가 PF6 -을 나타내고, Rt가 메틸을 나타내는 화합물이 바람직하다.
본 발명은 추가로, 아실구아니딘 및 아크릴티오우레아를 제조하기 위한, 바람직하는 아실구아니딘을 제조하기 위한 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 카복실산 2-(2-메틸-C1 -6-알크-2-일)카바모일-1-메틸-비닐 에스테르를 제조하기 위한, 바람직하게는 화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 화학식 III.1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 III.1
Figure pct00031
상기 화학식 III.1에서,
A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH를 나타내고;
R1 .1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
R1 .2는 수소이거나, 또는 아미노, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N- 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, 또는
R1 .1과 R1 .2는 함께, 융합환화된 벤조 환을 형성한다.
화학식 III.2의 화합물이 바람직하다.
화학식 III.2
Figure pct00032
본 발명은 추가로, 화학식 I.1의 화합물을 제조하기 위한 화학식 III.2의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I.1
Figure pct00033
상기 화학식 I.1에서,
R2는 수소이거나, 또는 C1 -6-알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬-, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-CH2 중에서 선택된 그룹을 나타내거나; 또는
R2는 이의 순수한 에난티오머를 포함하는 화학식 ii의 그룹을 나타내고:
화학식 ii
Figure pct00034
; 또는
R2는 화학식 iii의 그룹을 나타내고:
화학식 iii
Figure pct00035
(여기서,
W1 및 W2는 결합 또는 C1 -8-알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고;
X1 및 X2는 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
Y1 및 Y2는 결합, C1 -8-알킬렌- 또는 -C1 -8-알킬아미노- 중에서 독립적으로 선택되고;
A3은 C6 -15-원의 방향족 카보사이클릭 그룹, -CONR5-(C1 -8-알킬렌)-NR5CO-, -CO-(C1-8-알킬렌)-CO-, -CO-(C2 -8-알케닐렌)-CO-, -(CO)-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-(C1 -8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-CO-, -CO-Z-CO-, -CO-NR5-(C1-8-알킬렌)-Z-(C1-8-알킬렌)-NR5-CO-, -CO-NR5-(C1 -8-알킬렌)-Z-NR5-CO-, -CO-NR5-Z-NR5-CO-, C3 -15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 C6 -15-원의 방향족 카보사이클릭 그룹, C3 -15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택되고;
R5는 수소 또는 C1 -8-알킬이다);
R3은 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
R2와 R3은 함께 -CHH2-CH2- 또는-CHH2-CH2-CH2-를 나타낸다.
사용된 용어 및 정의
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에 따른 화합물은 토토머들의 형태로 그리고 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염 - 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산과의 산 부가염의 형태로 존재할 수 있다.
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어들은, 기술내용과 문맥을 고려하여 당업자에 의해 이들에게 제공될 의미들이 제공되어야 한다. 그러나, 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 정의들은 나타낸 의미를 가지며 하기 규정을 고수한다.
아래에 정의된 그룹, 라디칼 또는 모이어티에서, 탄소수는 종종 그룹 앞에 명시되는데, 예를 들어, -C1 -6-알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 2개 이상의 서브그룹을 포함하는 그룹의 경우, 마지막에 명명되는 그룹은 라디칼 부착점(attachment point)인데, 예를 들어, "티오알킬"은 화학식 HS-Alk-의 1가 라디칼을 의미한다. 아래에 달리 명시되지 않는 한, 제어 및 전형적인 안정한 원자가란 용어들의 전형적인 정의들은 모든 화학식과 그룹에서 추정되고 달성된다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태를 화합물명 또는 구조에 구체적으로 나타내지 않는 한, 모든 토토머 형태들 및 이성체 형태들 및 혼합물들(화학 구조 또는 화합물의 개별 기하이성체들 또는 광학 이성체들 또는 상기 이성체들의 라세미 또는 비라세미 혼합물인지에 상관없이)이 고려된다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소들이 지정된 그룹으로부터 선택적으로 대체됨을 의미하며, 단 지시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 치환의 결과 안정한 화합물로 된다.
"임의로 치환된"이란 용어는, 본 발명의 범위 내에, 저분자 그룹으로 임의로 치환된 상기 언급한 그룹을 의미한다. 화학적으로 의미있는 것으로 간주되는 저분자 그룹의 예는 1 내지 200개의 원자로 이루어진 그룹이다. 바람직하게는, 이러한 그룹은 화합물의 약리 효능에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 예를 들어, 상기 그룹은 다음을 포함할 수 있다:
ㆍ 임의로 헤테로원자가 삽입된, 임의로 환, 헤테로원자 또는 다른 통상의 관능기에 의해 치환된, 직쇄 또는 분지형 탄소 쇄
ㆍ 탄소원자 및 임의로 헤테로원자로 이루어지고, 다시 관능기로 치환될 수 있는 방향족 또는 비방향족 환 시스템
ㆍ 탄소원자 및 임의로 헤테로원자로 이루어지고 하나 이상의 탄소쇄에 의해 연결될 수 있고, 임의로 헤테로원자가 삽입되고, 임의로 헤테로원자 또는 다른 통상의 관능기에 의해 치환되는, 다수의 방향족 또는 비방향족 환 시스템
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은, 안전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉시 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하고, 이들의 의도한 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭 뿐만 아니라, 가능한 경우 쯔미터이온 형태를 의미한다.
구 "약제학적으로 허용되는"은, 안전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과의 접촉시 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 나타내기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모체 화합물이 변형되는 기술된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모체 화합물의 전형적인 비독성염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 전형적인 비독성염은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 염; 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피오산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다(참조: Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19). 본 발명의 화합물이 산 그룹 뿐만 아니라 염기성 그룹 둘 다를 가질 수 있기 때문에, 따라서, 이들 화합물들은 내부 염으로도 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 전형적인 화학 방법들에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모체 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은, 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 두 가지의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태들을 화학양론적량의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 치환체와 함께, 탄소원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 방향족 멀티사이클릭 시스템을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸 환 시스템을 포함하고, 여기서, 아릴은 일반적으로 방향족 시스템, 예를 들어, 페닐을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"(헤테로사이클릭 방향족 그룹)은 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 방향족 시스템이 형성되는 충분한 공액화 이중 결합을 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환을 나타낸다. 상기 환은 탄소원자를 통해, 또는 존재하는 경우, 질소원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 5원 또는 6원의 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예는 다음과 같다:
Figure pct00036
5 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘 및 피리미도피리미딘을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 또 다른 치환체와 함께 사용된 용어 "아릴 또는 헤테로아릴의 융합환화된 종"(여기서, 융합환화된 종은 아릴-het(a), het-아릴(b) 또는 het-het(c) 융합환으로서 존재한다)은, 하기로부터 하나의 수소를 제거함에 의해 유도된 1가 치환체를 의미한다:
탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족을 포함함) 헤테로사이클에 대해 융합환화된, 탄소원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 방향족 멀티사이클릭 시스템, 또는
탄소원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 시스템 또는 방향족 멀티사이클릭 시스템에 대해 융합환화된, 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는, 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족을 포함함) 헤테로사이클, 또는
탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족을 포함함) 헤테로사이클에 대해 융합환화된, 탄소원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 환 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화(방향족을 포함함) 헤테로사이클.
아릴 또는 het의 융합환화된 종의 적합한 예는 퀴놀리닐, 1-인도일, 3-인도일, 5-인도일, 6-인도일, 인돌리지닐, 벤즈이미다질 또는 푸리닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
용어 "C1 -6-알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)이란, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C1 -4-알킬"이란, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹이 바람직하다. 이들의 예로는 다음을 포함한다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실. 약어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등은 임의로 상기 언급한 그룹에 대해 사용될 수도 있다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실은 또한 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 등을 포함한다.
용어 "C1 -6-알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)이란, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미하고, 용어 "C1 -4-알킬렌"이란, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 그룹이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌은 또한 동일한 탄소수의 관련 그룹의 모든 가능한 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
용어 " C2 -6-알케닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐 그룹을 나타내고, 용어 "C2 -4-알케닐"은 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐 그룹을 나타내고, 단 이들은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는다. 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알케닐 그룹이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: 에테닐 또는 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 및 헥세닐은 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로페닐은 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함하고, 부테닐은 1-, 2- 및 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 등을 포함한다.
용어 "C2 -6-알케닐렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)이란, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알케닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2 -4-알케닐렌"은 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알케닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로테닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌은 동일한 탄소수를 갖는 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로페닐은 또한 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
용어 "C2 -6-알키닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)이란, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하고, 용어 "C2 -4-알키닐"이란 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐 그룹을 의미하고, 단, 이들은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는다. 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알키닐 그룹이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐은 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
용어 "C2 -6-알키닐렌"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)이란, 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알키닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2 -4-알키닐렌"은 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬렌 그룹을 의미한다. 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알키닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌은 동일한 탄소수를 갖는 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태들을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로피닐은 또한 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
용어 "C1 -6-알콕시"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알콕시 그룹을 의미하고, 용어 "C1 -4-알콕시"는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알콕시 그룹을 의미한다. 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시 그룹이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시. 약어 OMe, OEt, OPr 등은 상기 언급한 그룹에 대해 임의로 사용될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 정의 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시는 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로폭시는 n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하고, 부톡시는 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C3 -8-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)은 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미하고, 5 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸.
용어 "C3 -6-사이클로알케닐"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)이란, 5개 또는 6개의 탄소원자를 갖고 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 다음을 포함한다: 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헥사디에닐.
용어 "C1 -6-할로알킬"(다른 그룹의 일부인 것을 포함함)은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1개 이상의 수소원자는 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소, 특히 바람직하게는 불소 중에서 선택되는 할로겐원자에 의해 대체된다.
용어 "C1 -4-할로알킬"은 상응하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지형 및 비분지형 알킬 그룹을 의미하고, 여기서, 1개 이상의 수소원자는 상기 언급된 것과 유사하게 대체된다. C1 -4-할로알킬이 바람직하다. 예로는 다음을 포함한다: CH2F, CHF2, CF3.
한쪽으로 개방된 하이픈 "-"이 치환체의 구조식에 사용되는 경우, 상기 하이픈은, 분자의 나머지로의 연결점(linkage point)으로서 이해된다. 치환체는 상응하는 그룹 R1, R2 등을 대체한다. 한쪽으로 개방된 하이픈이 치환체의 구조식에 사용되지 않는 경우, 분자의 나머지 부분으로의 연결점은 구조식 그 자체로부터 명백하다.
별표 "*"가 치환체의 구조식에 사용되는 경우, 상기 별표는 분자의 나머지로의 연결점으로서 이해된다. 치환체는 상응하는 그룹 R1, R2 등을 대체한다. 2개의 별표가 치환체의 구조식에 사용되는 경우, 상기 치환체는 2개의 분자와 연결된다.
치환체 R1은 화학식 i의 그룹이다.
화학식 i
Figure pct00037
상기 화학식 i에서,
A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH, 바람직하게는 N을 나타내고;
R1 .1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸, 바람직하게는 클로로 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
R1 .2는 수소이거나, 또는 아미노, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N- 및 메틸, 바람직하게는 아미노 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, 또는
R1 .1과 R1 .2는 함께, 융합환화된 벤조 환을 형성한다.
치환체 R2는 수소이거나, 또는 C1 -6-알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-CH2-, -, 바람직하게는 벤질 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 보다 바람직하게는 R2는 순수한 에난티오머를 포함하는 화학식 ii의 그룹을 나타내고:
화학식 ii
Figure pct00038
또는 바람직한 것은
R2는, A1 및 A2가 N을 나타내는 경우, 화학식 iii의 그룹을 나타내고:
화학식 iii
Figure pct00039
(여기서,
W1 및 W2는 결합 또는 C1 -8-알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고;
X1 및 X2는 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
Y1 및 Y2는 결합, C1 -8-알킬렌 또는 -C1 -8-알킬아미노- 중에서 독립적으로 선택되고;
A3은 C6 -15-원의 방향족 카보사이클릭 그룹, -CONR5-(C1 -8-알킬렌)-NR5CO-, -CO-(C1-8-알킬렌)-CO-, -CO-(C2 -8-알케닐렌)-CO-, -(CO)-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-(C1 -8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-CO-, -CO-Z-CO-, -CO-NR5-(C1 -8-알킬렌)-Z-(C1 -8-알킬렌)-NR5-CO-, -CO-NR5-(C1 -8-알킬렌)-Z-NR5-CO-, -CO-NR5-Z-NR5-CO-, C3 -15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Z는 C6 -15-원의 방향족 카보사이클릭 그룹, C3 -15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택되고;
R5는 수소 또는 C1 -8-알킬이다);
R3은 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소를 나타내거나, 또는
R2와 R3은 함께, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타낸다.
치환체 R4는 알킬티오, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴 및 1,2,4-트리아졸-1-일 중에서 선택된 그룹을 나타낼 수 있고, 각각은 1개 또는 2개의 메틸 그룹, 바람직하게는 1-피라졸릴로 임의로 치환된다.
치환체 Rt는 C1 -4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 중에서 선택된 그룹을 나타낸다.
X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 - 및 F3CSO3 -, 바람직하게는 PF6 - 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 그룹을 나타낸다.
공정 단계(A)는 바람직하게는 순수하게 수행되거나, 또는 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸에테르, tert-부틸-메틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N-에틸-2-피롤리돈(NEP) 및 디메틸설폭사이드(DMSO), 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서, 바람직하게는 물 및 테트라하이드로푸란(THF) 및/또는 디에틸에테르를 함유하는 혼합물 중에서 수행된다. 특히 바람직한 것은, 사용된 용매의 전부 또는 일부가, 상기 공정 동안 형성된 화합물(II)의 침전을 성취하기 위해, 초반부터가 아니라 산 XH의 첨가 후에 첨가되는 것이다.
공정 단계(A)는 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃의 온도 범위에서 수행된다.
공정 단계(B)는 바람직하게는 트리에틸아민, 디-이소프로필-에틸아민 및 N-메틸모르폴린, 바람직하게는 트리에틸아민 중에서 선택된 염기의 존재하에 수행된다.
공정 단계(B)는 바람직하게는 DMF, NMP, NEP 및 DMSO, 바람직하게는 DMF 중에서 선택된 용매 중에서 수행된다.
공정 단계(B)는 바람직하게는 20℃ 내지 60℃, 특히 바람직하게는 20℃ 내지 50℃에 이르는 초기 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 온도는 상기 공정 동안 더 낮아도 되고, 가장 바람직하게는 주위 온도로 낮아도 된다. 숙련가는, R1에 따라, 상기 공정 동안 후속 시점에서의 물의 첨가가 상기 공정 동안 형성된 화학식 III의 화합물의 침전을 촉진시킬 수 있음을 인식할 것이다. 생성물이 분리되는 최종 온도는 바람직하게는 -20℃ 내지 25℃, 가장 바람직하게는 0℃ 내지 20℃이다.
공정 단계(C)는 바람직하게는 트리에틸아민, 디-이소프로필-에틸아민 및 N-메틸모르폴린, 바람직하게는 트리에틸아민 중에서 선택된 염기의 첨가에 의해 수행된다.
공정 단계(C)는 바람직하게는 순수하게 수행되거나, 또는 DMF, NMP, NEP 및 DMSO, 바람직하게는 DMF 중에서 선택된 용매를 적용하여 수행된다..
공정 단계(C)의 스테이지 1은 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도 범위, 바람직하게는 0℃ 내지 20℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 5℃의 온도에서 수행된다. 숙련가는, R1에 따라, 상기 공정 동안 후속 시점에서의 물의 첨가가 상기 공정 동안 형성된 화학식 III의 화합물의 침전을 촉진시킬 수 있음을 인식할 것이다. 생성물이 분리되는 최종 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 25℃, 가장 바람직하게는 0℃ 내지 20℃이다.
공정 단계(D)는 바람직하게는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 칼륨 tert-부틸레이트, 나트륨 메탄올레이트 및 나트륨 에탄올레이트, 바람직하게는 수산화나트륨 및 칼륨 tert-부틸레이트 중에서 선택되는 염기를 적용하여 수행된다.
공정 단계(D)는 바람직하게는 tert-부틸메틸 에테르(TBME), 테트라하이드로푸란(THF), 디클로로메탄(DCM), 아세토니트릴, 디에틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N-에틸-2-피롤리돈(NEP) 및 디메틸설폭사이드(DMSO), 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 TBME, THF 및 DCM, 또는 이들의 혼합물, 특히 바람직하게는 TBME 및 THF, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 용매를 적용하여 수행된다.
공정 단계(D)는 바람직하게는 15℃ 내지 적용된 용매의 비점의 온도 범위에서 수행된다. R4가 알킬티오인 조건하에, 공정 단계(D)는 가장 바람직하게는 15 내지 25℃의 온도에서 수행된다.
숙련가는, R3 및 R4에 따라, 상기 공정 동안 후속 시점에서의 물의 첨가가 상기 공정 동안 형성된 화학식 IV의 화합물의 침전을 촉진시킬 수 있음을 인식할 것이다.
공정 단계(E)는 바람직하게는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트 및 칼륨 tert-부탄올레이트 중에서 선택된 염기의 존재하에 수행된다. 또한, 공정 단계(E)는 나트륨 또는 수소화나트륨을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 tert-부탄올로부터 선택된 용매에 첨가함에 의해 생성된 알콜레이트의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 상기 공정 단계는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 에탄올레이트, 나트륨 2-프로판올레이트, 나트륨 tert-부탄올레이트 및 칼륨 tert-부탄올레이트 중에서 선택된 염기의 존재하에 수행되고, 나트륨 알콜레이트의 경우 금속 나트륨 또는 수소화나트륨의 각각의 알콜로의 첨가에 의해 생성될 수 있다.
공정 단계(E)에서 화학식 VIII의 화합물은 바람직하게는 유리 염기로서 또는 산 부가염으로서, 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메틸설폰산 및 p-톨릴설폰산 중에서 선택된 산 부가염으로서 사용된다.
공정 단계(E)는 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 tert-부탄올 또는 이들의 혼합물, 가장 바람직하게는 에탄올 및 2-프로판올 중에서 선택된 용매 중에서 수행된다.
공정 단계(E)는 바람직하게는 40℃ 내지 90℃, 바람직하게는 50℃ 내지 85℃의 온도 범위에서 수행된다.
공정 단계(F)는 바람직하게는 트리에틸아민 디-이소프로필-에틸아민 및 N-메틸모르폴린, 바람직하게는 트리에틸아민 중에서 선택된 염기의 존재하에 수행된다.
공정 단계(F)는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, DCM, 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), N-에틸-2-피롤리돈(NEP) 및 디메틸설폭사이드(DMSO), 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, DMF 및 THF 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 용매 중에서, 가장 바람직하게는 에탄올 및 DMF 중에서 수행된다.
공정 단계(F)는 바람직하게는 50℃ 내지 90℃, 바람직하게는 65℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
반응식 1은 본 발명에 따른 합성을 설명한다.
[반응식 1] 화학식 I의 화합물의 합성
Figure pct00040
이하의 실시예들은 실시예로 수행된 화학식 I의 화합물의 제조방법을 설명하는데 도움이 된다. 이들 실시예들은 후반부를 본 발명의 주제로 제한하지 않고 본 발명에 대한 설명으로서 받아들여야 한다.
반응식 1에 따른 화합물의 제조
실시예 1
2-tert-부틸-5-메틸-1,2-옥사졸-2-륨; 헥사플루오로-포스페이트
Figure pct00041
공정 단계(A)
Figure pct00042
질소 대기하에 유지한 tert-부탄올(11.4g; 154mmol)과 5-메틸이속사졸(12.5ml; 154mmol)과의 빙냉 혼합물에, 헥사플루오로인산(물 중의 60%; 22.7ml; 154mmol)으로 냉각(빙욕)시키면서 적가한다. 상기 빙욕을 제거하고, 수득한 혼합물을 실온에서 추가의 2시간 동안 교반시킨다. 상기 교반된 혼합물에, THF(10ml)와 디에틸 에테르(40ml)를 첨가한다. 10분 동안 추가로 교반시킨 후에, 형성된 침전물을 흡인 여과제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨다(C8H14NO × F6P).
수율: 19.6g(이론치의 45%)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 140[M]+
Figure pct00043
Figure pct00044
융점: 107-108℃
시차주사 열량계 데이타(밀봉된 골드 용기):
발열 경우의 △H = 656J/g 및 Tonset = 193℃.
대조용:
2-tert-부틸-5-메틸-1,2-옥사졸-2-륨 퍼클로레이트("우드워드 시약 L")에 대한 시차주사 열량계 데이타(밀봉된 골드 용기):
발열 경우의 △H = 4395J/g 및 Tonset = 158℃.
실시예 2
1-(tert-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트
Figure pct00045
공정 단계(B)를 통한 대안 1
Figure pct00046
무수 DMF(20.0ml) 중의 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실산(2.00g; 10.6mmol)을 대략 40 내지 50℃로 승온시켜 완전한 용해를 달성한다. 2-t-부틸-5-메틸-1,2-옥사졸-2-륨 헥사플루오로-포스페이트(6.05g; 21.2mmol) 및 트리에틸아민(2,94ml; 21.2mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 빙수를 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인 여과제거하고, 물로 세척하고, 65℃에서 진공중에 건조시켜 표제 화합물(C13H18ClN5O3)을 수득한다.
수율: 2.76g(이론치의 79%)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 328[M+H]+; m/z = 326[M-H]-
공정 단계(C)를 통한 대안 2
Figure pct00047
스테이지 1:
tert-부탄올(21.0ml; 226mmol)과 5-메틸이속사졸(18.0ml; 221mmol)과의 혼합물을 빙욕으로 냉각시킨다. 계속해서 냉각시키면서 트리플루오로메탄설폰산(20.0ml; 221mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 추가의 냉각 없이 1시간 동안 교반시킨다.
스테이지 2:
DMF(1400ml) 중의 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실산(14.0g; 74.2mmol) 및 트리에틸아민(31.0ml; 222mmol)의 용액 또는 현탁액에, 스테이지 1에서 제조된 혼합물을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 교반하면서 빙수를 첨가한다. 형성된 침전물을 흡인 여과제거하고, 물로 세척하고, 65℃에서 건조시켜 표제 화합물(C13H18ClN5O3)을 수득한다.
수율: 18.2g(이론치의 75%)
TLC(실리카; DCM/MeOH 9:1): Rf = 0.4
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 328[M+H]+; m/z = 326[M-H]-
실시예 3
1-(tert-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3-아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트
Figure pct00048
공정 단계(B)
Figure pct00049
무수 DMF 중의 3-아미노-6-클로로피라진-2-카복실산(1.00g; 5.76mmol)과 트리에틸아민(2.40ml; 17.3mmol)과의 혼합물에 2-tert-부틸-5-메틸-1,2-옥사졸-2-륨 헥사플루오로-포스페이트(4.93g; 17.3mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 빙수를 첨가한다. 추가로 반응시키기에 충분히 순수한 수지형 생성물로부터 상청액을 따라낸다(C13H17ClN4O3).
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 313[M+H]+
실시예 4
1-(tert-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3-아미노퀴녹살린-2-카복실레이트
Figure pct00050
공정 단계(C)
Figure pct00051
스테이지 1:
tert-부탄올(7.06g; 95.2mmol)과 5-메틸이속사졸(7.75ml; 95.2mmol)과의 혼합물을 빙욕으로 냉각시킨다. 계속해서 냉각시키면서 트리플루오로메탄설폰산(8.62ml; 95.2mmol)을 적가한다. 수득한 혼합물을 추가의 냉각 없이 1시간 동안 교반시킨다.
스테이지 2:
DMF(50.0ml) 중의 3-아미노퀴녹살린-2-카복실산(6.00g; 31.7mmol) 및 트리에틸아민(13.3ml; 95.2mmol)의 용액을 스테이지 1에서 제조된 혼합물에 냉각시키면서 첨가한다. 빙욕을 제거하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반시킨다. 교반하면서 빙수를 첨가한다. 형성된 침전물을 흡인 여과제거하고, 물로 세척하고, 65℃에서 건조시켜 표제 화합물(C17H20N4O3)을 수득한다.
수율: 10.2g(이론치의 98%)
IR: 1715cm-1(C=O 에스테르); 1647cm-1(C=O 아미드)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 329[M+H]+
실시예 5
1-(tert-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3-아미노-6-클로로-5-[(사이클로프로필메틸)아미노]피라진-2-카복실레이트
Figure pct00052
공정 단계(C)
Figure pct00053
스테이지 1:
tert-부탄올(1.38g; 18.5mmol)과 5-메틸이속사졸(1.51ml; 18.5mmol)과의 혼합물을 빙욕으로 냉각시킨다. 계속해서 냉각시키면서 트리플루오로메탄설폰산(1.68ml; 1.85mmol)을 적가한다. 수득한 혼합물을 추가의 냉각 없이 1시간 동안 교반시킨다.
스테이지 2:
DMF(10.0ml) 중의 3-아미노-6-클로로-5-[(사이클로프로필메틸)아미노]피라진-2-카복실산(수성 NaOH 중에서 환류시킴으로써 각각의 메틸 에스테르로부터 제조됨[J. Med. Chem. 10 (1967) 66-74]; 1.50g; 6.18mmol) 및 트리에틸아민(2.59ml; 18.5mmol)의 용액을 스테이지 1에서 제조된 혼합물에 냉각시키면서 첨가한다. 빙욕을 제거하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반시킨다. 교반하면서 빙수를 첨가한다. 형성된 침전물을 흡인 여과제거하고, 물로 세척하고, 65℃에서 건조시켜 표제 화합물(C17H24ClN5O3)을 수득한다.
수율: 2.31g(이론치의 98%)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 382[M+H]+
실시예 6
1-(2-메틸-2-부틸-카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트
Figure pct00054
공정 단계(C)
Figure pct00055
스테이지 1:
2-메틸-2-부탄올(60.0ml; 98%; 537mmol)과 5-메틸이속사졸(46.0ml; 95%; 536mmol)과의 혼합물을 빙욕으로 냉각시킨다. 계속해서 냉각시키면서 교반하면서 트리플루오로메탄설폰산(51.0ml; 98%; 565mmol)을 적가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 추가의 냉각 없이 밤새 교반시킨다.
스테이지 2:
DMF(338ml) 중의 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실산(42.3g; 224mmol)에, 빙욕으로 냉각시키면서 트리에틸아민(78.0ml; 560mmol)을 적가한다. 수득한 혼합물에, 빙욕으로 냉각시키면서 "스테이지 1"에 기재된 바와 같이 생성된 혼합물을 적가한다. 온도를 이에 의해 25℃ 이하로 유지한다. 혼합물을 냉각 없이 추가의 2시간 동안 교반시킨 다음, 빙수(1436ml)에 부어넣는다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 침전물을 흡인 여과제거하고, THF/물(1:4; 75ml) 중에 용해시키고, 다시 흡인 여과하고, 물로 세척한다. 생성물을 60℃에서 진공 중에 건조시킨다(C14H20ClN5O3).
수율: 75.1g(이론치의 98%)
TLC: Rf = 0.30(실리카; DCM/MeOH/HOAc = 20:1:0.1)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 342[M+H]+; m/z = 340[M-H]-
Figure pct00056

실시예 7
3,5-디아미노-6-클로로-N-[(메틸설파닐)메탄이미도일]피라진-2-카복스아미드
Figure pct00057
공정 단계(D)
Figure pct00058
NaOH(물 중의 1mol/ℓ; 9.2ml; 9.2mmol)에 S-메틸이소티오우레아 설페이트(1.78g; 6.1mmol)를 첨가한다. 완전한 용해가 성취될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. TBME/THF(1:1; 30ml)에 이어, 1-(tert-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트(실시예 2)(2.00g; 6.10mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 물(6ml)을 첨가한다. 형성된 침전물을 흡인 여과제거하고, 물, 메탄올에 이어, 디에틸 에테르로 연속해서 세척한 다음, 50℃에서 건조시킨다(C7H9ClN6OS).
수율: 1.33g(이론치의 84%)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 261[M+H]+; m/z = 259[M-H]-
실시예 8
3-아미노-N-[(메틸설파닐)메탄이미도일]퀴녹살린-2-카복스아미드
Figure pct00059
공정 단계(D)
Figure pct00060
NaOH(물 중의 1mol/ℓ; 45.7ml; 45.7mmol)에 S-메틸이소티오우레아 설페이트(10.6g; 38.1mmol)를 첨가한다. 완전한 용해가 성취될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 수득한 용액을 THF(80ml) 중의 1-(tert-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3-아미노퀴녹살린-2-카복실레이트(실시예 4)(5.00g; 15.2mmol)의 현탁액에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 휘발물을 증발시킨다. 빙수(100ml)를 첨가한다. 형성된 침전물을 흡인 여과제거하고, 물로 세척한 다음, 50℃에서 건조시킨다(C11H11N5OS).
수율: 2.95g(이론치의 74%)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 262[M+H]+
HPLC 분석: RT = 1.18분(HPLC 방법 1)
실시예 9
3-아미노-5-사이클로프로필메틸아미노-6-클로로-N-[(메틸설파닐)메탄이미도일]피라진-2-카복스아미드
Figure pct00061
공정 단계(D)
Figure pct00062
NaOH(물 중의 2mol/ℓ; 9.07ml; 18.1mmol)에 S-메틸이소티오우레아 설페이트(5.05g; 18.1mmol)를 첨가한다. 완전한 용해가 성취될 때까지 상기 혼합물을 교반시킨다. 수득한 용액을 THF(50ml) 중의 1-(tert-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3-아미노-6-클로로-5-[(사이클로프로필메틸)아미노]피라진-2-카복실레이트(실시예 5)(2.31g; 6.05mmol)에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시킨 다음, 휘발물을 증발시킨다. 잔류물을 RP-HPLC(개질제: 트리플루오로아세트산(TFA))로 정제한다(C11H15ClN6OS).
수율: 178mg(이론치의 9%)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 315[M+H]+
실시예 10
3,5-디아미노-6-클로로-N-[(1H-피라졸-1-일)메탄이미도일]피라진-2-카복스아미드
Figure pct00063
공정 단계(D)
Figure pct00064
1H-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드(238mg; 99%; 1.61mmol)와 THF(2.0ml)와의 혼합물에 KOtBu(THF 중의 20%; 1.00ml; 1.61mmol)를 첨가한다. 1-(2-메틸-2-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트(실시예 6)와 THF(1.0ml)와의 혼합물을 교반하면서 첨가한다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시킨다. 물(6.0ml)을 첨가한 다음, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반시킨다. 침전물을 흡인 여과제거하고, THF/물(1:2; 3ml) 및 THF/물(1:3; 2.0ml)로 연속해서 세척한다(C9H9ClN8O).
수율: 260mg(이론치의 63%)
TLC: Rf = 0.45(실리카; DCM/MeOH/수성 NH3 = 9:1:0.1)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 281[M+H]+; m/z = 279[M-H]-
Figure pct00065

실시예 11
3,5-디아미노-N-[(1E)-아미노(벤질아미노)메틸리덴]-6-클로로피라진-2-카복스아미드
Figure pct00066
공정 단계(E)
Figure pct00067
디옥산(10ml) 중의 벤질구아니딘 하이드로클로라이드(113mg; 610μmol)와 칼륨 tert-부틸레이트(68mg; 610μmol)와의 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반시킨다. 1-(tert-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트(실시예 2)(200mg; 610μmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 휘발물을 증발시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시킨다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 생성된 용액을 증발 건조시킨다. 잔류물을 RP-HPLC(개질제: TFA)로 정제하여 상기 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득한다(C13H14ClN7O × n TFA).
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 320[M+H]+
실시예 12
3,5-디아미노-6-클로로-N-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)피라진-2-카복스아미드
Figure pct00068
공정 단계(E)
Figure pct00069
2-프로판올(20ml) 중의 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아민 토실레이트(1.69g; 6.57mmol)와 나트륨(119mg; 5.19mmol)과의 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 1-(tert-부틸카바모일)프로프-1-엔-2-일 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트(실시예 2)(0.900g; 2.75mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 60분 동안 환류시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과제거하고, 물 중에 현탁시키고, 다시 여과제거하고, 50℃에서 건조하여 표제 화합물(C8H10ClN7O)을 수득한다.
수율: 296mg(이론치의 42%)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 256[M+H]+: m/z = 254[M-H]-
HPLC 분석: RT = 0.66분(HPLC 방법 2)
실시예 13
3,5-디아미노-N-[(1E)-아미노({4-[4-(2,3-디하이드록시프로폭시)페닐]부틸}아미노)메틸리덴]-6-클로로피라진-2-카복스아미드
Figure pct00070
공정 단계(F)
Figure pct00071
THF(10.0ml) 중의 3-[4-(4-아미노부틸)-페녹시]프로판-1,2-디올(J. Med. Chem. 49 (2006) 4098-4115에 기재된 바와 같이 제조됨; 530mg; 2.22mmol)과 에탄올(2.0ml)과의 혼합물에 트리에틸아민(1.23ml; 8.86mmol) 및 3,5-디아미노-6-클로로-N-[(메틸설파닐)메탄이미도일]피라진-2-카복스아미드(실시예 7; 577mg; 2.22mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨 다음, 휘발물을 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM/(메탄올/수성 암모니아 9:1) 95:5 → 70:30)로 정제하여 표제 화합물(C19H26ClN7O4)을 수득한다.
수율: 260mg(이론치의 26%)
TLC(실리카; DCM/MeOH/수성 암모니아 70:30:1): Rf = 0.3
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 452[M+H]+; m/z = 450[M-H]-
HPLC 분석: RT = 1.40분(HPLC 방법 1)
실시예 14
3,5-디아미노-N-[(1E)-아미노(벤질아미노)메틸리덴]-6-클로로피라진-2-카복스아미드
Figure pct00072
공정 단계(F)
Figure pct00073
3,5-디아미노-6-클로로-N-[(1H-피라졸-1-일)메탄이미도일]피라진-2-카복스아미드(실시예 10)(250mg; 0.891mmol), 벤질아민(0.120ml; 1.10mmol) 및 DMF(2.0ml)의 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. tert-부틸 메틸 에테르(4.0ml)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반시킨다. 침전물을 흡인 여과제거하고, tert-부틸 메틸 에테르(4.0ml)로 세척하고, 진공 중에서 60℃에서 건조시킨다(C13H14ClN7O).
수율: 250mg(이론치의 73%)
TLC: Rf = 0.23(실리카; DCM/MeOH/수성 NH3 = 9:1:0.1)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 320[M+H]+; m/z = 318[M-H]-
실시예 15
1-(2-메틸-2-부틸-카바모일)프로프-1-엔-2-일-2-아미노-5-브로모벤조에이트
Figure pct00074
공정 단계(C)
Figure pct00075
스테이지 1:
2-메틸-2-부탄올(1.34ml; 98%; 12.0mmol)과 5-메틸이속사졸(1.03ml; 95%; 12.0mmol)과의 혼합물을 빙욕으로 냉각시킨다. 계속해서 냉각시키면서 교반하면서 트리플루오로메탄설폰산(1.13ml; 98%; 12.5mmol)을 적가한다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 추가의 냉각 없이 밤새 교반시킨다.
스테이지 2:
DMF(10ml) 중의 2-아미노-5-브로모벤조산(1.08g; 5.00mmol)에 빙욕으로 냉각시키면서 트리에틸아민(1.81ml; 13.0mmol)을 적가한다. 상기 생성된 혼합물에, 빙욕으로 냉각시키면서 "스테이지 1"에 기재된 바와 같이 생성된 혼합물을 적가한다. 온도를 이에 의해 25℃ 이하로 유지한다. 혼합물을 냉각 없이 3일 동안 교반시킨 다음, 격렬하게 교반하면서 빙수(30ml)를 첨가한다. 수성층을 따라내고, 추가의 빙수 및 DCM을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: DCM/메탄올 100:0 → 93:7)로 정제하여 표제 화합물(C16H21BrN2O3)을 수득한다.
수율: 880mg(이론치의 48%).
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 369[M+H]+; m/z = 367[M-H]-
HPLC 분석: RT = 0.98분(HPLC 방법 3)
실시예 16
2-아미노-5-브로모-N-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00076
공정 단계(E)
Figure pct00077
2-프로판올(16ml) 중의 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일아민 토실레이트(0.523g; 2.03mmol)와 나트륨(37mg; 1.63mmol)과의 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 1-(tert-부틸카바모일)-프로프-1-엔-2-일-2-아미노-5-브로모벤조에이트(실시예 15)(0.300g; 0.812mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 버린다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 제조용 RP-HPLC(컬럼: Xbridge C18(Waters사); 물-ACN; 개질제: 암모니아)로 정제하여 표제 화합물(C10H11BrN4O)을 수득한다.
수율: 96mg(이론치의 42%)
ESI 질량 스펙트럼: m/z = 283[M+H]+: m/z = 281[M-H]-
HPLC 분석: RT = 0.68분(HPLC 방법 4)
상기 제시된 데이타를 수득하기 위해 하기 장치와 시험 조건이 사용된다:
HPLC 분석
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081

적외선( IR ) 분광법
KBr 펠릿의 고체 물질. 피크는 cm-1로 주어지고, ss'(매우 강: very strong), s'(강: strong), 및 m'(중: medium)으로 라벨링한다.
박층 크로마토그래피( TLC )
TLC 실리카 유리판(Merck사)을 사용한다(TLC 실리카 겔 60F254 1.05729.0001).
하기 약어는 상기 및 이하에 사용된다:
ACN 아세토니트릴
DCM 메틸렌 클로라이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
ESI 전기분무 이온화
FA 포름산
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
r.t. 주위 온도(예를 들어, 18 내지 25℃, 바람직하게는 20℃)
RT 체류 시간
THF 테트라하이드로푸란
TBME tert-부틸메틸 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피

Claims (13)

  1. 임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조방법으로서,
    상기 방법은, 하기 반응 단계들 (D) 및 (F)를 포함하고, 반응 단계들 (D) 및 (F)를 특정된 순서로 연속적으로 실시함을 특징으로 하고:
    반응 단계 (D)는 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것이고:
    화학식 III
    Figure pct00082

    화학식 VI
    Figure pct00083

    화학식 IV
    Figure pct00084

    (상기 화학식 III, VI 및 IV에서,
    Rt는 C1 -4-알킬을 나타내고;
    R4는 C1 -4-알킬티오, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴 및 1,2,4-트리아졸-1-일 중에서 선택된 그룹을 나타내고, 각각은 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된다);
    반응 단계 (F)는 상기 화학식 IV의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응이고:
    화학식 VII
    Figure pct00085
    ;
    또는 상기 방법은, 반응 단계(E)를 포함함을 특징으로 하고:
    반응 단계 (E)는 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 VIII의 화합물과의 반응인:
    화학식 VIII
    Figure pct00086
    ;
    임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00087

    상기 화학식 I에서,
    R1은 화학식 i의 그룹을 나타내고:
    화학식 i
    Figure pct00088

    (여기서,
    A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH를 나타내고;
    R1 .1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    R1 .2는 수소이거나, 또는 아미노, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N- 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내거나,
    R1 .1과 R1 .2는 함께, 융합환화된(annealated) 벤조 환을 형성한다);
    R2는 수소이거나, 또는 C1 -6-알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬-, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-CH2- 중에서 선택된 그룹을 나타내거나,
    R2는 순수한 에난티오머를 포함하는 화학식 ii의 그룹을 나타내고:
    화학식 ii
    Figure pct00089
    ; 또는
    R2는, A1 및 A2가 N을 나타내는 경우, 화학식 iii의 그룹을 나타내고:
    화학식 iii
    Figure pct00090

    (여기서,
    W1 및 W2는 결합 또는 C1 -8-알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고;
    X1 및 X2는 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    Y1 및 Y2는 결합, C1 -8-알킬렌- 또는 -C1 -8-알킬아미노- 중에서 독립적으로 선택되고;
    A3은 C6 -15-원(membered)의 방향족 카보사이클릭 그룹, -CONR5-(C1 -8-알킬렌)-NR5CO-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-CO-, -CO-(C2 -8-알케닐렌)-CO-, -(CO)-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-(C1 -8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-CO-, -CO-Z-CO-, -CO-NR5-(C1 -8-알킬렌)-Z-(C1 -8-알킬렌)-NR5-CO-, -CO-NR5-(C1 -8-알킬렌)-Z-NR5-CO-, -CO-NR5-Z-NR5-CO-, C3 -15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Z는 C6 -15-원의 방향족 카보사이클릭 그룹, C3 -15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 선택되고;
    R5는 수소 또는 C1 -8-알킬이다);
    R3은 수소 또는 메틸을 나타내거나,
    R2와 R3은 함께, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방법이, 하기 반응 단계들 (B), (D) 및 (F)를 포함하고, 반응 단계들 (B), (D) 및 (F)를 특정된 순서로 연속적으로 실시함을 특징으로 하고:
    반응 단계 (B)는 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 것이고:
    화학식 II
    Figure pct00091

    화학식 V
    Figure pct00092

    화학식 III
    Figure pct00093

    (상기 화학식 II, V 및 III에서,
    X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 - 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
    Rt는 C1 -4-알킬을 나타낸다);
    반응 단계 (D)는 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 것이고:
    화학식 VI
    Figure pct00094

    화학식 IV
    Figure pct00095

    (상기 화학식 VI 및 IV에서, R4는 C1 -4-알킬티오, 1-피라졸릴, 1-이미다졸릴 및 1,2,4-트리아졸-1-일 중에서 선택된 그룹을 나타낸다);
    반응 단계 (F)는 상기 화학식 IV의 화합물과 화학식 VII의 화합물과의 반응이고:
    화학식 VII
    Figure pct00096
    ;
    또는 상기 방법이, 하기 반응 단계들 (B) 및 (E)를 포함하고, 반응 단계들 (B) 및 (E)를 특정된 순서로 연속적으로 실시함을 특징으로 하고:
    반응 단계 (E)는 상기 화학식 III의 화합물과 화학식 VIII의 화합물과의 반응이고:
    화학식 VIII
    Figure pct00097
    ;
    또는 상기 방법이, 하기 반응 단계들 (C), (D) 및 (F)를 포함함을 특징으로 하고:
    반응 단계 (C)는 화학식 XH의 산(여기서, XH는 HPF6, HBF4, HSbF6, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, H2SO4, (H2SO4)/2, F3CCOOH, FSO3H, 및 F3CSO3H 중에서 선택된 산을 나타낸다) 및 상기 화학식 V의 화합물의 존재하에, 상기 화학식 II의 화합물의 분리 없이, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2,3-디메틸-2-부탄올 및 2,4-디메틸-2-펜탄올로부터 선택된 3급 알콜과, 5-메틸-1,2-옥사졸을 반응시켜 화학식 III의 화합물(여기서, Rt는 C1-C4-알킬을 나타낸다)을 형성하고;
    또는 상기 방법이, 반응 단계들 (C) 및 (E)를 포함하고, 반응 단계들 (C) 및 (E)를 특정된 순서로 연속적으로 실시함을 특징으로 하는,
    임의로 토토머 형태 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  3. 임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 III의 화합물의 제조방법으로서,
    상기 방법은, 하기 반응 단계들 (B) 또는 (C)를 포함함을 특징으로 하고:
    반응 단계 (B)는 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 것이고:
    화학식 II
    Figure pct00098

    화학식 V
    Figure pct00099

    화학식 III
    Figure pct00100

    [상기 화학식 II, V 및 III에서,
    X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 - 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
    Rt는 C1 -4-알킬을 나타내고;
    R1은 화학식 i의 그룹:
    화학식 i
    Figure pct00101

    (여기서,
    A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH를 나타내고;
    R1 .1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    R1 .2는 수소이거나, 또는 아미노, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N- 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, 또는
    R1 .1과 R1 .2는 함께, 융합환화된 벤조 환을 형성한다)을 나타내고;
    Rt는 C1 -4-알킬을 나타낸다];
    반응 단계 (C)는 화학식 XH의 산(여기서, XH는 HPF6, HBF4, HSbF6, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, H2SO4, (H2SO4)/2, F3CCOOH, FSO3H 및 F3CSO3H 중에서 선택된 산을 나타낸다) 및 상기 화학식 V의 화합물의 존재하에, 상기 화학식 II의 화합물의 분리 없이, tert-부탄올, 2-메틸-2-부탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2-메틸-2-헥산올, 2,3-디메틸-2-부탄올 및 2,4-디메틸-2-펜탄올로부터 선택된 3급 알콜을 5-메틸-1,2-옥사졸과 반응시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 것인,
    임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 III의 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 방법이, 반응 단계(C)를 포함함을 특징으로 하는, Rt가 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 III의 화합물의 제조방법,
  5. 제3항에 있어서,
    상기 방법이, 하기 반응 단계들 (A) 및 (B)를 포함하고, 반응 단계들 (A) 및 (B)를 특정된 순서로 연속적으로 실시함을 특징으로 하고:
    반응 단계 (A)는 tert-부탄올 또는 2-메틸-2-부탄올 중에서 선택된 3급 알콜, 및 5-메틸-1,2-옥사졸을 화학식 XH의 산과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 것인:
    화학식 II
    Figure pct00102

    (여기서,
    Rt는 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 -, 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 그룹을 나타내고;
    XH는 X-의 각각의 짝산을 나타낸다);
    임의로 토토머 형태, 및 임의로 산 부가염 형태인 화학식 III의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    Figure pct00103

    상기 화학식 III에서,
    R1은 화학식 i의 그룹:
    화학식 i
    Figure pct00104

    (여기서,
    A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH를 나타내고;
    R1 .1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    R1 .2는 수소이거나, 또는 아미노, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N- 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타낸다)이고;
    Rt는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
  6. 화학식 II의 화합물의 제조방법으로서,
    상기 방법은, 반응 단계(A)를 포함함을 특징으로 하고:
    반응 단계 (A)는 tert-부탄올 및 2-메틸-2-부탄올 중에서 선택된 3급 알콜, 및 5-메틸-1,2-옥사졸과, 화학식 XH의 산(여기서, XH는 X-의 각각의 짝산을 나타낸다)과의 반응인, 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    Figure pct00105

    상기 화학식 II에서,
    Rt는 메틸 또는 에틸을 나타내고;
    X-는 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 - 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 그룹을 나타낸다.
  7. 화학식 II의 화합물로서,
    X-가 PF6 -, BF4 -, SbF6 -, 페닐설포네이트, p-톨루엔설포네이트, HSO4 -, (SO4 2-)/2, FSO3 - 및 F3CSO3 - 중에서 선택된 음이온 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    Rt가 메틸 또는 에틸을 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    Figure pct00106
  8. 제7항에 있어서, X-가 PF6 -를 나타내고, Rt가 메틸을 나타냄을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물.
  9. 제7항에 따른 화학식 II의 화합물의, 아실구아니딘 및 아실티오우레아의 제조를 위한 용도.
  10. 제7항에 따른 화학식 II의 화합물의, 카복실산 2-tert-부틸카바모일-1-메틸-비닐 에스테르 또는 카복실산 2-[(2-메틸-2-부틸)카바모일]-1-메틸-비닐 에스테르의 제조를 위한 용도.
  11. 화학식 III.1의 화합물.
    화학식 III.1
    Figure pct00107

    상기 화학식 III.1에서,
    A1 및 A2는, 서로 독립적으로, N 또는 CH를 나타내고;
    R1 .1은 수소이거나, 또는 클로로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내고,
    R1 .2는 수소이거나, 또는 아미노, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N- 및 메틸 중에서 선택된 그룹을 나타내거나, 또는
    R1 .1과 R1 .2는 함께, 융합환화된 벤조 환을 형성한다.
  12. 제11항에 따른 화학식 III.2의 화합물.
    화학식 III.2
    Figure pct00108
  13. 제12항에 따른 화학식 III.2의 화합물의, 화학식 I.1의 화합물 및 이의 토토머 및 염의 제조를 위한 용도.
    화학식 I.1
    Figure pct00109

    상기 화학식 I.1에서,
    R2는 수소이거나, 또는 C1 -6-알킬, C6 -10-아릴-C1 -6-알킬-, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-CH2 중에서 선택된 그룹을 나타내거나; 또는
    R2는 순수한 에난티오머를 포함하는 화학식 ii의 그룹을 나타내고:
    화학식 ii
    Figure pct00110
    ; 또는
    R2는 화학식 iii의 그룹을 나타내고:
    화학식 iii
    Figure pct00111

    (여기서,
    W1 및 W2는 결합 또는 C1 -8-알킬렌 중에서 독립적으로 선택되고;
    X1 및 X2는 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    Y1 및 Y2는 결합, C1 -8-알킬렌- 또는 -C1 -8-알킬아미노- 중에서 독립적으로 선택되고;
    A3은 C6 -15-원의 방향족 카보사이클릭 그룹, -CONR5-(C1 -8-알킬렌)-NR5CO-, -CO-(C1-8-알킬렌)-CO-, -CO-(C2 -8-알케닐렌)-CO-, -(CO)-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-(C1 -8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1 -8-알킬렌)-Z-CO-, -CO-Z-CO-, -CO-NR5-(C1 -8-알킬렌)-Z-(C1 -8-알킬렌)-NR5-CO-, -CO-NR5-(C1 -8-알킬렌)-Z-NR5-CO-, -CO-NR5-Z-NR5-CO-, C3 -15-카보사이클릭 그룹 및 4원 내지 14원의 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);
    R3은 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
    R2와 R3은 함께 -CHH2-CH2- 또는-CHH2-CH2-CH2-를 나타낸다.
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