BRPI0615113A2

BRPI0615113A2 - aminólise direta

Info

Publication number: BRPI0615113A2
Application number: BRPI0615113-2A
Authority: BR
Inventors: Zhengong Bryan Li
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2005-08-31
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2011-05-03
Also published as: IL189130A0; AR057781A1; JP2007063279A; US20080242874A1; WO2007026207A1; CA2616539A1; ZA200801047B; TW200722407A; AU2006286277A1; EP1924549A1; RU2008107720A; CN101253143A; KR20080031489A

Abstract

AMINóLISE DIRETA. Em alguns aspectos, a presente invenção fornece um processo de preparação de um composto da fórmula (1) compreendendo reação de um composto mesilato da fórmula (II) através de aminólise direta com um reagente compreendendo amónia. A reação é preferivelmente realizada em um solvente, tal como um álcool, e é preferivelmente realizada em um vaso selado tal como um reator Par ou semelhante.

Description

AMINÓLISE DIRETA

Campo e Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se à preparação de ami-nas a partir de correspondentes mesilatos ou oximas, inclu-indo convenientes reações em grande escala. Outros prepara-ram aminas a partir de mesilatos e outros materiais de par-tida. Entretanto, permanece uma necessidade de processos a-perfeiçoados.

Sumário

Os títulos de seções aqui usados são para conveni-ência do leitor e não são limitantes para a invenção.

Em algumas realizações, a presente invenção provêum processo de preparação de um composto da fórmula:

<formula>formula see original document page 2</formula>

compreendendo reação por aminólise direta de umcomposto mesilato da fórmula:

<formula>formula see original document page 2</formula>

com um reagente compreendendo amônia. A reação épreferivelmente realizada em um solvente, tal como um álco-ol, e é preferivelmente realizada em um vaso selado tal comoum reator Parr ou semelhantes. Sem ser preso por teoria, ovaso selado vantajosamente evita a fuga de reagentes e podeprover pressões de reação relativamente altas. Vantajosamen-te, a invenção pode ser praticada com sucesso em pequena ougrande escala, como desejado.

Na Fórmula I, a estrutura de cada um de R1, R2, e Aem uma dada síntese é preferivelmente carreada através inal-terada a partir do material de partida de Fórmula II. Alémdisso, a menos que de outro modo indicado, as definições deR1, R2, e A são as mesmas para todas as fórmulas genéricasaqui mostradas.

Cada R1 e R2 pode ser independentemente, por exem-plo, Ci_6 alquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila, qualquerdos quais pode estar opcionalmente substituído com um oumais grupos carbo cíclicos ou heterocíclicos de 4 a 6 mem-bros .

A é pref erivelmente C1-6 alquileno, C2-6 alquenilaou C2-6 alquinila, e R2 e A podem, juntos com o nitrogênio aoqual eles estão ligados, formar um anel de 4 a 7 membros co-mo azetidinila, pirrolidinila, ou piperidinila.

R1, R2, e A ainda podem estar substituído ou sereminterrompidos por exemplo, com oxigênio, nitrogênio, ou en-xofre. Entretanto, a natureza destes substituintes não limi-ta a invenção. Antes, a aminólise aqui descrita é generica-mente aplicável.

Uma descrição não-limitante mais detalhada segue-se, incluindo exemplos não-limitantes.

Descrição DetalhadaA presente invenção inclui processos de aminólisedireta de mesilatos (sulfonatos de metano) para obtenção decorrespondentes aminas.

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onde cada R1 e R2 é independentemente Ci_6 alquila,qualquer um dos quais está opcionalmente substituído com umou mais (por exemplo, 1 a 4) grupos carbo cíclicos ou hete-rocíclicos de 4 a 6 membros; A é Ci_6 alquileno; e R2 e A po-10 dem, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados,formar um anel de 4 a 7 membros; compreendendo reação de umcomposto da fórmula:

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através de aminólise direta com um reagente com-preendendo amônia, onde a reação é realizada em um vaso se-lado.

Em algumas realizações, R2 e A, juntos com o ni-trogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel azetidi-nila.Em algumas realizações, R1 é benzidrila. Em algu-mas realizações, R1 é benzidrila, e R2 e A, juntos com o ni-trogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel azetidi-nila.

Em algumas realizações, a reação é realizada em umsolvente compreendendo um álcool, que compreende álcool iso-propilico e/ou metanol.

Em algumas realizações, o reagente é adicionado aovaso como compreendendo hidróxido de amônio aquoso. Em algu-mas realizações, o reagente é adicionado ao vaso como amôniaem um carreador álcool, tal como metanol. Por exemplo, hi-dróxido de amônio aquoso 28% pode ser usado em uma reaçãocom isopropanol como o solvente (por exemplo, 1 volume dehidróxido de amônio para 1,5 volumes de álcool), ou amônia7N em metanol pode ser usado.

Em algumas realizações, o rendimento de Fórmula Ié pelo menos cerca de 70% em uma base molar, ou pelo menoscerca de 80% em uma base molar. Além disso, tais rendimentospodem ser obtidos em escalas proporcionando pelo menos cercade 500 g ou pelo menos cerca de 1000 g de Fórmula I. De a-cordo com a invenção, o dimero de Fórmula I produto secundá-rio pode aparecer em uma razão para Fórmula I de cerca de6:94 ou menos, ou cerca de 4% ou menos dos produtos resul-tantes .

Em algumas realizações, a reação é aquecida a pelomenos 50°, 60°, ou pelo menos cerca de 70°C. Em algumas rea-lizações, a pressão de reação atinge pelo menos cerca de1,4, 1,7, 2,1, 2,4 ou 2,8 kgf/cm2.Em particular, em algumas realizações, é providoum processo de preparação de um composto da fórmula:

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compreendendo reação de um composto da fórmula:

<formula>formula see original document page 6</formula>

com um reagente compreendendo amônia, onde a rea-ção é realizada em um solvente compreendendo isopropanol, emum vaso selado, onde o reagente é adicionado ao vaso comohidróxido de amônio aquoso; e onde Ph é fenila. Em algumasrealizações, a reação no vaso é levada a pelo menos cerca de50°C e pelo menos cerca de 1,7 kgf/cm2.

Em algumas realizações, o produto de reação é iso-lado através de qualquer combinação apropriada de evapora-ção, extração, ou recristalização (por exemplo, com ou apartir de éter isopropilico).

De acordo com a presente invenção, é ainda providaa preparação de Fórmula II através de reação de um compostoda fórmula:<formula>formula see original document page 7</formula>

com um haleto de mesila (por exemplo, cloreto demesila) , ou um anidrido de mesila em um solvente (por exem-plo, acetonitrila). Uma base tal como trietilamina tambémdeve ser empregada. Esta reação pode ser seguida pela adiçãode água, filtração do produto, e uso do produto de FórmulaII na aminólise direta sem anterior extração, purificação,ou secagem. R1, R2, e A na Fórmula III são como definidospara Fórmula II.

A presente invenção também provê todas as etapasde preparação de compostos de Fórmula I através de oxidaçãoSwem de Fórmula III (por exemplo, cloreto de oxalila, DMSO,-78°C) , condensação (por exemplo, cloridrato de hidroxilami-na) , redução (por exemplo, LiAlH4), e isolamento (por exme-pio, sal de ácido oxálico).

Exémplo 1:Preparação de Fórmula V

A um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 5 Lforam carregados 632 g (2,64 moles) 1-benzidril azetidin-3-ol, acetonitrila (1,9 L) e trietilamina (601 g, 1,5 eq. ) . Amistura foi resfriada em uma banho de gelo - acetona (-5°C) .Cloreto de mesila (436 g, 1,20 eq. ) foi adicionado atravésde funil de gotejamento enquanto mantendo a temperatura dereação em <5°C. HPLC mostrou fim de reação após 15 minutos.Água (6,3 L) foi adicionada, e a mistura de reação foi agi-tada por 2 horas em temperatura ambiente, e filtrada. A tor-ta de filtro foi rinsada com água (2x1 L) , e secada sob vá-cuo, e submetida diretamente à reação de aminólise na etapaseguinte (Exemplo 2) .

Exemplo 2:Preparação de Fórmula IV

A torta úmida de mesilato (838 g de peso esperado,2,64 moles) (Exemplo 1) foi dissolvida em isopropanol a50°C. A solução foi carregada para um reator Parr de 2 ga-lões, seguida pela adição de hidróxido de amônio 28% sob vá-cuo (10 vol de NH4OH 28% e 15 vol de isopropanol) . 0 reatorParr foi selado, e aquecido a 71°C por 3 horas (2,6-2,8kgf/cm2 de pressão observada). A reação foi ensaiada porHPLC, e mostrou término de reação. A mistura de reação foiresfriada para temperatura ambiente, descarregada do reatorParr, e concentrada sob vácuo. 0 produto foi extraído cométer isopropílico (8,4 L) . 0 extrato orgânico foi concentra-do para ~4 L sob pressão atmosférica, e 159 g (1 eq.) de á-cido acético foi adicionado, a mistura foi agitada por 2 ho-ras, e o produto (sal mono acetato) foi coletado por filtra-ção. Os sólidos foram secados a 40°C sob vácuo para renderem662 g de produto (84% de rendimento) . Cerca de 4% do dímerode Fórmula IV foram observados. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)7, 42-7, 04 (m, 10H) , 4,44 (s, 1H) , 3, 78-3, 62 (m, 1H) , 3,43-2, 36 (m, 2H) , 3, 03-2, 99 (m, 2H) , 1,93 (s, 3H) . 13C NMR(CD3OD, 100 MHz) 176, 2, 141, 4, 128, 3, 127, 3, 127,2, 77, 5,58,3, 41,2, 22,2.

Exemplo 3:Preparação de Fórmula IVAs condições de reação foram similares ao Exemplo2, exceto que 10 volumes de amônia 7N em metanol foram adi-cionados sob vácuo a 15 volumes de isopropanol. A reação foiaquecida a 70 -75°C resultando em uma pressão de 2,8-3,5kgf/cm2. Após três horas, a reação foi aproximadamente com-pleta com uma razão de IV para seu dimero de 94:6 através de

HPLC. O produto foi isolado e recristalizado de éter isopro-pilico para render 70% de rendimento.

Definições Genéricas

A menos que de outro modo indicado em um contextoparticular, cada termo aqui usado é para ser entendido terseu significado mais amplo como o termo é entendido por a-queles versados na técnica na área(s) relevante.

A menos que de outro modo expressamente ou impli-citamente indicado, os termos "um" ou "uma" significam pelomenos um. Por exemplo, "um composto X" significa pelo menoscomposto X e pode incluir outros compostos ou materiais.

O termo "compreendendo" é aberto, mesmo onde mate-riais são recitados na alternativa. Por exemplo, "compreen-dendo um composto X ou Y" significa pelo menos um composto Xou composto Y mas pode incluir ambos compostos XeY e/ouadicionais compostos e/ou componentes.

O termo "alquila", como aqui usado, a menos que deoutro modo indicado, significa um radical hidrocarboneto mo-novalente saturado incluindo estrutura reta e/ou ramificada,cíclica ("cicloalquila").

O termo "alquenila", como aqui usado, a menos quede outro modo indicado, significa radicais hidrocarbonetosde cadeia reta, cíclica ou ramificada contendo pelo menosuma ligação dupla carbono - carbono. Exemplos de radicaisalquenila incluem etenila, E- e Z-propenila, isopropenila,E- e Z-butenila, E-. e Z-isobutenila, E- e Z-pentenila, E- eZ-hexenila, Ε,Ε-, Ε,Ζ-, Z,Z-hexadienila, e semelhantes.

0 termo "alquinila", como aqui usado, a menos quede outro modo indicado, significa radicais hidrocarboneto decadeia reta ou cadeia ramificada contendo pelo menos uma li-gação tripla carbono - carbono. Exemplos de radicais alqui-nila incluem etinila, E- e Z-propinila, isopropinila, E- eZ-butinila, E- e Z-isobutinila, E- e Z-pentinila, E,Z-hexinila, e semelhantes.

O termo "arila", como aqui usado, a menos que deoutro modo indicado, significa um radical inteiramente aro-mático contendo somente átomos de carbono em seu sistema deanel. Exemplos não-limitantes incluem fenila, naftila, e an-tracenila.

O termo "carbociclico", como aqui usado, a menosque de outro modo indicado, significa um sistema de anelcontendo somente átomos de carbono no sistema de anel semrelação a aromaticidade. Uma metade carbocíclica pode serarila ou não-arila, onde não-arila inclui anéis saturados einsaturados, e sistemas de anéis tendo porções aromáticase/ou não-aromáticas. Exemplos de carbocíclicos incluem feni-la, naftila, ciclo hexenila, e indenila. O termo "carbocí-clico de 4-6 membros" significa sistemas de anel carbocícli-co monocíclico tendo 4 a 6 átomos de anel.

0 termo "heteroarila", como aqui usado, a menosque de outro modo indicado, significa um radical inteiramen-te aromático contendo pelo menos um heteroátomo em seu sis-tema de anel. Exemplos de hetero arila de 5-6 membros inclu-em, tiofenila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazi-nila, 1,2,4-oxadiazolila, 1, 2,5-triazinila, 1,3,5-

triazinila, e semelhantes. Heteroarilas incluem, por exera-pio, monociclicos de 5 e 6 membros como pirrolila e piridi-nila. Outros exemplos de hetero arila incluem piridinila,imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazini-la, tetrazolila, furanila, tienila, isoxazolila, tiazolila,oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinoli-nila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila,indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazi-nila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tia-diazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, ben-zotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila,naftiridinila, furopiridinila, e semelhantes.

0 termo "heterocíclico", como aqui usado, a menosque de outro modo indicado, significa qualquer sistema deanel contendo pelo menos um de N, 0, ou S, e pode ser heteroarila ou de outro modo. Grupos heterociclicos não-arila in-cluem sistemas saturados e insaturados e podem incluir gru-pos tendo somente 4 átomos em seu sistema de anel. Os gruposheterociclicos incluem sistemas de anel fundido - benzo esistemas de anel substituído com uma ou mais metades oxo.Enxofre de anel pode estar na forma de sulfóxido ou sulfonaonde exeqüível. São incluídos sistemas de anel de 4-6 mem-bros ("heterocíclico de 4-6 membros") , que incluem heteroa-rilas de 5-6 membros, e incluem grupos tais como azetidinilae piperidinila. Heterocíclicos podem ser ligados a heteroá-tomos onde tal é possível. Por exemplo, um grupo derivado depirrol pode ser pirrol-l-ila (Iigado-N) ou pirrol-3-ila (li-gado—C ) .

Claims

1. Processo de preparação de um composto de fórmu-la :<formula>formula see original document page 13</formula>o processo CARACTERIZADO pelo fato de compreenderreação, através de aminólise direta, de um composto de fór-mula :<formula>formula see original document page 13</formula>com um reagente compreendendo amônia, onde a rea-ção é realizada em um vaso selado;onde R1 é benzidrila;estão ligados, formam um anel azetidinila;onde o reagente é adicionado ao vaso e compreendehidróxido de amônio aquoso;ainda compreendendo preparação de composto de Fór-mula II através de reação de um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 13</formula>onde R2 e A, juntos com o nitrogênio ao qual eles<formula>formula see original document page 14</formula>com um haleto de mesila ou anidrido mesílico emum solvente compreendendo acetonitrila, seguido pela adiçãode água, filtração do produto, e uso do produto de FórmulaII na aminólise direta sem anterior extração, purificação,ou secagem;onde R1, R2, e A na Fórmula III são idênticos comono produto de Fórmula II.