PT97425B

PT97425B - Processo para a preparacao da 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)-piperazina mediante aminacao em condicoes redutoras

Info

Publication number: PT97425B
Application number: PT97425A
Authority: PT
Inventors: Jean-Claude Souvie
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-04-20
Filing date: 1991-04-19
Publication date: 1998-08-31
Also published as: JPH0735374B2; FR2661176B1; AU631735B2; IE65723B1; ATE114647T1; IE911313A1; OA09493A; ZA912949B; FR2661176A1; DE69105338D1; AU7515191A; PT97425A; DK0453365T3; NZ237886A; DE69105338T2; EP0453365B1; JPH04224571A; EP0453365A1; CA2040884A1; US5142053A

Description

ADIR ET COMPAGNIE

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DA 1-(2,3,4-TRIMETOXIBENZIL)-PIPERAZINA MEDIANTE AMINAÇAO EH CONDIÇOES REDUTORAS

A presente invenção diz respeito a um novo processo industrial para a preparação da 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)-piperazina.

Este composto, conhecido igualmente sob a designação DCI trimetazidina, possui propriedades farmacológicas muito interessantes. E dotado particularmente de propriedades vasodilatadoras e preserva os metabolismos energéticos da célula exposta à hipoxia ou à isquémia e evita a quebra da taxa intracelular do ATP.

São já conhecidos vários métodos para a preparação deste composto. Contudo, nenhum processo já descrito na litaratura permite a preparação da trimetazidina com uma pureza satisfatória e com um bom rendimento.

processo para a preparação da 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)-piperazina preconizado no BSM N2 805 M, consiste em se preparar este composto mediante condensação do cloreto de 2,3,4-trimetoxibenzilo com a 1-formil-piperazina. Hidroliza-se em seguida o produto da condensação para se obter a 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)-piperazina , que se trata com ácido clorídrico gasoso para se obter o dicloridrato correspondente.

Este composto fornece, com um rendimento pouco satisfatório, um composto inicial de pureza média. São portanto necessárias várias purificações para se obter um composto de qualidade farmacêutica.

Foram descritos, por outro lado, na patente de invenção francesa N⁹ 1.302.958, diferentes processos para a preparação dos derivados trialcoxilados da 1-benzilpiperazina e em particular da 1—(2,3,4-trimetoxibenzil)-piperazina.

Contudo, todos estes processos necessitam geralmente de várias etapas e permitem a preparação da trimetazidina com rendimentosque não ultrapassam 43%.

Os processos descritos conduzem igualmente à formação de um grande número de compostos secundários.

Um outro processo para a preparação da trimetazidina encontra-se descrito na patente de invenção francesa N^e 2.493.316.

*

Este processo consiste em fazer reagir, em um primeiro dissolvente, cloreto de 2,3,4-trimetoxibenzilo com piperazin-2-ona, para se obter a 4-(2,3,4-trimetoxibenzil)-piperazin-2-ona e depois, em uma segunda fase, em reduzir este composto em um segundo dissolvente, por meio de um hidreto, para se obter o composto pretendido. Este processo exige a preparação da piperazin-2-ona, produto não comercial.

A patente de invenção japonesa N2 48032889 descreve um processo de preparação da trimetazidina, a partir do 2,3,4-trimetoxi-benzaldeído e da piperazina hexa-hidratada. A reacção realiza-se a 80-90°C na presença de ácido fórmico durante 10-18 horas e o rendimento é da ordem de 38%.

Atendendo ao interesse terapêutico da trimetazidina e à ausência de um processo que permita a sua preparação com um bom rendimento, uma pureza satisfatória e se possível a partir de compostos iniciais pouco dispendiosos e disponíveis no comércio, foram empreendidas pesquisas mais aprofundadas e chegou-se à descoberta de um novo processo para a preparação da 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)-piperazina e do dicloridrato correspondente.

Este processo permite a obtenção da trimetazidina base em uma etapa a partir dos compostos comerciais, com um rendimento superior a 90% e com uma pureza muito satisfatória.

A invenção diz mais precisamente respeito a um processo

-4para a preparação da 1-(2,3,4-trimetoxibenzil)-piperazina, composto de fórmula I:

caracterizado pelo facto de se dissolver 2,3,4-trimetoxi-benzaldeído, composto de fórmula II:

OCH

CHO (II) com piperazina, composto de fórmula III:

HN NH (III)

-5no seio de um dissolvente alcoólico ou no seio de metil-butil-terc.-éter (MTBE), de se submeter depois a solução assim obtida à acção de hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação e a uma temperatura compreendida entre 45 e 75°C, para se obter o composto de fórmula I, separa-se depois, do meio reaccional a piperazina em excesso e em seguida o composto de fórmula I sob a forma de base, o qual em seguida se transforma eventualmente nos seus sais de adição com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos iniciais, 2,3,4-trimetoxibenzaldeído e a piperazina, são compostos comerciais.

(2,3,4-trimetoxibenzaldeído é fornecido por FINORGaCíP e a pipeÍR) razina anidra fornecida por BASFW) .

Quando da reacção, os compostos de fórmulas II e III, são dissolvidos, quer no seio de um álcool de baixo peso molecular tal como o etanol ou o isopropanol, quer de uma maneira preferencial em M . T . B . E . .

Como catalisador de hidrogenação, pode-se utilizar o Pd/C a 5% ou a Pt/C a 5%. Preferencialmente utiliza-se o Pd/C a 5%.

Quando da reacção, é necessário um excesso de piperazina. Com efeito, a relação molar 2,3,4-trimetoxibenzaldeído e pipera-

-6zina deve ser igual a 1:2 — 1:4.

Quando da hidrogenação, a temperatura inicial pode ser fixada entre 45 e 55°C. Estabiliza em seguida durante a hidrogenação entre 70 e 75°C. Fixa-se a pressão do hidrogénio preferencialmente entre 5 e 10 bars.

Quando se utiliza o M.T.B.E. como dissolvente, isola-se o excesso de piperazina no fim da reacção, após arrefecimento do meio reaccional, mediante simples precipitação.

A piperazina assim isolada, no estado puro, pode ser utilizada ulteriormente. No que diz respeito à trimetazidina, ela é isolada do meio reaccional mediante extracção dupla.

Com efeito, após eliminação da piperazina e ajustamento do pH do meio reaccional a 7,5 - 8,3 extrai-se a trimetazidina com água e depois, após alcalinização, com tolueno.

Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram o processo de acordo com a presente invenção.

EXEMPLO 1:

Preparação da trimetazidina mediante aminação redutiva utilizando como dissolvente reaccional o M.T.B.E.

Em um reactor, introduzem-se 78,4 g de 2,3,4-trimetoxibenzaldeído, 68,8 g de piperazina, 400 ml de M.T.B.E. e 4 g de Pd/C a 5% (Engelhard®) .

Purga-se com azoto e hidrogénio e aquece-se depois o mais rapidamente possível.

Submete-se a uma hidrogenação sob 10 bars, assim que a temperatura atinja cerca de 50-55°C, e continua-se a aquecer até 70°C.

Interrompe-se a hidrogenação cerca de 2 horas depois. Arrefece-se a 50°C e filtra-se para eliminar o catalisador.

Recupera-se o filtrado e arrefece-se a cerca de 10°C para eliminar, mediante precipitação, a piperazina que não reagiu. Filtra-se.

A 13 - 18°C, adiciona-se ao filtrado 200 ml de água e ajusta-se o pH entre 7,9 e 8,0, por adição de ácido clorídrico 7N.

Dilui-se em seguida até metade do volume inicial com água.

Elimina-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa 2 vezes com 100 ml de tolueno. Elimina-se o tolueno.

Alcaliniza-se em seguida a fase aquosa, arrefecendo em um banho de gelo, por adição de 42 g de hidróxido de sódio em pastilhas .

Extrai-se a trimetazina base libertada 3 vezes com 120 ml de tolueno. Secam-se os extractos toluénicos sobre sulfato de magnésio anidro e evaporam-se até à secura.

Rendimento : 94%

Pureza da trimetazidina (CLHP) : 99,5%.

EXEMPLO 2

Preparação da trimetazidina mediante aminação redutora utilizando como dissolvente reaccional o etanol

Em um reactor, introduzem-se 78,4 g de 2,3,4-trimetoxiben zaldeído, 137,6 g de piperazina anidra, 400 ml de etanol e 4 g de Pd/C a 5%.

Purga-se com azoto e hidrogénio e aquece-se depois o mais rapidamente possível a 70°C. Submete-se a uma hidrogenação sob 10 bars assim que a temperatura atinja 50°C. Interrompe-se a hidrogenação depois de 70 minutos.

Filtra-se o meio reaccional a 20°C e recupera-se o filtra do amarelo límpido. Evapora-se até à secura.

Retoma-se o resíduo pastoso em 200 ml de tolueno gelado entre -5° - 10°C.

Elimina-se a piperazina precipitada mediante filtração.

Adicionam-se 200 ml de água ao filtrado toluénico e lava-se o pH a 6 por adição de ácido clorídrico concentrado. Decanta-se e extrai-se duas vezes ainda com 120 ml de tolueno.

Eliminam-se as fases orgânicas e alcaliniza-se depois com 42 g de hidróxido de sódio em palhetas. A trimetazidina liberta-se.

Extrai-se três vezes com 120 ml de tolueno. Reúnem-se as fases toluénicas e evaporam-se depois até à secura para isolar a trimetazidina base.

Rendimento : 92%

Pureza da trimetazidina (CLHP) : 96,8%

EXEMPLO 3

Preparação do dicloridrato de trimetazidina

Em um reactor colocado sob atmosfera de azoto, introduz-se sob agitação 216,0 g de isopropanol e 100,1 g de trimetazidina base obtida no exemplo 1.

Agita-se até à dissolução total da base.

10’

Filtra-se e isola-se a solução límpida de trimetazidina ba’ se em um recipiente de inox. Lava-se o reactor com 15,7 g de iso’ propanol e mistura-se o isopropanol de lavagem com a solução da trimetazidina.

Em um reactor, introduzem-se sob atmosfera de azoto 348 g de isopropanol e 79,2 g de ácido clorídrico concentrado (36%).

Adiciona-se então a esta solução sob agitação, sem ultrapassar 40°C, a solução da trimetazidina base.

Concentra-se em seguida o meio reaccional à pressão ordinária até à obtenção de um peso de evaporado de 270 g.

Arrefece-se a solução assim obtida a 0°C e mantém-se a esta temperatura durante 1 hora sob agitação e sob atmosfera de azoto.

Filtra-se em seguida a suspensão para se isolar o dicloridrato da trimetazidina. Lava-se em seguida este sal duas vezes com isopropanol.

Rendimento : 99%

Pureza do cloridrato de trimetazidina (CLHP) : 100%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para xibenzil)-piperazina de fórmula

- - OCX₃ (I) caracterizado pelo facto de se dissolver o 2,3,4-trimetoxibenzal deído de fórmula

CH₃O^ ce₃oOCH₃,—CHO (II) com piperazina de fórmula /\

HN NH (III) no seio de um dissolvente alcoólico ou em éter metil-butílíco terc., de se submeter depois a solução assim obtida à acção do hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação, para se obter o composto de fórmula I, de se separar depois do meio reaccional a piperazina em excesso e em seguida, o composto de fórmula I sob a forma de base, e de se transformar, eventualmente, nos seus sais de adição com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se dissolver os compostos de fórmulas II e III no seio do éter metil-butílico terc.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de a hidrogenação se efectuar a uma temperatu ra compreendida entre 45 e 75°C.
4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 3, caracterizado pelo facto de a hidrogenação se efectuar a uma tem

-13peratura compreendida entre 50 e 70°C.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de o catalisador de hidrogenaçao utilizado ser o paládio sobre carvão a 5%.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de a relação molar do 2,3,4-trimetoxibenzaldeído e da piperazina ser de 1:2.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se dissolver os compostos de fórmulas

II e III no seio de éter metil-butílico terc. e de se eliminar o excesso de piperazina, após a reacção, no meio reaccional mediante precipitação.

Lisboa, 19 * Aj»nt· Of de Abril de icíai aa ffroorutaan