JP2621392B2 - Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イルノ―１―フェノキシ―４ｈ―キノリジン―４―オン―３―カルボキサミド・ナトリウム塩の結晶性ノ水和物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は抗アレルギー剤や抗潰瘍剤としての薬理作
用を示すキノリジノン化合物の結晶性１水和物に関する
ものである。

［従来の技術］ 下記構造式 で示されるＮ−（1H−テトラゾール−５−イル）−１−
フェノキシ−4H−キノリジン−４−オン−３−カルボキ
サミド・ナトリウム塩は本願出願人によって特開昭60−
222482号公報に開示され、それ自身公知の化合物であ
る。この化合物は優れた抗アレルギー作用および抗潰瘍
作用を有することが分かっており、内服剤として人体に
投与することが検討されている。以下この明細書では上
記化学物質をQC化合物と略称するものとする。

［発明が解決しようとする課題］ 上記公開公報に記載されている製造方法によって製造
されるQC化合物は、同公報第957頁右上欄の記述に見ら
れる様に非水和物であり、さらに後記走査型電子顕微鏡
写真によって確認される様に非晶質型を示している。と
ころでこの非晶質型化合物は、融解が常に一定温度でお
こるとは限らず不安定であって、且つ嵩高いため医薬品
製剤としての適性を欠き、また耐吸湿性に欠ける点もあ
るため製剤面や保存面においても不便であるという問題
点を有していた。ところがこの発明の発明者らの研究に
よると、その処理条件や処理環境によってはQC化合物が
水和物として結晶化し、その結晶が１水和物の形態をと
る結晶型と４水和物の形態をとる結晶型があることが明
らかとなった。そして、更に研究を重ねたところ、１水
和物の方が安定性や耐吸湿性において優れていることを
見い出し、この発明を完成するに至った。

［課題を解決するための手段］ 以下この発明の完成に至る過程を参照しつつQC化合物
の結晶性１水和物の安定性および耐吸湿性について説明
を行なう。

先に述べた特開昭60−222482号公報に開示しているQC
化合物の製造実施例によると、製造工程の最終段階にお
いて凍結乾燥が行なわれている。従って得られた化合物
は非晶質性であり、結晶水を有していないものと考えら
れ、元素分析の結果も無水物であることを支持してい
る。

ところで、QC化合物の物理化学的性質や薬理額的作用
を調べようとすれば（QC化合物を大量に製造する必要が
あるその方法において）精製の最終段階で水−エタノー
ル混合溶媒を用いて結晶化したものは４分子の結晶水
（理論水分量:16％）を含むものであることが分かっ
た。しかしこの結晶水は結合力が弱いので、保存条件の
適切さを欠くときは容易に脱離し、それに伴ってIRスペ
クトルや薄層クロマトグラフ（以下TLCと略称）におい
て変化を見せる程の物理化学的変化等が生じることも明
らかとなった。この様なところから、４分子の結晶水を
含む結晶型（以下Ａ型結晶と称することもある）の他
に、より安定な結晶型が存在するのではないかとの示唆
が得られ、色々な保存条件の下でＡ型結晶を保存してそ
の間の変化を検討したところ、１分子の結晶水（理論水
分量:4.6％）を含む結晶型（以下Ｂ型結晶と称すること
もある）を得ることができた。尚保存条件によっては水
分子が実質上全部脱離することもあり、またこれらと反
対に吸湿して水分が増加する方向への変化も認められる
ことが分かった。即ちQC化合物は、結晶水の有無と量に
よって非晶質型、Ａ型結晶およびＢ型結晶の３通りに分
類でき、また夫々に物理化学的性質上の違いがある様に
思われたので、これら相互の可逆性や安定性等について
究明すべく実験を行なった。以下実験結果を述べてこれ
らを説明する。

実験1:保存条件下における結晶水の移動 （Ａ）乾燥大気開放下での加熱による結晶水の移動Ａ型
結晶（水分量16.1％）を大気開放下（相対湿度０〜５
％）［以下、相対湿度をRHと略称することもある］、80
℃及び100℃で保存したところ、１日目にして前者は約
５％、後者は約１％の水分量となり、同じ環境下で２週
間保存してもその間の変化は殆んど認められず、２週間
後に加熱を中止して室温（大気開放）に戻すと速やかに
元の水分量に戻り、その時点でのIRスペクトルは元のＡ
型結晶構造のそれと変わらなかった。

この実験から、Ａ型結晶はQC化合物同士によって構成
される結晶格子内の空隙に４個の水分子を包接するもの
であり、内３個は80℃において脱離され易く、残り１個
は100℃において脱離され易いものであろうとの推論が
得られる。また結晶水の出入りに際しては、結晶構造の
基本的変化は伴なわないと推察される。

（Ｂ）密閉系内での保存による結晶水の移動 Ａ型結晶（水分量16.1％）を密閉系（初期RH約50％）
内に置き、50℃で３か月間保存した後IRスペクトルを調
べると、明らかにＡ型結晶のそれと異なるパターンが認
められ、Ｂ型結晶に変化したものと思われた。但し見掛
上の水分量は8.55％であり、Ｂ型結晶の理論水分量4.6
％より高く、脱離水分が結晶表面に物理的に付着した状
態にあるのではないかと思われた。そこで、引続き色々
な保存条件に分けて保存したところ、25℃×RH93％×５
日という加湿条件の下で保存したものでは水分量が5.25
％となり、IRパターンもＢ型のそれから変わらなかっ
た。加湿によって付着水が外れた理由については十分に
解明できていないが、少なくとも開放下に置かれたこ
と、並びに付着水と大気中湿気分の親和性によって付着
水が移動し易くなったこと等が総合的に影響した為と思
われる。

（Ｃ）加温加湿保存による結晶水の移動 Ａ型結晶（水分量16.1％）を37℃（相対RH11％,48％,
89％）で保存したところ、RH湿度48％および89％の２つ
の条件の下では水分量の変化は殆ど認められず、またIR
上の変化も殆んど認められなかった。一方相対湿度11％
の下では２週間後に水分量が9.6％に下ったが、Ａ型結
晶構造については変化を認めなかった。

次に60℃（相対湿度11％,44％,88％）で保存したとこ
ろ24時間以内に水分量は約５％まで下り、２週間後にお
いても水分率は約５％で安定していた。その後実験室雰
囲気（温度約25℃、相対湿度約50％）に置いたところ、
相対湿度11％保存品は水分量15.3％に戻りIRスペクトル
上も最初のＡ型結晶と同じパターンを示したが、他は水
分約５％のままであり、IRスペクトル上Ａ型結晶と異な
るパターンが確認された。

上記（Ａ）〜（Ｃ）の各実験から、Ａ型結晶よりＢ型
結晶への転移には、単に３分子の結晶水を放出するだけ
でなく適当な加熱と湿分が必要であることが分かり、結
局QC化合物は非晶質型の他、４水和物のＡ型結晶と１水
和物のＢ型結晶があることが判明した。

これらの実験および後記の実施例により、Ａ型結晶を
得るための具体的な方法としては、QC化合物製造時の最
終段階で水−エタノール混合溶媒を用いて結晶化させる
方法が挙げられる。この混合溶媒における水の配合比率
は体積比で20％以上が好ましく、より好ましくは20〜60
％であり、最も好ましいのは約40％である。

Ｂ型結晶を得る方法としては、Ａ型結晶または非晶質
型を高温高湿下に置いてそれぞれ結晶転移または結晶化
を促す方法が挙げられ、このときの条件としては、一般
に40〜80℃,RH30％以上が好適である。

またＢ型結晶を得る他の方法としては、QC化合物製造
時の最終段階で行なわれる結晶化溶媒として、水−イソ
プロピルアルコール混合溶媒あるいは水−アセトン混合
溶媒等を用いる方法が挙げられる。これら２種の混合溶
媒における水の好ましい配合比率は体積比で20％以上で
あり、さらに好ましくは20〜60％であり、最も好ましい
のは約40％である。

この方法は、QC化合物をたとえば前述の様な水−エタ
ノール混合溶媒等で結晶化して一旦Ａ型結晶とした後、
上記の結晶化溶媒を用いてＢ型結晶とすることもできる
が、もとよりこれらの方法に限定されるものではなく、
Ｂ型結晶を得ることができる方法であればどの様な方法
を採用してもよい。

実験2:物理化学的性質 次に上述の非晶質型、Ａ型結晶及びＢ型結晶の夫々に
ついて物理化学的性質を一括して説明する。

第１図はこれらのIRスペクトルチャート、第２図は粉
末Ｘ線回折チャート、第３図は吸湿平衡グラフ、第４図
は熱分析チャート、第５図は走査型電子顕微鏡写真を夫
々示し、各図中の（Ａ）はＡ型結晶、（Ｂ）はＢ型結
晶、（Ｃ）は非晶質型を示す。

これらを比較すれば明らかな様に、Ａ型結晶及びＢ型
結晶は良好な結晶性を示しており、前者は柱状晶（外観
は結晶性粉末）、後者は板状晶（外観上も明瞭な結晶）
であるが、非晶質型はほとんど結晶性を示さず、外観は
単に黄色粉末状である。尚融点はいずれも250℃以上
（分解）であるが、Ａ型結晶では昇温の比較的初期（40
〜150℃）から順次水分が放出されていることが分か
り、Ｂ型結晶では高温（180〜220℃付近）に至って始め
て脱水が起こっており、Ｂ型結晶の方が熱的安定性に優
れていることが推認される。吸湿平衡の実験結果から見
ると、Ａ型結晶及び非晶質型では相対湿度に対する水分
の変動が顕著であるのに対し、Ｂ型結晶では水分変動が
少なく、優れた耐吸湿性を示すことが推定される。

実験3:保存安定性試験 非晶質型、Ａ型結晶及びＢ型結晶について、保存安定
性試験を行なったので、その結果を第１表にまとめた。

まず外観においては非晶質型およびＡ型結晶共に30,0
00ルックス露光下においてわずかに褐色味を帯びる様な
変化を示したが、Ｂ型結晶においては全く変化を示さな
かった。

水分変動についてもＢ型結晶がもっとも安定してお
り、非晶質型は30,000ルックス露光下において、またＡ
型結晶は37℃、RH89％および30,000ルックス露光下にお
いて水分の変動が著しい。

定量試験結果によると、非晶質型およびＡ型結晶は露
光下の保存性に問題を有していることは明らかであり、
Ｂ型結晶の安定性に比べると極めて低いことが分かる。

IRスペクトルによる検出によれば、非晶質型を露光下
で保存したものでは分解によると思われる変化が認めら
れ、非晶質型およびＡ型結晶共に変化を受け易い傾向を
有することが分かる。

TLC法による変化は分解物の発生を示すものであり、
露光下保存の場合はいずれも変化を認めているが、Ｂ型
結晶の場合における変化は少ない様である。

実験4:賦形薬との混合時の安定性試験 QC化合物は内服薬として利用することが検討されてい
るので、内服用製剤とするときの一般的賦形薬に対して
どの様な安定性挙動を示すかを調べた結果を第２表に一
括して示す。

乳糖および結晶セルロースとの配合品はいずれもTLC
法によって分解産物の生成を検出しているが、定量試験
において顕著な問題が生じているのはＡ型結晶における
乳糖との配合品であり、非晶質型の乳糖との配合品、並
びにＡ型結晶の結晶性セルロースとの配合品にも定量試
験結果として若干問題のある値が見られる。これに対し
Ｂ型結晶の場合は定量試験において全く問題は認められ
なかった。

［実施例］ 以下、この発明を実施例により説明する。

製造例１ Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−4H−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・
ナトリウム塩8.70kgを、エタノール33.9と水22.6の
混液に加えて混合昇温し、80℃で還流下に溶解する。こ
れに炭素粉末174gを加え、還流しながら更に30分間撹拌
する。次いで炭素粉末を熱時濾去し、60％水性エタノー
ル13で炭素粉末を洗浄する。濾液と洗液を合わせた後
再度加熱還流し析出している結晶を溶解し、約１℃／分
の冷却速度で10℃まで冷却する。析出した結晶を同温度
以下で１時間熟成撹拌する。沈澱物を遠心分離した後エ
タノール17.4で洗浄し、次いで乾燥して水分率14.9％
のＮ−（1H−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−4H−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・
ナトリウム塩の４水和物（Ａ型結晶）8.62kgを得る。

実施例１ Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−4H−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・
ナトリウム塩の４水和物（Ａ型結晶）7.08kgを、イソプ
ロピルアルコール34と水22.7の混液に加えて混合昇
温し溶解する。これに炭素粉末を加え79〜80℃で還流し
ながら0.5時間撹拌する。炭素粉末を熱時濾去した後、6
0％水性イソプロピルアルコールで炭素粉末を洗浄す
る。濾液と洗液を合わせた後冷却し、１時間熟成撹拌を
行う。沈殿物を遠心分離してイソプロピルアルコールで
洗浄し、次いで乾燥して、水分率4.9％のＮ−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−１−フェノキシ−4H−キノリ
ジン−４−オン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩の
１水和物（Ｂ型結晶）5.62kgを得る。この結晶の物性は
下記の通りである。

（ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、 5.6゜,11.3゜,18.1゜および28.0゜付近に特有のピーク
を示す。

（ii）赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）において、
3505,3340,3250,1656,1554,1068および859（cm^-1）付近
に吸収を示す。

実施例２ Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−4H−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・
ナトリウム塩13.22kgを、イソプロピルアルコール63.5
と水42.3の混液に加えて80〜81℃で還流下溶解す
る。これに炭素粉末264gを加え、80℃で還流しながら30
分間撹拌する。炭素粉末を熱時濾去した後、濾液を再度
加熱して結晶を溶解し、約１℃／分の冷却速度で10℃ま
で冷却する。同温度で１時間熟成撹拌した後、結晶を遠
心分離してからイソプロピルアルコール26.4で洗浄す
る。次いで乾燥して水分率4.9％のＮ−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−１−フェノキシ−4H−キノリジン−
４−オン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩の１・水
和物（Ｂ型結晶）11.39kgを得る。

実施例３ Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−4H−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・
ナトリウム塩の非晶質型205.4mgをガラス瓶に入れ、栓
をしないで塩化ナトリウム飽和水溶液を入れたデシケー
ター中（RH75％）に入れる。60℃で18時間保持し、次い
で乾燥して水分量4.9％のＮ−（1H−テトラゾール−５
−イル）−１−フェノキシ−4H−キノリジン−４−オン
−３−カルボキサミド・ナトリウム塩の１水和物（Ｂ型
結晶）200.8mgを得る。

実施例４ Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−4H−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・
ナトリウム塩の４水和物（Ａ型結晶）498.6mgをガラス
瓶に入れ、栓をしないで塩化ナトリウム飽和水溶液を入
れたデシケーター中（RH75％）に入れる。60℃で18時間
保持し、次いで乾燥して水分量4.9％のＮ−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−１−フェノキシ−4H−キノリジ
ン−４−オン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩の１
水和物（Ｂ型結晶）446.5mgを得る。

［発明の効果］ この発明のＢ型結晶は耐吸湿性および安定性において
著しく優れているので、取扱い性の良い極めて有用な医
薬品を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図はIRスペクトルチャート、第２図は粉末Ｘ線回折
チャート、第３図は吸湿平衡グラフ、第４図は熱分析チ
ャート、第５図は結晶外観を示す走査型電子顕微鏡写真
である。

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｎ−（1H−テトラゾール−５−イル）−１
   −フェノキシ−4H−キノリジン−４−オン−３−カルボ
   キサミド・ナトリウム塩の結晶性１水和物。
2. 【請求項２】次の物性を有する請求項（１）記載の結晶
   性１水和物。 （ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、5.6゜,11.3
   ゜,18.1゜および28.0゜付近に特有のピークを示す。 （ii）赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）において、
   3505,3340,3250,1656,1554,1068および859（cm^-1）付近
   に吸収を示す。