JPH06199781A - 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法 - Google Patents
光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法Info
- Publication number
- JPH06199781A JPH06199781A JP4348970A JP34897092A JPH06199781A JP H06199781 A JPH06199781 A JP H06199781A JP 4348970 A JP4348970 A JP 4348970A JP 34897092 A JP34897092 A JP 34897092A JP H06199781 A JPH06199781 A JP H06199781A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- salt
- acid
- amino
- optically active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/24—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C319/28—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ラセミ型４−アミノ−３−メルカプト酪酸ま
たはその塩を、１− (２，３，４−トリクロロフェニ
ル）エタンスルホン酸を用いて光学分割し、次いで所望
により該化合物の官能基を保護した後閉環反応に付し、
要すれば生成物の保護基を除去することを特徴とする一
般式〔Ｉ〕 【化１５】 (但し、Ｒ1 は水素原子又はメルカプト保護基、Ｒ2 は
水素原子又はイミノ基保護基を表す。）で示される光学
活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体の製法。 【効果】 カルバペネム系抗菌剤等の合成中間体として
有用な４−メルカプトピロリドン誘導体を、従来法に較
べて工業的に有利に製造することができる。
たはその塩を、１− (２，３，４−トリクロロフェニ
ル）エタンスルホン酸を用いて光学分割し、次いで所望
により該化合物の官能基を保護した後閉環反応に付し、
要すれば生成物の保護基を除去することを特徴とする一
般式〔Ｉ〕 【化１５】 (但し、Ｒ1 は水素原子又はメルカプト保護基、Ｒ2 は
水素原子又はイミノ基保護基を表す。）で示される光学
活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体の製法。 【効果】 カルバペネム系抗菌剤等の合成中間体として
有用な４−メルカプトピロリドン誘導体を、従来法に較
べて工業的に有利に製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性４−メルカプト
−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体である光学
活性４−アミノ−３−メルカプト酪酸の新規製法に関す
る。
−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体である光学
活性４−アミノ−３−メルカプト酪酸の新規製法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】４−メルカプトピロリドン誘導体、とり
わけ光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体
は、各種医薬品の合成中間体として有用な化合物であ
り、例えば、カルバペネム系抗菌薬である２−（２−オ
キソ−４−ピロリジニルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸の製造中間体として公知である（特開平２−４９
７８３号）。さらに、４−メルカプト−２−ピロリドン
誘導体をチオカルボニル化して得られる４−メルカプト
ピロリジン−２−チオン誘導体も同様にカルバペネム系
抗菌薬の合成に用いられている（特開平４−２７９５８
８号）。
わけ光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体
は、各種医薬品の合成中間体として有用な化合物であ
り、例えば、カルバペネム系抗菌薬である２−（２−オ
キソ−４−ピロリジニルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カル
ボン酸の製造中間体として公知である（特開平２−４９
７８３号）。さらに、４−メルカプト−２−ピロリドン
誘導体をチオカルボニル化して得られる４−メルカプト
ピロリジン−２−チオン誘導体も同様にカルバペネム系
抗菌薬の合成に用いられている（特開平４−２７９５８
８号）。
【０００３】従来、光学活性４−メルカプト−２−ピロ
リドンの製法としては、光学活性４−ヒドロキシ−２−
ピロリドンの水酸基を活性な脱離基に変換した後にチオ
ール酢酸と反応させてピロリドンの４位にメルカプト基
を導入する方法が知られている（特開平２−４９７８３
号及び特開平４−２７９５８８号）。しかしながら該製
法は光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの調製に
多段階を要し、用いる試薬も高価で爆発性を有するなど
の問題があり、さらに工業的に有利な製法が求められて
いた。
リドンの製法としては、光学活性４−ヒドロキシ−２−
ピロリドンの水酸基を活性な脱離基に変換した後にチオ
ール酢酸と反応させてピロリドンの４位にメルカプト基
を導入する方法が知られている（特開平２−４９７８３
号及び特開平４−２７９５８８号）。しかしながら該製
法は光学活性４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの調製に
多段階を要し、用いる試薬も高価で爆発性を有するなど
の問題があり、さらに工業的に有利な製法が求められて
いた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ラセミ
型４−アミノ−３−メルカプト酪酸が、光学活性１−
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸
により効率良く光学分割され、次いで、得られた新規化
合物である光学活性４−アミノ−３−メルカプト酪酸を
閉環すれば、容易に光学活性４−メルカプト−２−ピロ
リドン誘導体を得ることができることを見出し、本発明
を完成した。
型４−アミノ−３−メルカプト酪酸が、光学活性１−
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸
により効率良く光学分割され、次いで、得られた新規化
合物である光学活性４−アミノ−３−メルカプト酪酸を
閉環すれば、容易に光学活性４−メルカプト−２−ピロ
リドン誘導体を得ることができることを見出し、本発明
を完成した。
【０００５】即ち、本発明は、医薬の合成中間体として
有用なかかる光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン
誘導体を、従来法に較べて安価に、かつ工業的に有利に
製造しうる新規製法を提供するものである。
有用なかかる光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン
誘導体を、従来法に較べて安価に、かつ工業的に有利に
製造しうる新規製法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、光学活
性４−アミノ−３−メルカプト酪酸は、ラセミ型４−ア
ミノ−３−メルカプト酪酸又はその塩を光学活性１−
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸
又はその塩と反応させ、生成する２種ジアステレオマー
塩の溶解度差を利用して、その一方の難溶性ジアステレ
オマー塩たる光学活性４−アミノ−３−メルカプト酪酸
・１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスル
ホン酸塩を分離した後、該塩を分解することにより製す
ることができ、かくして得られた光学活性４−アミノ−
３−メルカプト酪酸又はその塩、アミノ基及び／又はメ
ルカプト基が保護されている該化合物或いはそれらのカ
ルボキシル基における反応性誘導体を閉環反応に付し
て、一般式〔ＩＩ〕
性４−アミノ−３−メルカプト酪酸は、ラセミ型４−ア
ミノ−３−メルカプト酪酸又はその塩を光学活性１−
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸
又はその塩と反応させ、生成する２種ジアステレオマー
塩の溶解度差を利用して、その一方の難溶性ジアステレ
オマー塩たる光学活性４−アミノ−３−メルカプト酪酸
・１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスル
ホン酸塩を分離した後、該塩を分解することにより製す
ることができ、かくして得られた光学活性４−アミノ−
３−メルカプト酪酸又はその塩、アミノ基及び／又はメ
ルカプト基が保護されている該化合物或いはそれらのカ
ルボキシル基における反応性誘導体を閉環反応に付し
て、一般式〔ＩＩ〕
【０００７】
【化７】
【０００８】（但し、−ＳＲ11は保護されていてもよい
メルカプト基、＝ＮＲ21は保護されていてもよいイミノ
基を表す。）で示される光学活性４−メルカプト−２−
ピロリドン誘導体を製し、Ｒ11及び／又はＲ21が保護基
である場合、要すれば該生成物から保護基を脱離させる
ことにより、一般式〔Ｉ〕
メルカプト基、＝ＮＲ21は保護されていてもよいイミノ
基を表す。）で示される光学活性４−メルカプト−２−
ピロリドン誘導体を製し、Ｒ11及び／又はＲ21が保護基
である場合、要すれば該生成物から保護基を脱離させる
ことにより、一般式〔Ｉ〕
【０００９】
【化８】
【００１０】（但し、−ＳＲ1 は保護されていてもよい
メルカプト基、＝ＮＲ2 は保護されていてもよいイミノ
基を表す。）で示される光学活性４−メルカプト−２−
ピロリドン誘導体を製することができる。
メルカプト基、＝ＮＲ2 は保護されていてもよいイミノ
基を表す。）で示される光学活性４−メルカプト−２−
ピロリドン誘導体を製することができる。
【００１１】ラセミ型４−アミノ−３−メルカプト酪酸
又はその塩の光学分割は適当な溶媒中、該化合物に光学
活性１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンス
ルホン酸又はその塩を作用させ、生成する難溶性ジアス
テレオマー塩を採取することにより、実施することがで
きる。
又はその塩の光学分割は適当な溶媒中、該化合物に光学
活性１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンス
ルホン酸又はその塩を作用させ、生成する難溶性ジアス
テレオマー塩を採取することにより、実施することがで
きる。
【００１２】４−アミノ−３−メルカプト酪酸は遊離の
形でも、又はその塩の形でも使用することができ、この
ような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、フッ化水素酸塩等の鉱酸塩又はメタンスルホン酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ
る。一方、１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エ
タンスルホン酸も遊離又はその塩の形で使用することが
でき、そのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、バリウム塩等の金属塩又はアンモニウム塩、低級ア
ルキルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピリジン塩等の有
機塩基塩があげられる。金属塩を用いるときは、反応系
に相当量の鉱酸を添加することが好ましい。
形でも、又はその塩の形でも使用することができ、この
ような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、フッ化水素酸塩等の鉱酸塩又はメタンスルホン酸
塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩があげられ
る。一方、１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エ
タンスルホン酸も遊離又はその塩の形で使用することが
でき、そのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、バリウム塩等の金属塩又はアンモニウム塩、低級ア
ルキルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピリジン塩等の有
機塩基塩があげられる。金属塩を用いるときは、反応系
に相当量の鉱酸を添加することが好ましい。
【００１３】溶媒としては水、低級アルカノール、アセ
トニトリル、ジオキサン等の水と混和する有機溶媒又は
これらの混合溶媒を用いることができる。
トニトリル、ジオキサン等の水と混和する有機溶媒又は
これらの混合溶媒を用いることができる。
【００１４】光学分割剤である１−（２，３，４−トリ
クロロフェニル）エタンスルホン酸の使用量は４−アミ
ノ−３−メルカプト酪酸に対し、０．５〜２．０モル当
量、とりわけ０．５〜１モル当量用いるのが好ましい。
クロロフェニル）エタンスルホン酸の使用量は４−アミ
ノ−３−メルカプト酪酸に対し、０．５〜２．０モル当
量、とりわけ０．５〜１モル当量用いるのが好ましい。
【００１５】４−アミノ−３−メルカプト酪酸と光学活
性１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスル
ホン酸を作用させる際には、必要に応じ加熱してもよ
い。
性１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスル
ホン酸を作用させる際には、必要に応じ加熱してもよ
い。
【００１６】反応溶液から難溶性ジアステレオマー塩を
析出させるには静置してもよく、又攪拌下に行ってもよ
い。又、あらかじめ調製しておいたジアステレオマー塩
の結晶を接種して行ってもよい。析出させる温度として
は、使用する溶媒の凝固点〜沸点まで可能であるが、室
温〜加温で行うのが好ましい。
析出させるには静置してもよく、又攪拌下に行ってもよ
い。又、あらかじめ調製しておいたジアステレオマー塩
の結晶を接種して行ってもよい。析出させる温度として
は、使用する溶媒の凝固点〜沸点まで可能であるが、室
温〜加温で行うのが好ましい。
【００１７】かくして析出した難溶性ジアステレオマー
塩の結晶は、ろ取、遠心分離等の常法により、採取する
ことができる。この析出結晶は光学的にほぼ純粋であ
り、精製の必要はないが、再結晶により、さらに光学純
度をあげることができる。
塩の結晶は、ろ取、遠心分離等の常法により、採取する
ことができる。この析出結晶は光学的にほぼ純粋であ
り、精製の必要はないが、再結晶により、さらに光学純
度をあげることができる。
【００１８】ジアステレオマー塩は要時分解して、遊離
の光学活性４−アミノ−３−メルカプト酪酸とすること
ができ、当該塩の分解は、溶媒中酸または塩基で処理す
るなど、常法に従い実施することができる。酸として
は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の鉱酸、強酸性陽
イオン交換樹脂等をあげることができ、一方、塩基とし
ては、水酸化アルカリ金属、酸化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基、アン
モニア、低級アルキルアミン (メチルアミン等）、アラ
ルキルアミン (ベンジルアミン等）等の有機塩基、強塩
基性陰イオン交換樹脂等をあげることができる。溶媒と
しては、水、低級アルカノール、アセトニトリル、ジオ
キサン又はこれらの混合物等をあげることができる。分
解反応は、冷却下〜加熱下、とりわけ、室温付近で好適
に実施することができる。
の光学活性４−アミノ−３−メルカプト酪酸とすること
ができ、当該塩の分解は、溶媒中酸または塩基で処理す
るなど、常法に従い実施することができる。酸として
は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の鉱酸、強酸性陽
イオン交換樹脂等をあげることができ、一方、塩基とし
ては、水酸化アルカリ金属、酸化アルカリ金属、炭酸ア
ルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基、アン
モニア、低級アルキルアミン (メチルアミン等）、アラ
ルキルアミン (ベンジルアミン等）等の有機塩基、強塩
基性陰イオン交換樹脂等をあげることができる。溶媒と
しては、水、低級アルカノール、アセトニトリル、ジオ
キサン又はこれらの混合物等をあげることができる。分
解反応は、冷却下〜加熱下、とりわけ、室温付近で好適
に実施することができる。
【００１９】なお、上記の如くして目的とする一方の光
学異性体を分離した後、不要な対掌体は、例えば、該化
合物を無水酢酸中で加熱閉環して得られるＳ原子及びＮ
原子がアセチル基で保護された光学活性４−メルカプト
−２−ピロリドン誘導体〔ＩＩ〕を、メルカプト基の脱
離、再付加反応に付してラセミ型４−メルカプト−２−
ピロリドン誘導体〔ＩＩ〕とした後、加水分解すること
により、ラセミ型４−アミノ−３−メルカプト酪酸にす
ることができるので、これを繰り返すことにより、ラセ
ミ型４−アミノ−３−メルカプト酪酸から、理論的には
ほぼ定量的に光学活性型４−アミノ−３−メルカプト酪
酸を得ることができる。
学異性体を分離した後、不要な対掌体は、例えば、該化
合物を無水酢酸中で加熱閉環して得られるＳ原子及びＮ
原子がアセチル基で保護された光学活性４−メルカプト
−２−ピロリドン誘導体〔ＩＩ〕を、メルカプト基の脱
離、再付加反応に付してラセミ型４−メルカプト−２−
ピロリドン誘導体〔ＩＩ〕とした後、加水分解すること
により、ラセミ型４−アミノ−３−メルカプト酪酸にす
ることができるので、これを繰り返すことにより、ラセ
ミ型４−アミノ−３−メルカプト酪酸から、理論的には
ほぼ定量的に光学活性型４−アミノ−３−メルカプト酪
酸を得ることができる。
【００２０】閉環反応に用いることができる４−アミノ
−３−メルカプト酪酸の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩等の鉱酸塩、１−（２，３，４−トリクロロフェ
ニル）エタンスルホン酸塩等の有機酸塩等をあげること
ができる。この場合、１−（２，３，４−トリクロロフ
ェニル）エタンスルホン酸塩としては、前工程で得たジ
アステレオマー塩を分解せず、そのまま用いることがで
きる。
−３−メルカプト酪酸の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩等の鉱酸塩、１−（２，３，４−トリクロロフェ
ニル）エタンスルホン酸塩等の有機酸塩等をあげること
ができる。この場合、１−（２，３，４−トリクロロフ
ェニル）エタンスルホン酸塩としては、前工程で得たジ
アステレオマー塩を分解せず、そのまま用いることがで
きる。
【００２１】遊離の４−アミノ−３−メルカプト酪酸又
はその塩或いはアミノ基及び／又はメルカプト基を保護
した該化合物の閉環反応は、縮合剤の存在下に実施する
ことができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、五塩化リン、ホスホリルクロリド、チオニ
ルクロリド等をあげることができる。一方、前記化合物
のカルボキシル基における反応性誘導体の閉環反応は、
脱酸剤の存在下もしくは非存在下に実施することができ
る。カルボキシル基における反応性誘導体としては、４
−アミノ−３−メルカプト酪酸の酸ハライド、混酸無水
物、活性エステル等をあげることができる。脱酸剤とし
ては、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、トリ低級アルキルアミン、ピリジン等
をあげることができる。
はその塩或いはアミノ基及び／又はメルカプト基を保護
した該化合物の閉環反応は、縮合剤の存在下に実施する
ことができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、五塩化リン、ホスホリルクロリド、チオニ
ルクロリド等をあげることができる。一方、前記化合物
のカルボキシル基における反応性誘導体の閉環反応は、
脱酸剤の存在下もしくは非存在下に実施することができ
る。カルボキシル基における反応性誘導体としては、４
−アミノ−３−メルカプト酪酸の酸ハライド、混酸無水
物、活性エステル等をあげることができる。脱酸剤とし
ては、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、トリ低級アルキルアミン、ピリジン等
をあげることができる。
【００２２】本閉環反応は、反応に際し、メルカプト基
及び／又はアミノ基を保護して行うのが好ましく、あら
かじめ保護した４−アミノ−３−メルカプト酪酸を閉環
反応に付しても良いが、官能基の保護と閉環反応を同時
に行ってもよい。このような反応に用いることができる
試薬としては、メルカプト基及びアミノ基を保護すると
同時に閉環反応を進行させる試薬をいずれも用いること
ができるが、とりわけアシル化剤を用いれば、カルボキ
シル基の活性エステル化剤ともなり、好ましい。アシル
化剤としては、酢酸、プロピオン酸等の低級アルキルカ
ルボン酸又は安息香酸等のアリールカルボン酸の酸無水
物或いは酸ハライドを好適に用いることができ、使用量
としては、原料化合物に対して３〜１０モル等量、とり
わけ５〜８モル等量用いることが好ましい。
及び／又はアミノ基を保護して行うのが好ましく、あら
かじめ保護した４−アミノ−３−メルカプト酪酸を閉環
反応に付しても良いが、官能基の保護と閉環反応を同時
に行ってもよい。このような反応に用いることができる
試薬としては、メルカプト基及びアミノ基を保護すると
同時に閉環反応を進行させる試薬をいずれも用いること
ができるが、とりわけアシル化剤を用いれば、カルボキ
シル基の活性エステル化剤ともなり、好ましい。アシル
化剤としては、酢酸、プロピオン酸等の低級アルキルカ
ルボン酸又は安息香酸等のアリールカルボン酸の酸無水
物或いは酸ハライドを好適に用いることができ、使用量
としては、原料化合物に対して３〜１０モル等量、とり
わけ５〜８モル等量用いることが好ましい。
【００２３】また、あらかじめアミノ基及び／又はメル
カプト基を保護する場合、保護基としては、アセチル
基、パルミトイル基、ベンゾイル基等のアシル基、ベン
ジル基、４−メトキシベンジル基等のアラルキル基等を
好適に用いることができる。また、閉環反応終了後の該
保護基の除去は、保護基の種類に応じ、酸処理、還元、
加水分解等の常法に従い実施することができる。
カプト基を保護する場合、保護基としては、アセチル
基、パルミトイル基、ベンゾイル基等のアシル基、ベン
ジル基、４−メトキシベンジル基等のアラルキル基等を
好適に用いることができる。また、閉環反応終了後の該
保護基の除去は、保護基の種類に応じ、酸処理、還元、
加水分解等の常法に従い実施することができる。
【００２４】本閉環反応に用いることができる溶媒とし
ては、反応に不活性な溶媒であれば何れも使用すること
ができ、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン
等慣用のものを好適に用いることができる。また、アシ
ル化剤を用いて閉環反応と官能基の保護を同時に行うと
きは、アシル化剤が溶媒としても役立つため、必ずしも
他の溶媒を用いる必要はない。
ては、反応に不活性な溶媒であれば何れも使用すること
ができ、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン
等慣用のものを好適に用いることができる。また、アシ
ル化剤を用いて閉環反応と官能基の保護を同時に行うと
きは、アシル化剤が溶媒としても役立つため、必ずしも
他の溶媒を用いる必要はない。
【００２５】本反応は、室温〜加熱下、例えば、２５〜
１４０℃で実施することができ、とりわけ１００〜１４
０℃で実施するのが好ましい。
１４０℃で実施することができ、とりわけ１００〜１４
０℃で実施するのが好ましい。
【００２６】脱保護反応は、酸処理、還元、加水分解
等、常法に従い実施することができる。具体的には、保
護基がアシル基である場合は、酸処理又は加水分解によ
り実施することができ、例えば、化合物〔ＩＩ〕に１〜
１５％（とりわけ５〜１０％）の塩化水素−低級アルカ
ノール（メタノール等）溶液を加え、室温で反応させる
ことにより除去することができる。
等、常法に従い実施することができる。具体的には、保
護基がアシル基である場合は、酸処理又は加水分解によ
り実施することができ、例えば、化合物〔ＩＩ〕に１〜
１５％（とりわけ５〜１０％）の塩化水素−低級アルカ
ノール（メタノール等）溶液を加え、室温で反応させる
ことにより除去することができる。
【００２７】また、Ｓ原子及びＮ原子の何れか一方が保
護された化合物、例えばＳ原子が保護された化合物が必
要である場合は、上記脱保護反応で得られた生成物を当
該保護化剤（例えば、当該アシル化剤）と反応させるこ
とにより、４位メルカプト基を選択的に保護した生成物
を製することもできる。
護された化合物、例えばＳ原子が保護された化合物が必
要である場合は、上記脱保護反応で得られた生成物を当
該保護化剤（例えば、当該アシル化剤）と反応させるこ
とにより、４位メルカプト基を選択的に保護した生成物
を製することもできる。
【００２８】なお、光学分割に用いた１−（２，３，４
−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸は、常法に従
い、例えばジアステレオマー塩の分解後、イオン交換樹
脂等を用いて回収することができる。また、光学活性４
−アミノ−３−メルカプト酪酸・１−（２，３，４−ト
リクロロフェニル）エタンスルホン酸塩をそのまま閉環
反応に付した場合には、閉環反応終了後、混合物を濃縮
し、残査に溶媒（トルエン等）と酢酸ナトリウムを加
え、加熱後、徐冷し、析出する結晶をろ取することによ
り、１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンス
ルホン酸ナトリウム塩として回収することもできる。そ
の際、反応生成物〔ＩＩ〕は上記結晶をろ取したろ液か
ら得ることができる。さらに、上記の閉環反応終了後の
混合物を濃縮した残査に有機溶媒 (酢酸エチル、クロロ
ホルム等）と水を加えて分液することにより、１−
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸
を水層に、反応生成物〔ＩＩ〕を有機層に分離すること
もできる。
−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸は、常法に従
い、例えばジアステレオマー塩の分解後、イオン交換樹
脂等を用いて回収することができる。また、光学活性４
−アミノ−３−メルカプト酪酸・１−（２，３，４−ト
リクロロフェニル）エタンスルホン酸塩をそのまま閉環
反応に付した場合には、閉環反応終了後、混合物を濃縮
し、残査に溶媒（トルエン等）と酢酸ナトリウムを加
え、加熱後、徐冷し、析出する結晶をろ取することによ
り、１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンス
ルホン酸ナトリウム塩として回収することもできる。そ
の際、反応生成物〔ＩＩ〕は上記結晶をろ取したろ液か
ら得ることができる。さらに、上記の閉環反応終了後の
混合物を濃縮した残査に有機溶媒 (酢酸エチル、クロロ
ホルム等）と水を加えて分液することにより、１−
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸
を水層に、反応生成物〔ＩＩ〕を有機層に分離すること
もできる。
【００２９】かくして得られる光学活性４−メルカプト
ピロリドン誘導体〔Ｉ〕はカルバペネム誘導体の側鎖の
合成中間体として有用であり、所望により常法に従っ
て、チオカルボニル化剤（五硫化リン、ローソン試薬
等）で処理してチオケトン体とした後に、公知の方法に
従って、カルバペネム誘導体とすることができる。
ピロリドン誘導体〔Ｉ〕はカルバペネム誘導体の側鎖の
合成中間体として有用であり、所望により常法に従っ
て、チオカルボニル化剤（五硫化リン、ローソン試薬
等）で処理してチオケトン体とした後に、公知の方法に
従って、カルバペネム誘導体とすることができる。
【００３０】光学活性４−メルカプトピロリドン誘導体
又はそのチオケトン体は例えば、特開平２−４９７８３
号又は特開平４−２７９５８８号記載の方法に従って、
一般式〔ＶＩＩ〕
又はそのチオケトン体は例えば、特開平２−４９７８３
号又は特開平４−２７９５８８号記載の方法に従って、
一般式〔ＶＩＩ〕
【００３１】
【化９】
【００３２】(但し、−ＯＲ6 は保護されていてもよい
水酸基を表し、Ｒ7 は水素原子またはエステル残基を表
す。）で示されるケトン化合物の２位オキソ基における
反応性誘導体と反応させ、Ｒ6が水酸基の保護基である
か、及び／又はＲ7 がカルボキシル基の保護基となりう
るエステル残基である場合、さらに当該保護基及び／又
はエステル残基を除去し、所望により、生成物をその薬
理的に許容しうるエステルもしくは塩とすることにより
抗菌薬として有用な一般式〔ＶＩＩＩ〕
水酸基を表し、Ｒ7 は水素原子またはエステル残基を表
す。）で示されるケトン化合物の２位オキソ基における
反応性誘導体と反応させ、Ｒ6が水酸基の保護基である
か、及び／又はＲ7 がカルボキシル基の保護基となりう
るエステル残基である場合、さらに当該保護基及び／又
はエステル残基を除去し、所望により、生成物をその薬
理的に許容しうるエステルもしくは塩とすることにより
抗菌薬として有用な一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００３３】
【化１０】
【００３４】(但し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表
し、他の記号は前記と同一意味を表す。）で示される１
−メチルカルバペネム誘導体を製造することができる。
し、他の記号は前記と同一意味を表す。）で示される１
−メチルカルバペネム誘導体を製造することができる。
【００３５】本発明の原料化合物であるラセミ型４−ア
ミノ−３−メルカプト酪酸は、一般式〔Ｖ〕
ミノ−３−メルカプト酪酸は、一般式〔Ｖ〕
【００３６】
【化１１】
【００３７】（但し、＝ＮＲ3 は保護されていてもよい
イミノ基、−ＯＲ4 は保護されていてもよい水酸基を表
す。）で示されるラセミ型４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ドン誘導体を塩基で処理して基Ｒ4 Ｏ−の脱離反応に付
して、一般式〔ＩＶ〕
イミノ基、−ＯＲ4 は保護されていてもよい水酸基を表
す。）で示されるラセミ型４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ドン誘導体を塩基で処理して基Ｒ4 Ｏ−の脱離反応に付
して、一般式〔ＩＶ〕
【００３８】
【化１２】
【００３９】（但し、Ｒ3 は前記と同一意味を表す。）
で示される３−ピロリン−２−オン誘導体を製した後、
一般式〔ＶＩ〕
で示される３−ピロリン−２−オン誘導体を製した後、
一般式〔ＶＩ〕
【００４０】
【化１３】
【００４１】（但し、−ＳＲ5 は保護されていてもよい
メルカプト基を表す。）で示されるチオール類と付加反
応させ、得られた一般式〔ＩＩＩ〕
メルカプト基を表す。）で示されるチオール類と付加反
応させ、得られた一般式〔ＩＩＩ〕
【００４２】
【化１４】
【００４３】（但し、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体を、
要すれば保護基を除去した後加水分解して製することが
できる。
で示される４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体を、
要すれば保護基を除去した後加水分解して製することが
できる。
【００４４】本反応の原料であるラセミ型２−ピロリド
ン誘導体〔Ｖ〕において、＝ＮＲ3及び−ＯＲ4 が保護
されたイミノ基及び保護された水酸基の場合、このよう
な基としては、アセチル基、パルミトイル基、ベンゾイ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基で保護
されたものがあげられる。
ン誘導体〔Ｖ〕において、＝ＮＲ3及び−ＯＲ4 が保護
されたイミノ基及び保護された水酸基の場合、このよう
な基としては、アセチル基、パルミトイル基、ベンゾイ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアシル基で保護
されたものがあげられる。
【００４５】化合物〔Ｖ〕からの基Ｒ4 Ｏ−の脱離反応
は、溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。塩
基としては、トリ低級アルキルアミン、ピリジン、ジ低
級アルキルアニリン等の有機塩基、炭酸アルカリ金属、
炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基があげられ、原料化
合物に対して、０．０１〜５モル当量、とりわけ、０．
０５〜２モル当量用いるのが好ましい。
は、溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。塩
基としては、トリ低級アルキルアミン、ピリジン、ジ低
級アルキルアニリン等の有機塩基、炭酸アルカリ金属、
炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基があげられ、原料化
合物に対して、０．０１〜５モル当量、とりわけ、０．
０５〜２モル当量用いるのが好ましい。
【００４６】溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれ
ばいずれも使用することができ、また、反応は、冷却下
〜加熱下、好ましくは０〜８０℃、とりわけ、２０〜４
０℃で好適に進行する。
ばいずれも使用することができ、また、反応は、冷却下
〜加熱下、好ましくは０〜８０℃、とりわけ、２０〜４
０℃で好適に進行する。
【００４７】付加反応に用いるチオール類〔ＶＩ〕とし
ては、アセチル基、パルミトイル基、ベンゾイル基等の
アシル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等のア
ラルキル基等で保護されていてもよいチオール類をあげ
ることができ、遊離化合物を用いる場合は原料化合物に
対して、５〜２０モル当量、とりわけ１０〜１５モル当
量用いるのが好ましく、保護された化合物を用いる場合
には１〜３モル当量、とりわけ、１〜１．５モル当量用
いるのが好ましい。
ては、アセチル基、パルミトイル基、ベンゾイル基等の
アシル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等のア
ラルキル基等で保護されていてもよいチオール類をあげ
ることができ、遊離化合物を用いる場合は原料化合物に
対して、５〜２０モル当量、とりわけ１０〜１５モル当
量用いるのが好ましく、保護された化合物を用いる場合
には１〜３モル当量、とりわけ、１〜１．５モル当量用
いるのが好ましい。
【００４８】本付加反応は、前記脱離反応と同様な溶媒
及び温度条件で実施することができる。
及び温度条件で実施することができる。
【００４９】上記の如くして得られたラセミ型化合物
〔ＩＩＩ〕からの保護基の除去は、該保護基の種類に応
じ酸処理又は還元等の常法で実施することができる。一
方、加水分解による開環反応は、酸又はアルカリの存在
下、溶媒中で好適に実施することができる。酸として
は、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸等があげられ、アルカリとしては、水酸化
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属等をあげることができ
る。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれ
も使用することができ、また、反応は、冷却下〜加熱
下、好ましくは５０〜１１０℃、とりわけ８０〜１００
℃で好適に進行する。なお、Ｓ原子又はＮ原子上の保護
基がアシル基である場合は開環反応の際に同時に除去さ
れるので便利である。
〔ＩＩＩ〕からの保護基の除去は、該保護基の種類に応
じ酸処理又は還元等の常法で実施することができる。一
方、加水分解による開環反応は、酸又はアルカリの存在
下、溶媒中で好適に実施することができる。酸として
は、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸、トリフルオロ酢
酸等の有機酸等があげられ、アルカリとしては、水酸化
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属等をあげることができ
る。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれ
も使用することができ、また、反応は、冷却下〜加熱
下、好ましくは５０〜１１０℃、とりわけ８０〜１００
℃で好適に進行する。なお、Ｓ原子又はＮ原子上の保護
基がアシル基である場合は開環反応の際に同時に除去さ
れるので便利である。
【００５０】本発明の化合物である光学活性な１−
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸
は新規化合物であり、例えば、２’，３’，４’−トリ
クロロアセトフェノンを還元して、アルコール体とした
後、ハロゲン化剤を用いて１−（２，３，４−トリクロ
ロフェニル）ハロゲノエタンとし、次いで、亜硫酸アル
カリ金属でラセミ型１−（２，３，４−トリクロロフェ
ニル）エタンスルホン酸とし、これを光学活性なロイシ
ンで光学分割して製することができる。一方、ラセミ型
２−ピロリドン誘導体〔Ｖ〕は、Ｆａｒｍａｃｏ Ｅ
ｄ．Ｓｃ．，３３，１３０（１９７８）記載の方法に準
じて製することができる。
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸
は新規化合物であり、例えば、２’，３’，４’−トリ
クロロアセトフェノンを還元して、アルコール体とした
後、ハロゲン化剤を用いて１−（２，３，４−トリクロ
ロフェニル）ハロゲノエタンとし、次いで、亜硫酸アル
カリ金属でラセミ型１−（２，３，４−トリクロロフェ
ニル）エタンスルホン酸とし、これを光学活性なロイシ
ンで光学分割して製することができる。一方、ラセミ型
２−ピロリドン誘導体〔Ｖ〕は、Ｆａｒｍａｃｏ Ｅ
ｄ．Ｓｃ．，３３，１３０（１９７８）記載の方法に準
じて製することができる。
【００５１】本明細書において低級アルキル基、低級ア
ルカノールとは、炭素数１〜６のものを表し、低級アル
カノイル基とは、炭素数２〜７のものを表す。
ルカノールとは、炭素数１〜６のものを表し、低級アル
カノイル基とは、炭素数２〜７のものを表す。
【００５２】
【実施例】実施例中の光学純度は、光学異性体分離カラ
ムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で
各異性体を定量して、算出した。
ムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で
各異性体を定量して、算出した。
【００５３】ＨＰＬＣ分析条件 カラム：ＣＲＯＷＮＰＡＫ ＣＲ（＋）（ダイセル化学
工業 (株）製） 溶離液：過塩素酸水溶液（ｐＨ１） 流速 ：１．０ｍｌ／分 検出 ：ＵＶ２１０ｎｍ 温度 ：１０℃。
工業 (株）製） 溶離液：過塩素酸水溶液（ｐＨ１） 流速 ：１．０ｍｌ／分 検出 ：ＵＶ２１０ｎｍ 温度 ：１０℃。
【００５４】実施例１ ラセミ型４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸５０ｇ及び無
水酢酸１９８ｍｌの混合物を１．５時間還流する。冷却
後反応混合物を濃縮し、残査をトルエンで二度共沸す
る。得られた油状物（７６ｇ）を酢酸エチル１７５ｍｌ
に溶かし、トリエチルアミン２３．３ｍｌを加え、室温
で一晩放置する。その後、該酢酸エチル溶液を氷冷し、
チオール酢酸３３ｍｌを加え室温で３時間攪拌する。反
応液を水洗、乾燥後、溶媒を留去してラセミ型１−アセ
チル−４−アセチルチオ−２−ピロリドン７９ｇを得
る。
水酢酸１９８ｍｌの混合物を１．５時間還流する。冷却
後反応混合物を濃縮し、残査をトルエンで二度共沸す
る。得られた油状物（７６ｇ）を酢酸エチル１７５ｍｌ
に溶かし、トリエチルアミン２３．３ｍｌを加え、室温
で一晩放置する。その後、該酢酸エチル溶液を氷冷し、
チオール酢酸３３ｍｌを加え室温で３時間攪拌する。反
応液を水洗、乾燥後、溶媒を留去してラセミ型１−アセ
チル−４−アセチルチオ−２−ピロリドン７９ｇを得
る。
【００５５】収 率：９３％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．
５０（ｓ，３Ｈ），２．５−２．７（ｍ，１Ｈ），３．
１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１
Ｈ），４．０−４．３（ｍ，２Ｈ）。
５０（ｓ，３Ｈ），２．５−２．７（ｍ，１Ｈ），３．
１−３．２（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１
Ｈ），４．０−４．３（ｍ，２Ｈ）。
【００５６】実施例２ ラセミ型１−アセチル−４−アセチルチオ−２−ピロリ
ドン３３８ｇに６規定塩酸２００ｍｌを加え、３時間還
流する。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチルで洗
浄し、水層を減圧下濃縮する。残査を水、イソプロパノ
ール、トルエンで順次共沸し、残査をイソプロパノール
から結晶化させ、ろ取、乾燥してラセミ型４−アミノ−
３−メルカプト酪酸塩酸塩１５６ｇを得る。本品はイソ
プロパノール１分子を含む。
ドン３３８ｇに６規定塩酸２００ｍｌを加え、３時間還
流する。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチルで洗
浄し、水層を減圧下濃縮する。残査を水、イソプロパノ
ール、トルエンで順次共沸し、残査をイソプロパノール
から結晶化させ、ろ取、乾燥してラセミ型４−アミノ−
３−メルカプト酪酸塩酸塩１５６ｇを得る。本品はイソ
プロパノール１分子を含む。
【００５７】収 率：５４％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），２．６−３．１（ｍ，３Ｈ），３．３−
３．５（ｍ，２Ｈ），３．９−４．１（ｍ，１Ｈ）。
６．２Ｈｚ），２．６−３．１（ｍ，３Ｈ），３．３−
３．５（ｍ，２Ｈ），３．９−４．１（ｍ，１Ｈ）。
【００５８】実施例３ （−）−１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタ
ンスルホン酸３．１８ｇを水１７．４ｍｌに溶かし、そ
こにラセミ型４−アミノ−３−メルカプト酪酸塩酸塩
３．７７ｇの水溶液２４．６ｍｌを加える。７０〜８０
℃で溶解させ、徐冷後、氷冷下１時間攪拌し、析出した
結晶をろ取、洗浄、乾燥して（３Ｒ）−４−アミノ−３
−メルカプト酪酸・（−）−１−（２，３，４−トリク
ロロフェニル）エタンスルホン酸塩３．８１ｇを得る。
ンスルホン酸３．１８ｇを水１７．４ｍｌに溶かし、そ
こにラセミ型４−アミノ−３−メルカプト酪酸塩酸塩
３．７７ｇの水溶液２４．６ｍｌを加える。７０〜８０
℃で溶解させ、徐冷後、氷冷下１時間攪拌し、析出した
結晶をろ取、洗浄、乾燥して（３Ｒ）−４−アミノ−３
−メルカプト酪酸・（−）−１−（２，３，４−トリク
ロロフェニル）エタンスルホン酸塩３．８１ｇを得る。
【００５９】収 率：４０．４％ 光学純度：９６％ｅｅ ｍ．ｐ．：１５３−１５６℃ ［α］D 25 −４９．６°（ｃ＝１、メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４８８，２９４０，１７３
２，１６５１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）δ：１．４８−１．
５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４６−３．３
４（ｍ，５Ｈ），４．３６−４．４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），７．５６−７．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）。
２，１６５１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ＋Ｄ2 Ｏ）δ：１．４８−１．
５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４６−３．３
４（ｍ，５Ｈ），４．３６−４．４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），７．５６−７．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ）。
【００６０】実施例４ （３Ｒ）−４−アミノ−３−メルカプト酪酸・（−）−
１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホ
ン酸塩１．４２ｇに無水酢酸１．９ｍｌを加え、７０℃
で２時間加熱する。反応液を濃縮し、残査をトルエンで
共沸した後、酢酸エチルを加える。得られた有機層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去し、残査をヘキサンから結晶化
させ、ろ取して、（＋）−（４Ｒ）−１−アセチル−４
−アセチルチオ−２−ピロリドン５６０ｍｇを得る。
１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホ
ン酸塩１．４２ｇに無水酢酸１．９ｍｌを加え、７０℃
で２時間加熱する。反応液を濃縮し、残査をトルエンで
共沸した後、酢酸エチルを加える。得られた有機層を水
洗、乾燥後、溶媒を留去し、残査をヘキサンから結晶化
させ、ろ取して、（＋）−（４Ｒ）−１−アセチル−４
−アセチルチオ−２−ピロリドン５６０ｍｇを得る。
【００６１】収 率：８３％ ｍ．ｐ．：４９−５１℃ ［α］D 28 ＋４８．３°（ｃ＝１、メタノール）。
【００６２】実施例５ （＋）−（４Ｒ）−１−アセチル−４−アセチルチオ−
２−ピロリドン６ｇを５％塩化水素−メタノール溶液に
溶かし、室温で２５分間攪拌する。溶媒を留去し、残査
をトルエンで共沸する。残査にアセチルクロリド６ｍｌ
を加え、４．５時間攪拌する。析出した結晶をろ取し、
クロロホルムに溶かす。該クロロホルム溶液を水洗、乾
燥後、溶媒を留去して、（４Ｒ）−４−アセチルチオ−
２−ピロリドン３．８ｇを得る。
２−ピロリドン６ｇを５％塩化水素−メタノール溶液に
溶かし、室温で２５分間攪拌する。溶媒を留去し、残査
をトルエンで共沸する。残査にアセチルクロリド６ｍｌ
を加え、４．５時間攪拌する。析出した結晶をろ取し、
クロロホルムに溶かす。該クロロホルム溶液を水洗、乾
燥後、溶媒を留去して、（４Ｒ）−４−アセチルチオ−
２−ピロリドン３．８ｇを得る。
【００６３】収 率：８１％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．３，１６Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１６Ｈｚ），３．３１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），３．８８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），４．１０−４．２３（ｍ，１
Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈｚ）。
６．３，１６Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．８０
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１６Ｈｚ），３．３１（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），３．８８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），４．１０−４．２３（ｍ，１
Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈｚ）。
【００６４】参考例１ （１） ２’，３’，４’−トリクロロアセトフェノン
９４．７ｇをメタノール２８４ｍｌにけん濁し、１５〜
２５℃で水素化ホウ素ナトリウム７．６ｇを加える。２
５℃で２時間攪拌した後、メタノールを留去する。残査
に２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。得られた
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の１−
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタノール９５ｇ
を得る。
９４．７ｇをメタノール２８４ｍｌにけん濁し、１５〜
２５℃で水素化ホウ素ナトリウム７．６ｇを加える。２
５℃で２時間攪拌した後、メタノールを留去する。残査
に２規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出する。得られた
有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して、粗製の１−
（２，３，４−トリクロロフェニル）エタノール９５ｇ
を得る。
【００６５】ｍ．ｐ．：８７−８９℃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ｃｍ-1：３２７０，１５８０，１４
６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），５．１５−５．４０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），７．２６−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），５．１５−５．４０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），７．２６−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００６６】（２） 本品９３ｇをトルエン１９０ｍｌ
に溶かし、２０〜３０℃で三臭化リン４８．７ｇを滴下
する。同温で１時間攪拌後、冷却しながら水を加える。
水層をトルエンで抽出し、合わせた有機層を水洗、乾燥
後、溶媒を留去して、粗製の１−（２，３，４−トリク
ロロフェニル）ブロモエタン１２４．２ｇを得る。
に溶かし、２０〜３０℃で三臭化リン４８．７ｇを滴下
する。同温で１時間攪拌後、冷却しながら水を加える。
水層をトルエンで抽出し、合わせた有機層を水洗、乾燥
後、溶媒を留去して、粗製の１−（２，３，４−トリク
ロロフェニル）ブロモエタン１２４．２ｇを得る。
【００６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０２（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５２−５．６３（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３９−７．５３（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５２−５．６３（ｑ，１
Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３９−７．５３（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【００６８】（３） 本品１２４．２ｇに水２８０ｍｌ
及び亜硫酸ナトリウム９４．７ｇを加え、９５〜１００
℃で２０時間攪拌する。水９００ｍｌを加え、酢酸エチ
ルで洗浄し、水層に濃塩酸１０７．５ｍｌと水１０００
ｍｌを加える。該水層を７０〜８０℃に加熱し、Ｌ−ロ
イシン４０．２ｇを加えて溶かし、徐々に冷却する。析
出する結晶をろ取し、冷水で洗浄後、乾燥して粗製の
（−）−１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタ
ンスルホン酸・Ｌ−ロイシン塩１水和物５９．４ｇを得
る。該塩を水から２度再結晶して、（−）−１−（２，
３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸・Ｌ−
ロイシン塩１水和物４０．４ｇを得る。
及び亜硫酸ナトリウム９４．７ｇを加え、９５〜１００
℃で２０時間攪拌する。水９００ｍｌを加え、酢酸エチ
ルで洗浄し、水層に濃塩酸１０７．５ｍｌと水１０００
ｍｌを加える。該水層を７０〜８０℃に加熱し、Ｌ−ロ
イシン４０．２ｇを加えて溶かし、徐々に冷却する。析
出する結晶をろ取し、冷水で洗浄後、乾燥して粗製の
（−）−１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタ
ンスルホン酸・Ｌ−ロイシン塩１水和物５９．４ｇを得
る。該塩を水から２度再結晶して、（−）−１−（２，
３，４−トリクロロフェニル）エタンスルホン酸・Ｌ−
ロイシン塩１水和物４０．４ｇを得る。
【００６９】収 率：２４％（２’，３’，４’−トリ
クロロアセトフェノンから） ｍ．ｐ．：２３１−２３２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５００，２９５０，１７３
８，１６２５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ），１．３５−１．９０（ｍ，６Ｈ），
３．７８−４．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
４．２０−４．４０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
７．５５−７．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
８．００−８．４０（ｂｒ，３Ｈ） ［α］D 25 −３２．４°（ｃ＝１、メタノール）。
クロロアセトフェノンから） ｍ．ｐ．：２３１−２３２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５００，２９５０，１７３
８，１６２５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ），１．３５−１．９０（ｍ，６Ｈ），
３．７８−４．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
４．２０−４．４０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
７．５５−７．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
８．００−８．４０（ｂｒ，３Ｈ） ［α］D 25 −３２．４°（ｃ＝１、メタノール）。
【００７０】（４） 本品４０．４ｇをメタノールに溶
かし、２５％アンモニア水で中和する。同温で１時間攪
拌後、析出したＬ−ロイシンをろ去する。ろ液を濃縮
し、残査を水に溶かし、ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ+ ）強酸性
陽イオン交換樹脂（オルガノ株式会社製）に通液、次い
で、純水で洗浄する。通過液と洗液を合わせて濃縮し
て、（−）−１−（２，３，４−トリクロロフェニル）
エタンスルホン酸２６．５ｇを得る。
かし、２５％アンモニア水で中和する。同温で１時間攪
拌後、析出したＬ−ロイシンをろ去する。ろ液を濃縮
し、残査を水に溶かし、ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ+ ）強酸性
陽イオン交換樹脂（オルガノ株式会社製）に通液、次い
で、純水で洗浄する。通過液と洗液を合わせて濃縮し
て、（−）−１−（２，３，４−トリクロロフェニル）
エタンスルホン酸２６．５ｇを得る。
【００７１】収 率：９９．４％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），４．３０−４．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），７．５３−７．８３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ） 〔（−）−１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エ
タンスルホン酸・ナトリウム塩の物性値〕 ｍ．ｐ．：３１２−３１８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４８０，１６４０，１４４０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），４．２０−４．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），７．５５−７．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ） ［α］D 25 −７９．２°（ｃ＝１、水）。
＝６．９Ｈｚ），４．３０−４．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），７．５３−７．８３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ） 〔（−）−１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エ
タンスルホン酸・ナトリウム塩の物性値〕 ｍ．ｐ．：３１２−３１８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４８０，１６４０，１４４０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），４．２０−４．４６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），７．５５−７．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ） ［α］D 25 −７９．２°（ｃ＝１、水）。
【００７２】参考例２ （＋）−（４Ｒ）−１−アセチル−４−アセチルチオ−
２−ピロリドン３ｇ及びトリエチルアミン２．１ｍｌを
酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、３時間還流した後、室温
で８時間放置する。その後、反応液にチオール酢酸１．
２ｍｌを加え、室温で５時間攪拌する。反応液を水洗、
乾燥後、溶媒を留去して、（±）−１−アセチル−４−
アセチルチオ−２−ピロリドン２．７ｇを得る。
２−ピロリドン３ｇ及びトリエチルアミン２．１ｍｌを
酢酸エチル３０ｍｌに溶かし、３時間還流した後、室温
で８時間放置する。その後、反応液にチオール酢酸１．
２ｍｌを加え、室温で５時間攪拌する。反応液を水洗、
乾燥後、溶媒を留去して、（±）−１−アセチル−４−
アセチルチオ−２−ピロリドン２．７ｇを得る。
【００７３】参考例３ （４Ｒ）−４−アセチルチオ−２−ピロリドン１０ｇを
トルエン１００ｍｌに溶かし、五硫化リン９．５ｇを徐
々に加え、室温で２０分間攪拌する。反応液に水及び酢
酸エチルを加え、室温で１．５時間攪拌する。不溶物を
ろ去し、有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査
をトルエンから再結晶して、（＋）−（４Ｒ）−４−ア
セチルチオピロリジン−２−チオン７．９ｇを得る。
トルエン１００ｍｌに溶かし、五硫化リン９．５ｇを徐
々に加え、室温で２０分間攪拌する。反応液に水及び酢
酸エチルを加え、室温で１．５時間攪拌する。不溶物を
ろ去し、有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残査
をトルエンから再結晶して、（＋）−（４Ｒ）−４−ア
セチルチオピロリジン−２−チオン７．９ｇを得る。
【００７４】収 率：７２％ ｍ．ｐ．：９４−９５℃ ［α］D 25 ＋５７．７°（ｃ＝１、メタノール）。
【００７５】
【発明の効果】本発明方法によれば、該ラセミ型４−ア
ミノ−３−メルカプト酪酸を効率良く光学分割でき、次
いで得られる光学活性体を閉環することにより光学活性
４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体を高収率で製造
することができる。従って本発明方法は、従来法に比
べ、光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体を
安価にかつ容易に製造しうるものであり、優れた工業的
製法となるものである。
ミノ−３−メルカプト酪酸を効率良く光学分割でき、次
いで得られる光学活性体を閉環することにより光学活性
４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体を高収率で製造
することができる。従って本発明方法は、従来法に比
べ、光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体を
安価にかつ容易に製造しうるものであり、優れた工業的
製法となるものである。
Claims (6)
- 【請求項１】 ラセミ型４−アミノ−３−メルカプト酪
酸又はその塩を光学活性１−（２，３，４−トリクロロ
フェニル）エタンスルホン酸又はその塩と反応させ、生
成する２種ジアステレオマー塩の溶解度差を利用してそ
の一方の難溶性ジアステレオマー塩たる光学活性４−ア
ミノ−３−メルカプト酪酸・１−（２，３，４−トリク
ロロフェニル）エタンスルホン酸塩を分離し、次いで該
塩を分解することを特徴とする光学活性４−アミノ−３
−メルカプト酪酸の製法。 - 【請求項２】 請求項１記載の方法で製した光学活性４
−アミノ−３−メルカプト酪酸又はその塩、アミノ基及
び／又はメルカプト基が保護されている該化合物或いは
それらのカルボキシル基における反応性誘導体を、閉環
反応に付して一般式〔ＩＩ〕 【化１】 （但し、−ＳＲ11は保護されていてもよいメルカプト
基、＝ＮＲ21は保護されていてもよいイミノ基を表
す。）で示される化合物を製し、Ｒ11及び／又はＲ21が
保護基である場合、要すれば生成物から該保護基を除去
することを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化２】 （但し、−ＳＲ1 は保護されていてもよいメルカプト
基、＝ＮＲ2 は保護されていてもよいイミノ基を表
す。）で示される光学活性４−メルカプト−２−ピロリ
ドン誘導体の製法。 - 【請求項３】 一般式〔Ｖ〕 【化３】 （但し、＝ＮＲ3 は保護されていてもよいイミノ基、−
ＯＲ4 は保護されていてもよい水酸基を表す。）で示さ
れるラセミ型２−ピロリドン誘導体を塩基で処理して、
一般式〔ＩＶ〕 【化４】 （但し、＝ＮＲ3 は前記と同一意味を表す。）で示され
る３−ピロリン−２−オン誘導体とした後、一般式〔Ｖ
Ｉ〕 【化５】 (但し、−ＳＲ5 は保護されていてもよいメルカプト基
を表す。）で示されるチオール類と反応させて、一般式
〔ＩＩＩ〕 【化６】 (但し、記号は前記と同一意味を表す。）で示される４
−メルカプト−２−ピロリドン誘導体を製し、次いで要
すれば生成物〔ＩＩＩ〕から保護基を除去した後、生成
物を加水分解することを特徴とするラセミ型４−アミノ
−３−メルカプト酪酸の製法。 - 【請求項４】 ４−アミノ−３−メルカプト酪酸と光学
活性１−（２，３，４−トリクロロフェニル）エタンス
ルホン酸との塩。 - 【請求項５】 光学活性４−アミノ−３−メルカプト酪
酸またはその塩。 - 【請求項６】 １−（２，３，４−トリクロロフェニ
ル）エタンスルホン酸またはその塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4348970A JP2701685B2 (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法 |
| US08/166,866 US5424446A (en) | 1992-12-28 | 1993-12-15 | Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor |
| EP93120415A EP0604857B1 (en) | 1992-12-28 | 1993-12-17 | Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor |
| DE69323981T DE69323981T2 (de) | 1992-12-28 | 1993-12-17 | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-Mercapto-2-pyrrolidionderivat und Zwischenprodukt dafür |
| US08/409,410 US5495012A (en) | 1992-12-28 | 1995-03-24 | Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4348970A JP2701685B2 (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199781A true JPH06199781A (ja) | 1994-07-19 |
| JP2701685B2 JP2701685B2 (ja) | 1998-01-21 |
Family
ID=18400618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4348970A Expired - Fee Related JP2701685B2 (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424446A (ja) |
| EP (1) | EP0604857B1 (ja) |
| JP (1) | JP2701685B2 (ja) |
| DE (1) | DE69323981T2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2969616B2 (ja) * | 1994-11-24 | 1999-11-02 | 田辺製薬株式会社 | ４−メルカプトピロリジン化合物の製法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59170057A (ja) * | 1983-03-16 | 1984-09-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | スルホン酸誘導体及びその製法 |
| NO168304C (no) * | 1988-04-01 | 1992-02-05 | Sankyo Co | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heterocyklyltio)karbapenemderivater |
| NL9000386A (nl) * | 1990-02-16 | 1991-09-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief aminozuuramide. |
| JPH04103584A (ja) * | 1990-08-22 | 1992-04-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １―メチルカルバペネム誘導体 |
| CA2050255C (en) * | 1990-09-07 | 1997-02-04 | Tameo Iwasaki | 1-methylcarbapenem derivatives and process for preparation thereof |
| JP2555244B2 (ja) * | 1992-03-30 | 1996-11-20 | 田辺製薬株式会社 | 新規な光学活性ｔｅｒｔ−ロイシン・１−（４−メチルフェニル）エタンスルホン酸塩およびその製造法 |
-
1992
- 1992-12-28 JP JP4348970A patent/JP2701685B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-12-15 US US08/166,866 patent/US5424446A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-17 EP EP93120415A patent/EP0604857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 DE DE69323981T patent/DE69323981T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69323981D1 (de) | 1999-04-22 |
| JP2701685B2 (ja) | 1998-01-21 |
| EP0604857A1 (en) | 1994-07-06 |
| DE69323981T2 (de) | 1999-07-29 |
| US5424446A (en) | 1995-06-13 |
| EP0604857B1 (en) | 1999-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10358423B2 (en) | Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamdes | |
| CN117924364A (zh) | 用于制备均一低聚物的手性试剂 | |
| US20080146819A1 (en) | Process for Preparing Levetiracetam | |
| JP3639449B2 (ja) | ３−アミノ−ピロリジン誘導体の製造方法 | |
| EP1828120A1 (en) | Improved process for the preparation of (s)-alpha-etyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide | |
| JP2701685B2 (ja) | 光学活性４−メルカプト−２−ピロリドン誘導体及びその合成中間体の製法 | |
| JP2019199446A (ja) | Ｓ−ｉｃａリボシルホモシステインの製造方法 | |
| US20060135784A1 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
| KR890000488B1 (ko) | 티아졸일 아세트산 유도체의 제조방법 | |
| US5495012A (en) | Process for preparing optically active 4-mercapto-2-pyrrolidone derivative and intermediate therefor | |
| JP3834798B2 (ja) | アゼチジノン化合物の製造方法 | |
| JPH05201989A (ja) | 鏡像体純粋の１，３−イミダゾリジン−４−オンおよび鏡像体純粋の分枝または非分枝の、タンパク質または非タンパク質のα−アミノ酸ならびにそれを含有するペプチドおよびアミノ酸混合物の製造方法 | |
| WO2019239364A1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| US6531594B2 (en) | Process for producing 1H-3-aminopyrrolidine and derivatives thereof | |
| JPH069553A (ja) | １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法 | |
| CN117466796A (zh) | 一种((2R,7aS)-2-氟六氢-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇的制备方法 | |
| EP1138672A1 (en) | Process for the preparation of 3-amino-pyrrolidine derivatives | |
| KR890000523B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| MXPA99000478A (en) | Process for manufacturing racemic and optically active 3-amino-pirrolidine derivatives and their use for the production of cefalospor derivatives | |
| KR20020068140A (ko) | [(2-옥소-3-테트라히드로티에닐카바모일)-메틸티오]아세트산의 제조방법 | |
| JPH10195075A (ja) | Ｚ−バラシクロビルの製造方法 | |
| JPH10101629A (ja) | 光学活性酪酸誘導体の製造方法 | |
| JPH05279328A (ja) | ４−メルカプトピロリジン化合物の製法 | |
| JPH09157247A (ja) | α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法 | |
| JPH11199562A (ja) | １−（３−アルカノイルチオ−２−アルキルプロパノイル）−プロリルフェニルアラニンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071003 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081003 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |