DE69323981T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-Mercapto-2-pyrrolidionderivat und Zwischenprodukt dafür - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-Mercapto-2-pyrrolidionderivat und Zwischenprodukt dafür

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-Mercapto-2- pyrrolidon-Derivaten und optisch aktiver 4-Amino-3- mercaptobuttersäure, die ein Zwischenprodukt zur Herstellung der optisch aktiven 4-Mercapto-2-pyrrolidon-Derivate ist.
    • Stand der Technik
  • 4-Mercaptopyrrolidon-Derivate, insbesondere optisch aktive 4-Mercapto-2-pyrrolidon-Derivate sind als Zwischenprodukt für verschiedene Arzneimittel verwendbar; sie sind z. B. als Zwischenprodukt zur Herstellung von 2-(2-Oxo-4- pyrrolidinylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-1-methylcarbapen-2-em- 3-carbonsäure, die ein antibakterielles Carbapenem-Mittel ist [siehe erste japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 49783/1990], bekannt. Darüber hinaus werden 4- Mercaptopyrrolidin-2-thion-Derivate, die durch Thiocarbonylierung von 4-Mercapto-2-pyrrolidon-Derivaten hergestellt werden, ebenfalls zur Synthese von antibakteriellen Carbapenem-Mitteln verwendet [siehe erste japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 279588/1992].
  • Bisher wurde optisch aktives 4-Mercapto-2-pyrrolidon durch Umwandeln der Hydroxygruppe von optisch aktivem 4-Hydroxy-2- pyrrolidon in eine aktive Abgangsgruppe, anschließendes Einführen einer Mercaptogruppe in die 4-Position des Pyrrolidonkerns durch Umsetzen des Produktes mit Thiomilchsäure hergestellt [siehe die erste japanische Patentveröffentlichungen (Kokai) Nr. 49783/1990 und 279588/1992]. Allerdings besteht dieses Verfahren aus mehreren Schritten zur Herstellung von optisch aktivem 4- Hydroxy-2-pyrrolidon, und das hier verwendete Reagenz ist teuer und explosiv; daher wurde die Entwicklung eines industriell vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung von 4- Mercapto-2-pyrrolidon gewünscht.
  • Unter den oben beschriebenen Umständen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen angestellt und festgestellt, daß racemische 4-Amino-3- mercaptobuttersäure in wirksamer Weise optisch getrennt werden kann, indem optisch aktive 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure verwendet wird, wobei neue optisch aktive 4-Amino-3-mercaptobuttersäure erhalten wird, von der aus die gewünschten optisch aktiven 4-Mercapto-2- pyrrolidon-Derivate durch Unterwerfen der genannten einer Cyclisierungsreaktion in einfacher Weise erhalten werden; auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung vollendet.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von optisch aktiven (4R)-4-Mercapto-2-pyrrolidon-Derivaten, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendbar sind, wobei dieses Verfahren weniger teuer und industriell vorteilhafter ist als herkömmliche Verfahren.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von optisch aktiver (3R)-4-Amino-3-mercaptobuttersäure, die ein Zwischenprodukt zur Herstellung der optisch aktiven (4R)-4- Mercapto-2-pyrrolidon-Derivate ist.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Nach einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (3R)-4-Amino-3- mercaptobuttersäure oder eines Salzes derselben bereit, das Umsetzen von 1 Moläquivalent racemische 4-Amino-3- mercaptobuttersäure oder eines Salzes derselben mit 0,5 bis 2 Moläquivalenten optisch aktiver 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure oder eines Salzes derselben unter Erhalt von zwei diastereomeren Salzen 4-Amino-3- mercaptobuttersäure-1-(2,3,4-trichlorphenyl)ethansulfonat; Abtrennen eines weniger löslichen, optisch aktiven diastereomeren Salzes unter Ausnützen des Unterschiedes in der Löslichkeit der beiden diastereomeren Salze, und, wenn notwendig, Zersetzen des abgetrennten Salzes umfaßt.
  • In einem solchen Verfahren sind das Salz von 4-Amino-3- mercaptobuttersäure, die mit optisch aktiver 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure kombiniert ist, und optisch aktiver 1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure oder ein Salz derselben neue Verbindungen und bilden den Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines (4R)-4-Mercapto-2- pyrrolidon-Derivats der Formel [I] bereit:
  • worin der Rest -SR¹ eine geschützte oder ungeschützte Mercaptogruppe ist; und der Rest =NR² eine geschützte oder ungeschützte Iminogruppe ist, das
  • (i) Herstellen von optisch aktiver (3R)-4-Amino-3- mercaptobuttersäure oder eines Salzes derselben nach dem oben beschriebenen ersten Aspekt;
  • (ii) fakultativ Schützen der Mercaptogruppe und/oder der Aminogruppe;
  • (iii) Cyclisieren der optisch aktiven Verbindung, fakultativ während gleichzeitig die Mercaptogruppe und/oder die Aminogruppe geschützt werden, wenn eine oder beide von diesen in Schritt (ii) nicht geschützt wurde(n), und
  • (iv) fakultativ Entfernen von irgendwelchen vorliegenden Schutzgruppen unter Herstellung des Derivats der Formel [I]
  • umfaßt.
  • Die optische Trennung von racemischer 4-Amino-3- mercaptobuttersäure oder eines Salzes derselben erfolgt durch Umsetzung mit optischer aktiver 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure oder eines Salzes derselben in einem geeigneten Lösungsmittel mit anschließendem Sammeln eines resultierenden weniger löslichen diastereomeren Salzes.
  • 4-Amino-3-mercaptobuttersäure kann in freier Form oder in Form eines Salzes verwendet werden. Das Salz umfaßt beispielsweise ein Salz mit Mineralsäuren (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Hydrofluorid usw.) oder ein Salz mit organischen Säuren (z. B. Methansulfonat, p-Toluolsulfonat usw.). Andererseits kann optisch aktive 1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure entweder in freier Form oder in Form eines Salzes verwendet werden. Das Salz umfaßt beispielsweise Metallsalze (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Bariumsalz usw.) oder basische organische Salze (z. B. ein Ammoniumsalz, ein Niederalkylaminsalz, Benzylaminsalz, Pyridinsalz usw.). Wenn ein Metallsalz verwendet wird, ist es vorteilhaft, dem Reaktionssystem eine geeignete Menge einer Mineralsäure zuzusetzen.
  • Das Lösungsmittel umfaßt z. B. Wasser, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel (z. B. ein Niederalkanol, Acetonitril, Dioxan usw.) oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel.
  • Das optisch trennende Reagenz, 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure wird in einer Menge von 0,5 bis 2,0 Moläquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 1 Moläquivalent, pro 1 Moläquivalent 4-Amino-3- mercaptobuttersäure verwendet.
  • Wenn 4-Amino-3-mercaptobuttersäure mit optisch aktiver 1- (2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure umgesetzt wird, kann die Reaktionslösung wahlweise erwärmt werden.
  • Das Ausfällung des weniger löslichen diastereomeren Salzes aus der Reaktionslösung wird durchgeführt, indem entweder die Reaktionslösung stehengelassen wird oder indem die Reaktionslösung gerührt wird oder indem die Reaktionslösung mit einem Kristall des diastereomeren Salzes geimpft wird. Die Ausfällung wird bei einer Temperatur zwischen dem Verfestigungspunkt und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, das verwendet wird, aber vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 100ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 50ºC, durchgeführt.
  • Die Kristalle des weniger löslichen diastereomeren Salzes, das auf diese Weise ausgefällt wird, werden nach einem herkömmlichen Trennungsverfahren, wie z. B. Filtration, Zentrifugation usw., gesammelt. Die ausgefallenen Kristalle sind fast optisch rein und bedürfen keiner weiteren Reinigung; allerdings kann ihre Reinheit durch Umkristallisieren höher werden.
  • Das diastereomere Salz kann, wenn notwendig, durch Spaltung in eine freie optisch aktive (3R)-4-Amino-3- mercaptobuttersäure umgewandelt werden. Die Spaltung des diastereomeren Salzes wird nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt, z. B. durch Behandeln desselben mit einer Säure oder einer Base in einem Lösungsmittel. Die Säure umfaßt beispielsweise Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salptersäure, Bromwasserstoffsäure usw.), stark saures Kationenaustauscherharz und dergleichen. Die Base umfaßt z. B. anorganische Basen (z. B. ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetalloxid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat usw.), organische Basen [z. B. Ammoniak, ein Niederalkylamin (Methylamin usw.), ein Aralkylamin (Benzylamin usw.)], stark basisches Anionenaustauscherharz und dergleichen. Das Lösungsmittel umfaßt z. B. Wasser, ein Niederalkanol, Acetonitril, Dioxan oder ein Gemisch der genannten. Die Spaltungsreaktion wird bei einer Temperatur zwischen Kühlen und Erwärmen, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, z. B. bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 80ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 10ºC und 40ºC, durchgeführt.
  • Nach Abtrennung des gewünschten optischen (3R)-Isomeren, wie es oben beschrieben wurde, kann die unerwünschte Antipodenverbindung in racemische 4-Amino-3- mercaptobuttersäure umgewandelt werden, indem diese Antipodenverbindung einer Cyclisierungsreaktion unter Erwärmen in Essigsäureanhydrid unterworfen wird, wobei das optisch aktive 4-Mercapto-2-pyrrolidon-Derivat [I] erhalten wird, das ein acetyliertes Schwefelatom und ein acetyliertes Stickstoffatom hat, worauf sich eine Eliminierung der Mercaptogruppe der optisch aktiven Verbindung [I] und erneute Addition einer Mercaptogruppe an die resultierende Verbindung unter Erhalt des racemischen 4-Mercapto-2- pyrrolidon-Derivats [I] anschließt und indem die racemische Verbindung [I] außerdem einer Hydrolyse unterzogen wird. Durch Wiederholen dieser Schritte wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren theoretisch quantitativ optisch aktive 4-Amino-3-mercaptobuttersäure aus racemischer 4- Amino-3-mercaptobuttersäure erhalten.
  • Das Salz von (3R)-4-Amino-3-mercaptobuttersäure, das in der Cyclisierungsreaktion eingesetzt wird, ist beispielsweise ein Salz mit Mineralsäuren (z. B. Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat usw.) oder ein Salz mit organischen Säuren [z. B. 1- (2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonat usw.] und dergleichen. Wenn das 1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonat von 4-Amino- 3-mercaptobuttersäure in der Cyclisierungsreaktion eingesetzt wird, werden die im vorhergehenden Schritt erhaltenen diastereomeren Salze, so wie sie sind ohne Spaltung, eingesetzt.
  • Die Cyclisierungsreaktion einer freien (3R)-4-Amino-3- mercaptobuttersäure, eines Salzes derselben oder der Verbindung, die eine geschützte Aminogruppe und/oder eine geschützte Mercaptogruppe hat, wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Das Kondensationsmittel umfaßt z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Phosphorpentachlorid, Phosphorylchlorid, Thionylchlorid und dergleichen. Die Cyclisierungsreaktion eines an der Carboxylgruppe reaktiven Derivats von 4-Amino-3-mercaptobuttersäure wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt. Das an der Carboxylgruppe reaktive Derivat ist z. B. ein Säurehalogenid, ein gemischtes Säureanhydrid, ein aktiver Ester von (3R)-4-Amino-3-mercaptobuttersäure. Der Säureakzeptor umfaßt z. B. ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat, ein Tri-Niederalkylamin, Pyridin und dergleichen.
  • Die Cyclisierungsreaktion von (3R)-4-Amino-3- mercaptobuttersäure wird vorzugsweise unter Schutz der Mercaptogruppe und/oder Aminogruppe derselben durchgeführt. Der Schutz dieser Gruppen kann vor der Cyclisierungsreaktion durchgeführt werden; allerdings können die Schutzreaktion für diese funktionellen Gruppen und die Cyclisierungsreaktion gleichzeitig durchgeführt werden. Das in dieser Reaktion verwendete Reagens kann irgendeines sein, das die Mercaptogruppe und die Aminogruppe schützen kann und das auch die Cyclisierungsreaktion begünstigen kann; es kann insbesondere ein Acylierungsagens verwendet werden, da es auch noch als aktives Veresterungsagens für die Carboxylgruppe wirken kann. Das Acylierungsmittel ist beispielsweise ein Anhydrid oder Halogenid einer Niederalkylcarbonsäure, z. B. Essigsäure, Propionsäure usw., oder einer Arylcarbonsäure, z. B. Benzoesäure usw., und wird in einer Menge von 3 bis 10 Moläquivalenten, vorzugsweise 5 bis 8 Moläquivalenten, pro 1 Moläquivalent der Ausgangs- (3R)-4-Amino-3-mercaptobuttersäure eingesetzt.
  • Wenn die Aminogruppe und/oder die Mercaptogruppe von (3R)-4- Amino-3-mercaptobuttersäure vor der Cyclisierungsreaktion geschützt werden, ist die Schutzgruppe vorzugsweise eine Acylgruppe, z. B. Acetylgruppe, Palmitoylgruppe, Benzoylgruppe usw., oder eine Aralkylgruppe, z. B. Benzylgurppe, 4-Methoxybenzylgruppe und dergleichen.
  • Das Lösungsmittel, das in der Cyclisierungsreaktion verwendet wird, kann irgendein herkömmliches inertes Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, z. B. Dimethylformamid, Toluol, Dioxan und dergleichen. Wenn die Cyclisierungsreaktion und der Schutz der funktionellen Gruppen der Ausgangsverbindung gleichzeitig unter Verwendung eines Acylierungsmittels durchgeführt werden, kann das Acylierungsmittel auch als Lösungsmittel wirken, und daher ist kein anderes Lösungsmittel notwendig.
  • Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z. B. bei einer Temperatur zwischen 25ºC und 140ºC, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 100ºC und 140ºC, durchgeführt.
  • Die Entfernung dieser Schutzgruppen nach der Cyclisierungsreaktion kann nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt werdne, z. B. Säurebehandlung, Reduktion, Hydrolyse usw., das entsprechend dem Typ der Schutzgruppen, die zu entfernen sind, ausgewählt werden sollte. Wenn eine Schutzgruppe eine Acylgruppe ist, wird die Schutzgruppe durch Säurebehandlung oder Hydrolyse, z. B. durch Zusatz von 1 bis 15% (spezielle 5 bis 10%) Chlorwasserstoff-Niederalkanol(Methanol usw.)-Lösung zu der Verbindung [I] mit anschließendem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur entfernt.
  • Wenn die Verbindung [I], in der das Schwefelatom geschützt ist, benötigt wird, wird z. B. das in der obigen Reaktion der Entfernung der Schutzgruppe erhaltene Produkt mit einem Schutzmittel (z. B. einem Acylierungsmittel) umgesetzt, wobei die Verbindung [I], in der die 4-Mercaptogruppe selektiv geschützt ist, erhalten wird.
  • Die optisch aktive 1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure, die bei der optischen Trennung verwendet wird, kann nach Spaltung des diastereomeren Salzes nach einem herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Verwendung eines Ionenaustauscherharzes usw., isoliert werden. Wenn optisch aktives 4-Amino-3-mercaptobuttersäure 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonat in der Cyclisierungsreaktion ohne Spaltung nach der Cyclisierungsreaktion verwendet wird, wird das Reaktionsgemisch konzentriert, und dem Rückstand werden ein Lösungsmittel (z. B. Toluol usw.) und Natriumacetat zugesetzt; dann wird das Gemisch erwärmt, abkühlen gelassen und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, um 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure in Form ihres Natriumsalzes zu isolieren. In diesem Verfahren kann das Reaktionsprodukt [I] nach Abtrennung der Kristalle aus dem Filtrat erhalten werden. Darüber hinaus können ein organisches Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat, Chloroform usw.) und Wasser zu dem Rückstand gegeben werden, der durch Konzentrierung des Reaktionsgemisches nach der Cyclisierungsreaktion erhalten wird; dadurch wird das Gemisch in optisch aktive 1-(2,3,4- Trichlorpheny)ethansulfonsäure in der wäßrigen Schicht und das Reaktionsprodukt [I] in der organischen Schicht aufgetrennt.
  • Das auf diese Weise erhaltene optisch aktive (4R)-4- Mercaptopyrrolidon-Derivat [I] ist als Zwischenprodukt zur Einführung der Seitenkette in Carbapenem-Derivate nach einem bekannten Verfahren, z. B. nach dem Verfahren, das in der ersten japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 49783/1990 oder 279588/1992 offenbart ist, verwendbar. Die optisch aktive Verbindung [I] kann fakultativ in die entsprechende Thioketonverbindung umgewandelt werden, indem sie mit einem Thiocarbonylierungsagens (z. B. Phosphorpentasulfid, Lawson-Reagenz, usw.) behandelt wird; die optisch aktiven 4-Mercaptopyrrolidon-Derivate oder eine Thioketonverbindung derselben werden in das entsprechende 1- Methylcarbapenem-Derivat der Formel [VIII]:
  • worin eine Gruppe der Formel -OR&sup6; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe ist; R&sup7; ein Wasserstoffatom oder ein Esterrest ist; und X Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, umgewandelt, welches als antibakterielles Agens verwendbar ist, indem es mit einem an der 2-Oxogruppe einer Ketonverbindung der Formel [VII] reaktiven Derivat umgesetzt wird:
  • worin die Gruppe der Formel -OR&sup6; und R&sup7; wie oben definiert sind, worauf sich eine Entfernung der Schutzgruppe und/oder des Esterrestes aus der Verbindung [VIII] anschließt, wenn R&sup6; ein Schutzgruppe ist, und/oder R&sup7; ein Esterrest ist, der eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe sein kann, und wenn notwendig, das Produkt weiter in einen pharmazeutisch akzeptablen Ester oder ein Salz derselben umgewandelt wird.
  • Die Ausgangsverbindung racemische 4-Amiho-3- mercaptobuttersäure kann hergestellt werden, indem ein racemisches 4-Hydroxy-2-pyrrolidon-Derivat der Formel [V]:
  • worin eine Gruppe der Formel -OR&sup4; eine geschützte oder ungeschützte Hydroxygruppe ist, und eine Gruppe der Formel =NR³ eine geschützte oder ungeschützte Iminogruppe ist, mit einer Base behandelt wird, um die Gruppe der Formel -OR&sup4; daraus zu entfernen, wobei ein 3-Pyrrolin-2-on-Derivat der Formel [IV] erhalten wird:
  • worin die Gruppe der Formel =NR³ wie oben definiert ist, worauf die Verbindung [IV] einer Additionsreaktion mit einer Thiolverbindung der Formel [VI]:
  • R&sup5;S-H [VI]
  • worin eine Gruppe der Formel -SR&sup5; eine geschützte oder ungeschützte Mercaptogruppe ist, unterworfen wird, wobei ein 4-Mercapto-2-pyrrolidon-Derivat der Formel [III]:
  • worin die Gruppen der Formeln -SR&sup5; und =NR³ wie oben definiert sind, erhalten wird; wenn notwendig, werden die Schutzgruppen aus der Verbindung [III] entfernt und das Produkt einer Hydrolyse unterzogen.
  • Wenn die Gruppen der Formeln =NR³ und -OR&sup4; in den racemischen 2-Pyrrolidon-Derivaten [V] als Ausgangsverbindungen eine geschützte Iminogruppe bzw. eine geschützte Hydroxygruppe sind, können diese Gruppen solche sein, die durch eine Acylgruppe, z. B. Acetylgruppe, Palmitoylgruppe, Benzoylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe und dergleichen, geschützt sind.
  • Die Eliminierungsreaktion der Gruppe der Formel -OR&sup4; aus der Verbindung [V] kann in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Base umfaßt z. B. organische Basen (beispielsweise ein Tri-Niederalkylamin, Pyridin, ein Di-Niederalkylanilin usw.) oder anorganische Basen (z. B. ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat usw.) und wird in einer Menge von 0,01 bis 5 Moläquivalenten, vorzugsweise 0,05 bis 2 Moläquivalenten, pro 1 Moläquivalent der Ausgangsverbindung, eingesetzt. Das Lösungsmittel kann irgend ein inertes Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Kühlen und Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 80ºC, bevorzugter bei einer Temperatur zwischen 20ºC und 40ºC durchgeführt.
  • Die Thiolverbindung [VI], die in der Additionsreaktion verwendet wird, kann eine Thiolverbindung sein, die fakultativ durch eine Acylgruppe (z. B. Acetylgruppe, Palmitoylgruppe, Benzoylgruppe usw.) oder eine Aralkylgruppe (z. B. Benzylgruppe, 4-Methoxybenzylgruppe usw.) geschützt ist. Wenn eine freie Thiolverbindung verwendet wird, wird sie in einer Menge von 5 bis 20 Moläquivalenten, vorzugsweise 10 bis 15 Moläquivalenten, pro 1 Moläquivalent der Ausgangsverbindung, eingesetzt. Wenn eine geschützte Thiolverbindung verwendet wird, wird sie in einer Menge von 1 bis 3 Moläquivalenten, vorzugsweise 1 bis 1,5 Moläquivalenten, pro 1 Moläquivalent der Ausgangsverbindung, verwendet.
  • Die Additionsreaktion wird bei derselben Temperatur und in demselben Lösungsmittel, wie es für die oben erwähnte Eliminierungsreaktion beschrieben ist, durchgeführt.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen aus der racemischen Verbindung [III], die auf diese Weise erhalten wurde, wird nach einem herkömmlichen Verfahren, wie z. B. Säurebehandlung, Reduktion usw., das entsprechend dem Typ der Schutzgruppen, die zu entfernen sind, ausgewählt wird, durchgeführt. Dagegen wird die Ringöffnungsreaktion durch Hydrolyse vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Säure umfaßt z. B. Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure usw.) oder organische Säuren (z. B. Trifluoressigsäure usw.) und dergleichen. Die Base umfaßt z. B. ein Alkalimetallhydroxid, ein Alkalimetallcarbonat und dergleichen. Das Lösungsmittel kann irgendein inertes Lösungsmittel sein, das die Reaktion nicht beeinträchtigt die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen Kühlen und Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50ºC und 110ºC, bevorzugter bei einer Temperatur zwischen 80ºC und 100ºC, durchgeführt. Wenn die Schutzgruppe für das Schwefelatom oder Stickstoffatom eine Acylgruppe ist, wird die Acylgruppe vorteilhafterweise gleichzeitig mit der Ringöffnungsreaktion entfernt.
  • Die vorliegende optische aktive 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure ist eine neue Verbindung und kann durch die folgenden Schritte hergestellt werden:
  • Unterwerfen von 2',3',4'-Trichloracetophenon einer Reduktion unter Erhalt einer Alkoholverbindung, Halogenieren der Alkoholverbindung unter Erhalt von 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)halogenethan, Umwandeln dieser Verbindung in racemische 1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure mit einem Alkalimetallsulfit, anschließende optische Trennung mit optisch aktivem Leucin. Das racemische 2-Pyrrolidon- Derivat [V] kann nach dem Verfahren, das in Farmaco Ed. Sc., 33, 130 (1978) offenbart ist, hergestellt werden.
  • In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bezeichnet der Ausdruck "Niederalkylgruppe" und der Ausdruck "Niederalkanol" Verbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; der Ausdruck "Niederalkanoylgruppe" bezeichnet solche mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen.
    • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele und Referenzbeispiele näher erläutert, soll aber nicht auf diese beschränkt werden.
  • Die optische Reinheit wird in den Beispielen durch quantitative Bestimmung jedes Isomeren durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Verwendung einer Säule zur Trennung optischen Isomeren bestimmt.
    • Bedingungen für die HPLC-Analyse:
  • Säule: CROWNPAK CR(+) (hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd.)
  • Lösungsmittel: Wäßrige Perchlorsäure-Lösung (pH 1)
  • Durchflußgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
  • Detektion: UV 210 nm
  • Temperatur: 10ºC
    • BEISPIEL 1
  • Ein Gemisch aus racemischer 4-Amino-3-hydroxybuttersäure (50 g) und Essigsäureanhydrid (198 ml) wird 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch konzentriert, der resultierende Rückstand wird zweimal einer azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen. Das resultierende ölige Produkt (76 g) wird in Ethylacetat (175 ml) aufgelöst; es wird Triethylamin (23,3 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Die Ethylacetatlösung wird mit Eis gekühlt, es wird Thiomilchsäure (33 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei racemisches 1-Acetyl-4-acetylthio-2-pyrrolidon (79 g) erhalten wird.
  • Ausbeute: 93%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,36 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,5-2,7 (m, 1 H), 3,1-3,2 (m, 1 H), 3,7-3,8 (m, 1 H), 4,0-4,3 (m, 2 H)
    • BEISPIEL 2
  • Zu racemischem 1-Acetyl-4-acetylthio-2-pyrrolidon (338 g) wird 6 N Salzsäure (200 ml) gegeben, dann wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhalten. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat gewaschen; die wäßrige Schicht wird unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird nacheinander mit Wasser, Isopropanol und Toluol einer azeotropen Destillation unterzogen. Dann wird der Rückstand aus Isopropanol kristallisiert. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei racemisches 4-Amino-3-mercaptobuttersäurehydrochlorid (156 g) erhalten wird. Diese Verbindung enthält 1 Molekül Isopropanol.
  • Ausbeute: NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (d, 6 H, J = 6,2 Hz), 2,6-3,1 (m, 3 H), 3,3-3,5 (m, 2 H), 3,9-4,1 (m, 1 H)
    • BEISPIEL 3
  • (-)-1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure (3,18 g) wird in Wasser (17,4 ml) aufgelöst; dazu wird eine wäßrige Lösung von racemischen 4-Amino-3-mercaptobuttersäurechlorid (3,77 g) in Wasser (24,6 ml) gegeben. Die Mischung wird bei 70ºC bis 80ºC gelöst und abkühlen gelassen. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter Eiskühlung für 1 Stunde gerührt, dann werden die ausgefallen Kristalle durch Filtration gesammelt, gewaschen und getrocknet, wobei (3R)-4-Amino-3- mercaptobuttersäure-(-)-1-(2,3,4- trichlorphenyl)ethansulfonat (3,81 g) erhalten wird.
  • Ausbeute: 40,4%
  • Optische Reinheit: 96% e. e.
  • Schmelzpunkt: 153 bis 156ºC
  • [α]D²&sup5;: -49,6º (c = 1, Methanol)
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3488, 2940, 1732, 1651
  • NMR (DMSO-d&sub6; + D&sub2;O) δ: 1,48-1,52 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 2,46-3,34 (m, 5 H), 4,36-4,47 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,56-7,69 (q, 2 H, J = 8,6 Hz)
    • BEISPIEL 4
  • Zu (3R)-4-Amino-3-mercaptobuttersäure-(-)-1-(2,3,4- trichlorphenyl)ethansulfonat (1,42 g) wird Essigsäureanhydrid (1,9 ml) gegeben; dann wird das Gemisch für 2 Stunden auf 70ºC erwärmt. Die Reaktionslösung wird konzentriert, der Rückstand wird einer azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen, und es wird Ethylacetat hinzugegeben. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert, und die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei (+)- (4R)-1-Acetyl-4-acetylthio-2-pyrrolidon (560 mg) erhalten wurde.
  • Ausbeute: 83%
  • Schmelzpunkt: 49 bis 51ºC
  • [α]D²&sup8;: -48,3º (c = 1, Methanol)
    • BEISPIEL 5
  • (+)-(4R)-1-Acetyl-4-acetylthio-2-pyrrolidon (6 g) wird in 5%iger methanolischer Chlorwasserstofflösung aufgelöst; dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur 25 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand einer azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen. Dem Rückstand wird Acetylchlorid (6 ml) zugesetzt, dann wird das Gemisch 4, 5 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in Chloroform aufgelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei (4R)-4-Acetylthio-2- pyrrolidon (3,8 g) erhalten wird.
  • Ausbeute: 81%
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,29 (dd, 1 H, J = 6,3, 16 Hz), 2,35 (s, 3 H), 2,80 (dd, 1 H, J = 8,8, 16 Hz), 3,31 (dd, 1 H, J = 6,10 Hz), 3,88 (dd, 1 H, J = 6,10 Hz), 4,10-4,23 (m, 1 H), 6,99 (brs, H)
    • REFERENZBEISPIEL 1
  • (1) In Methanol (284 ml) wird 2',3',4'-Trichloracetophenon (94,7 g) suspendiert; dazu wird bei 15ºC bis 25ºC Natriumborhydrid (7,6 g) gegeben. Das Gemisch wird bei 25ºC für 2 Stunden gerührt und zur Entfernung des Methanols eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 N Salzsäure (110 ml) versetzt, dann wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei rohes 1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethanol (95 g) erhalten wird.
  • Schmelzpunkt: 87 bis 89ºC
  • IR (Nujol) cm&supmin;¹: 3270, 1580, 1460
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,46 (d, 3 H, J = 7,0 Hz), 5,15-5,40 (q, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,26-7,60 (m, 2 H)
  • (2) Das obige Produkt (93 g) wird in Toluol (190 ml) aufgelöst und es wird tropfenweise Phosphortribromid (48,7 g) bei 20ºC bis 30ºC zugegeben. Die Mischung wird bei derselben Temperatur 1 Stunde lang gerührt und unter Kühlung wird Wasser zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird mit Toluol extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei rohes 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)bromethan (124,2 g) erhalten wird.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,02 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 5,52-5,63 (q, 1 H, J = 6,9 Hz6), 0,39-7,53 (q, 2 H, J = 8,6 Hz)
  • (3) Zu dem obigen Produkt (124,2 g) werden Wasser (280 ml) und Natriumsulfit (94,7 g) gegeben, dann wird die Mischung bei 95ºC bis 100ºC 20 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird mit Wasser (900 ml) versetzt, dann wird die Mischung mit Ethylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Schicht werden konzentrierte Salzsäure (107,5 ml) und Wasser (1000 ml) gegeben. Die wäßrige Schicht wird auf 70ºC bis 80ºC erwärmt, dann wird L-Leucin (40,2 g) zugesetzt und das Gemisch aufgelöst. Das Gemisch wird schrittweise gekühlt und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei rohes (-)- 1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure-L-leucinsalzmonohydrat 59,4 g) erhalten wird, das zweimal aus Wasser unter Erhalt von (-) -1- (2, 3, 4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure-L-leucinsalzmonohydrat (40,4 g) umkristallisiert wird.
  • Ausbeute: 24% (errechnet aus 2',3'-4'-Trichloracetophenon)
  • Schmelzpunkt: 231 bis 232ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3500, 2950, 1738, 1625
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,90 (d, 6 H, J = 5, 2 Hz), 1,35-1,90 (m, 6 H), 3,78-4,00 (t, 1 H, J = 5,2 Hz), 4,20-4,40 (q, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,55-7,80 (q, 2 H, J = 8,5 Hz), 8,00-8,40 (br, 3 H)
  • [α]D²&sup5;: -32,4º (c = 1, Methanol)
  • (4) Das obige Produkt (40,4 g) wird in Methanol aufgelöst und die Mischung mit 25%igem wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Das Gemisch wird bei derselben Temperatur 1 Stunde lang gerührt, und das ausgefallene L-Leucin wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird konzentriert, der Rückstand in Wasser aufgelöst und die Mischung wird durch stark saures Kationenaustauscherharz IR-120B (H&spplus;) (hergestellt von ORGANO CORPORATION) geleitet, die Säule wird mit reinem Wasser gewaschen; Das Eluat und das Waschwasser werden kombiniert und konzentriert, wobei (-)-1- (2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure (26,5 g) erhalten wird.
  • Ausbeute: 99,4%
  • NMR (DMSO-D&sub6;) δ: 1,54 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 4,30-4,60 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,53-7,83 (q, 2 H, J = 8,6 Hz)
  • Physikalische Eigenschaften von (-)-1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure-Natriumsalz
  • Schmelzpunkt: 312-318ºC
  • IR (KBr) cm&supmin;¹: 3480, 1640, 1440
  • NMR (DMSO-d&sub6;) 6: 1,46 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 4,20-4,46 (q, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,55-7,85 (q, 2 H, J = 8,6 Hz)
  • [α] x,25: -79,2º (c = 1, Wasser)
    • REFERENZBEISPIEL 2
  • (+)-(4R)-1-Acetyl-4-acetylthio-2-pyrrolidon (3 g) und Triethylamin (2,1 ml) werden in Ethylacetat (30 ml) aufgelöst, dann wird das Gemisch für 3 Stunden unter Rückfluß gehalten und danach bei Raumtemperatur 8 Stunden stehengelassen. Zu der Reaktionslösung wird Thiomilchsäure (1,2 ml) gegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei (+)-1-Acetyl-4-acetylthio-2-pyrrolidon (2,7 g) erhalten wird.
    • REFERENZBEISPIEL 3
  • (4R)-4-Acetylthio-2-pyrrolidon (10 g) wird in Toluol (100 ml) aufgelöst und dazu wird nach und nach Phosphorpentasulfid (9,5 g) gegeben; das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionslösung werden Wasser und Ethylacetat zugesetzt, und das Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Materialien werden durch Filtration entfernt, die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol unter Erhalt von (+)-(4R)-4-Acetylthiopyrrolidin-2-thion (7,9 g) umkristallisiert.
  • Ausbeute: 72%
  • Schmelzpunkt: 94 bis 95ºC
  • [α]D²&sup5;: +57,7º (c = 1, Methanol)
    • Effekte der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann racemische 4-Amino-3- mercaptobuttersäure wirksam optisch getrennt werden, wobei optisch aktive 4-Amino-3-mercaptobuttersäure erhalten wird; in hoher Ausbeute wird optisch aktives 4-Mercapto-2- pyrrolidon-Derivat erhalten, indem optisch aktive 4-Amino-3- mercaptobuttersäure einer Cyclisierungsreaktion unterworfen wird. Dementsprechend wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in weniger teurer Weise und in einfacherer Weise als durch herkömmliche Verfahren optisch aktives 4-Mercapto- 2-pyrrolidon-Derivat erhalten; und von daher ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung industriell verwendbar.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von (3R)-4-Amino-3- mercaptobuttersäure oder eines Salzes derselben, das Umsetzen von 1 Moläquivalent racemischer 4-Amino-3- mercaptobuttersäure oder eines Salzes derselben mit 0,5 bis 2,0 Moläquivalenten optisch aktiver 1-(2,3,4- Trichlorphenyl)ethansulfonsäure oder eines Salzes derselben unter Erhalt von zwei diastereomeren Salzen aus 4-Amino-3-mercaptobuttersäure 1-(2,3,4- trichlorphenyl)ethansulfonat; Abtrennen eines weniger löslichen, optisch aktiven diastereomeren Salzes unter Ausnutzung des Unterschiedes in der Löslichkeit der beiden diastereomeren Salze, und, wenn notwendig, Spalten des abgetrennten Salzes umfaßt.
2. Ein Salz von 4-Amino-3-mercaptobuttersäure und optisch aktiver 1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure.
3. Optisch aktive 1-(2,3,4-Trichlorphenyl)ethansulfonsäure oder ein Salz derselben.
4. Verfahren zur Herstellung eines (4R)-4-Mercapto-2- pyrrolidon-Derivats der Formel [I]
worin der Rest -SR¹ eine geschützte oder ungeschützte Mercaptogruppe ist; und der Rest =NR² eine geschützte oder ungeschützte Iminogruppe ist; das
(i) Herstellen von optisch aktiver (3R)-4-Amino-3- mercaptobuttersäure oder eines Salzes derselben nach dem Verfahren von Anspruch 1;
(ii) fakultativ Schützen der Mercaptogruppe und/oder der Aminogruppe
(iii) Cyclisieren der optisch aktiven Verbindung, fakultativ während gleichzeitig die Mercaptogruppe und/oder die Aminogruppe geschützt wird (werden), wenn eine der beiden von diesen in Schritt (ii) nicht geschützt wurde(n) und
(iv) fakultativ Entfernen von irgendwelchen vorliegenden Schutzgruppen unter Herstellung des Derivats der Formel [I] umfaßt.
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