KR20010073068A - Ｎ-보호된 아제티딘-2-카르복실산 (ＡｚｅＯＨｓ)의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 아제티딘-2-카르복실산의 유기산 부가염을 포함하는 수성 용매에 염기를 첨가하는 단계; 및 (b) 얻어진 반응 혼합물에 보호제를 첨가하는 단계를 포함하는, N-보호된 아제티딘-2-카르복실산의 제조 방법을 제공한다.
Description
L-아제티딘-2-카르복실산 (L-AzeOH)은 특히 고분자량 폴리펩티드의 합성에서, 특히 잘 알려져 있는 아미드산 프롤린의 동족체로 유용한 것으로 알려져 있다.
AzeOH 및 그의 유도체의 순수한 거울상 이성질체의 분할법이 문헌 [J. Heterocyclic Chem. (1969)6, 993, 일본 특허 출원 제14457/74호, Bull. Chem. Soc. Jpn. (1973)46, 699, Biochem. J. (1956)64, 323, 및 국제 특허 출원 제WO 97/02241호, 동 제97/41084호, 동 제98/02568호 및 동 제98/02417호]에 기재되어 있다.
펩티드 합성에서는, 펩티드 커플링 반응을 수행하기 전에 아미노산계 성분의 아미노기 또는 카르복실산기를 화학적으로 보호하는 것이 종종 바람직하다. 모든 화학 공정과 마찬가지로, 이러한 과정이 후속적인 반응 단계를 수행하기 전에 광범위한 후처리에 대한 필요성을 최소로 하며 편리한 방식으로 달성될 수 있다면 이로울 것이다.
AzeOH와 같은 아미노산의 합성 또는 분할 후, 숙련자들은 통상적으로 커플링 또는 보호 반응을 수행하기 전에 화합물을 (예를 들어, 거울상 이성질체가 강화된 형태로) 단리할 필요가 있다고 예측할 것이다. 이는 커플링된 또는 보호된 최종 화합물을 가능한한 고수율로 얻고자 하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 N-보호된 AzeOH 및 그의 유도체를 자유 아미노산이 형성된 어떤 반응 혼합물로부터 자유 아미노산을 단리할 필요 없이 양호한 수율로 효율적으로 얻을 수 있다는 것을 알아내었다.
본 발명은 보호된 아제티딘-2-카르복실산 (AzeOHs)의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제1 측면에 따라, (a) AzeOH의 유기산 부가염을 포함하는 수성 용매에 염기를 가하여 상기 유기산 부가염으로부터 유기산을 치환하는 단계; 및 (b) 얻어진 반응 혼합물에 아민 보호제를 첨가하여 AzeOH를 보호하는 단계를 포함하는 N-보호된 AzeOH의 제조 방법 (이 방법을 이후부터는 "본 발명의 방법"이라고 칭함)을 제공한다.
언급될 수 있는 AzeOH의 유기산 부가염으로 타르타르산의 부가염이 있다. 타르타르산으로의 AzeOH의 분할법 및 AzeOH-타르타르산염의 제법이 국제 특허 출원 제WO 97/02241호 및 제WO 97/41084호에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에서 수성 용매는 치환 단계 (a)를 수행하기 전에 유기산 부가염을 포함한다. 당업계의 숙련자들은 "수성 용매"란 용어가 물이 예를 들어, (용매 총 부피의 백분율로 표현시) 50% 초과, 보다 바람직하게는 75% 초과, 특히 90% 초과, 특히 95% 초과의 양으로 존재하는 임의의 1상 또는 다상 용매 혼합물을포함하는 것으로 이해할 것이다. 수성 용매가 1상이고(거나) 물을 주성분으로 하는 것이 바람직하다. "물을 주성분으로 하는" 이란 용어에는 용매가 99% 이상의 순수한 (예, 탈이온화) 물이라는 의미가 포함된다.
유기산 부가염이 상기 치환 단계 (a) (즉, 염기를 염의 수용액에 가하는 단계)를 수행하기 전에 수성 용매 중에 95% 이상 용해되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에서는 AzeOH의 유기산 부가염을 카르복실산 관능기가 보호된 형태, 또는 바람직하게는 보호되지 않은 형태로 사용할 수 있다. 카르복실산에 적합한 보호기에는 C1-6알킬 또는 벤질이 포함된다.
본 발명의 방법에서 사용할 수 있는 AzeOH의 유기산 부가염에는 AzeOH의 3- 및(또는) 4-위치가 1개 이상의 기, 예컨대 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 (F, Cl, Br 또는 I), 아릴 (예, 페닐) 또는 아릴-C1-6-알킬 (예, 벤질)로 치환된 것들이 포함될 수도 있다. 그러나, 치환되지 않은 AzeOH의 염 (예, AzeOH)을 사용하는 것이 바람직하다.
D-AzeOH, 또는 바람직하게는 L-AzeOH의 유기산 부가염, 또는 (라세미 혼합물을 비롯한) 2개의 거울상 이성질체의 혼합물을 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다. 부분입체 이성질체가 강화된 AzeOH-타르타르산 염, 특히 L-AzeOH-D-타르타르산 염이 바람직한 유기산 부가염이다. "부분입체 이성질체가 강화된 AzeOH-타르타르산 염"에는 부분입체 이성질체 과량이 40% 초과인 AzeOH-타르타르산염 (예, L-AzeOH-D-타르타르산염 또는 D-AzeOH-L-타르타르산염)이 포함된다.
치환 단계에 사용하기에 적합한 염기에는 AzeOH로부터 유기산을 치환시키고, 사용되는 카르복실산 보호기는 전혀 치환시키지 않고, AzeOH 또는 유기산과 화학적으로 반응하지 않으며, AzeOH 분자에서 입체화학적 변화 (예를 들어, 유기산 치환 이후 형성될 수 있는 거울상 이성질체가 강화된 AzeOH의 라세미화)를 일으키지 않는 것들이 포함된다. 알칼리 금속 (예를 들면, Na 또는 K)의 히드록시드, 알콕시드 또는 카르보네이트와 같은 무기 염기, 통상의 4급 아민 염기 (예, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민) 또는 암모니아와 같은 유기 염기가 특히 적합하다. 수산화칼륨이 특히 바람직한 염기이다. 염기를 고체 형태로, 또는 바람직하게는 액상 형태로 (예를 들어, 용액으로) 가할 수 있다.
수산화칼륨을 염기로 사용할 경우, 치환 단계에 적합한 반응 온도는 0 내지 80 ℃, 특히 15 내지 70 ℃, 보다 특히 실온 내지 60 ℃의 범위이며, 당업자들은 이 온도가 특히 사용되는 용매계에 좌우될 것이라는 것을 알 것이다.
치환 단계 (a) 후, (산의 염일 수 있는) 치환된 유기산은 바람직하게는 보호 단계 (b)를 수행하기 전에 당업계의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 기술을 사용하여 반응 혼합물로부터 제거될 수 있다 (이러한 제거 단계는 본 발명의 방법의 필수 부분은 아님).
예를 들어, 치환된 유기산 (또는 산염)을 결정화에 의해 제거할 수 있는데, 이는 얻어진 반응 혼합물에서 과포화시켜 (예를 들어, 과포화 온도로 냉각시키고(거나) 용매 증발에 의해) 달성될 수 있다. 최종 결정화 온도는 용액 중의 유기산/산염의 농도, 및 사용되는 용매계에 좌우될 것이다. 적합한 온도는 통상적으로 -20 내지 10 ℃, 예를 들어, -10 내지 5 ℃, 바람직하게는 -5 내지 3 ℃의 범위이다. 시딩의 존재 또는 부재하에 결정화를 수행할 수 있다.
당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있는 기술, 예를 들어 경사 분리, 여과 또는 원심 분리를 이용하여 치환된 산/산염을 단리할 수 있다.
보호 단계 (b)는 (치환된 산의 제거 여부와 상관 없이) 치환 단계로부터의 AzeOH를 함유하는 수성 용매에 적당한 보호제를 가함으로써 수행한다.
보호를 용이하게 하기 위해 반응 혼합물에 염기를 가하는 것이 바람직하다. 염기를 동시에, 보호제를 첨가한 후, 또는 바람직하게는 첨가하기 전에 가할 수 있다. 적합한 염기로 알칼리 금속 (예를 들어, Na 또는 K)의 히드록시드, 알콕시드 또는 카르보네이트와 같은 무기 염기, 통상적인 3급 아민 염기 (예, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민) 또는 암모니아와 같은 유기 염기가 있다.
적합한 보호제로는 아미노 관능기의 보호에 적합한 보호기를 제공하는 것들, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz)기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐 (Teoc)기, 4-메톡시펜아실카르보닐 (Phenoc)기, 2,2,2-트리클로로에틸카르보닐 (Troc)기, 2,7-디-t-부틸-(10,10-디옥소-10,10,10-테트라히드로티옥산틸)메틸카르보닐 (DBD-Tmoc)기, 또는 특히 tet-부틸옥시카르보닐 (Boc)기가 있다. 따라서, 적합한 보호제로 디-tert-부틸디카르보네이트가 포함된다. 보호제는 당업계의 숙련자에 의해 용이하게 결정 또는 추정될 수 있는 적합한 양으로 가할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Int. J. Peptide Protein Res.,21, 227 (1983)] 참조.
당업계의 숙련자들이 알고 있는 대로, 적합한 양의 적합한 용매 중의 적합한양의 반응 혼합물에 보호제를 가할 수 있다. 보호제가 디-tert-부틸카르보네이트인 경우, 아세톤, 이소-프로필아세테이트, 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠 및 에테르 (예, 테트라히드로푸란)이 적합한 용매이다. 아세톤, 이소-프로필아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란이 바람직한 용매이고, 톨루엔이 특히 바람직하다. 이들 용매의 적합한 양은 통상적인 방법으로 결정할 수 있다.
보호 단계를 수행할 수 있는 적합한 온도는 사용되는 보호제, 사용되는 용매계 및 반응물의 상대량과 같은 요인들에 좌우될 것이며, 통상적인 방법으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 보호제가 디-tert-부틸디카르보네이트인 경우, 적합한 반응 온도는 실온 (예, 20 ℃) 내지 40 ℃의 범위이다.
N-보호된 AzeOH는 이후에 설명되는 기술을 비롯하여 당업계의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 기술을 이용하여 단리, 필요하다면 정제될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 형성된 N-보호된 AzeOH를 후속적인 펩티드 커플링 반응에 이용할 수 있다. 형성된 N-보호된 AzeOH를 (N-원자에서 및(또는) 카르복실레이트 보호기가 존재한다면 O-원자에서) 탈보호할 수 있고, 얻어진 화합물을 아미노기를 포함하는 화합물 및(또는) 카르복실레이트를 포함하는 화합물과 반응시킬 수 있다. 예를 들어, 유리 카르복실레이트기를 갖는 N-보호된 AzeOH를 아미디노벤질아민, 히드록시아미디노벤질아민, 또는 벤젠 고리에 표준 기술을 사용하여 아미디노기 또는 히드록시아미디노기로 전환시킬 수 있는 치환체 (예, 시아노기)를 함유하는 유사한 벤질아민과 반응시킬 수 있다. 이러한 벤질아민으로는 파라-위치에서 아미디노, 히드록시아미디노, 또는 아미디노 또는 히드록시아미디노로 전환시킬 수 있는 기 (예, 시아노)로 치환된 것들이 바람직하고, 다르게는 치환되지 않은 파라-치환된 벤질아민이 특히 바람직하다. 그후, 얻어진 커플링된 화합물에서 N-보호기를 제거할 수 있고, 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있는 기술에 따라 얻어진 탈보호된 화합물을 추가로 펩티드 커플링 반응시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 (N-위치에서) 보호되지 않은 아미노산을 단리시키는 추가의 단계 없이 상응하는 AzeOH로부터 N-보호된 AzeOH를 얻을 수 있다는 놀라운 이점을 갖는다.
또한, 본 발명의 방법은 N-보호된 AzeOH를 종래 기술에 기재된 방법으로 제조될 때보다 고수율로, 더 짧은 시간에, 보다 편리하게, 보다 저비용으로 제조될 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 설명하지만, 이에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1
수용액 중의 L-AzeOH의 제조
L-AzeOH-D-타르타르산염 (14.0 g; 56 mmol; 국제 특허 출원 제WO97/02441호에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)을 실온에서 물 (17 ml)에 가하였다. 이 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 추가의 물 (9 ml)을 가하여 L-AzeOH-D-타르타르산염을 완전히 용해하였다. 얻어진 황색 용액에 KOH (10.8 ml; 5.7 M)를 7분에 걸쳐 가하였다. 그후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 이를 이 온도에서 밤새 방치하였다. 그후, 반응 혼합물을 7 시간 동안 얼음에서 냉각시켰다. 타르타르산 수소 칼륨을 결정화시켜 여과해 내었다. 여과에 의해 백색 고체 (9.5 g; 91%)로 타르타르산 수소 칼륨 및 유리된 L-AzeOH를 함유하는 약간 황색의 수용액을 얻었다. 이 수용액을 추가의 특성화 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 2
N-tert-부틸옥시카르보닐-AzeOH의 제조
상기 실시예 1로부터의 L-AzeOH (6.0 g; 56 mmol)을 함유하는 약간 황색의 수용액에 KOH (3.8 g; 58 mmol)를 15분에 걸쳐 가하였다. 이 용액을 17 ℃로 냉각하고, 톨루엔 (6 ml) 중에 용해된 디-tert-부틸디카르보네이트 (14.9 g; 65 mmol)을 10분에 걸쳐 가하였다. 전환율이 95%가 넘을 때까지 (HPLC) 반응 혼합물을 교반하였다. NaOH (50% 수용액)로 pH를 12±0.5로 조정하고, 2상을 분리하였다. 유기상을 물 (5 ml)로 2회 추출하였다. 수성상을 모으고, pH가 1.8 내지 2.5가 될때까지 HCl(수성)을 가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (17 ml)로 2회 추출하였다. 유기상을 증발시켜 부틸옥시카르보닐 보호된 AzeOH의 백색 결정 (9.2 g; L-AzeOH-D-타르타르산염으로부터 85% 수율)을 얻었다.
융점 106.2 ℃.
1H NMR (200 MHz; CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.46 (2H, d), 3.91 (2H, t), 4.75 (1H, t), 11.27 (1H, s)
Claims (8)
- (a) 아제티딘-2-카르복실산의 유기산 부가염을 포함하는 수성 용매에 염기를 첨가하는 단계; 및 (b) 얻어진 반응 혼합물에 보호제를 첨가하는 단계를 포함하는, N-보호된 아제티딘-2-카르복실산의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 유기산이 타르타르산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 타르타르산이 D-타르타르산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아제티딘-2-카르복실산이 아제티딘-2-카르복실산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제4항에 있어서, 아제티딘-2-카르복실산이 L-아제티딘-2-카르복실산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 L-아제티딘-2-카르복실산-D-타르타르산염인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 보호제가 tert-부틸옥시카르보닐기를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득 가능한 생성물.
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